APP1 - Anémie Ferriprive (microcytaire) COPY Flashcards
Décrire, de façon générale, le processus d’hématopoïèse : 1.1 Sites.
On a une évolution durant la gestation qui se stabilise à la naissance, puis est modifié légèrement à la vie adulte.
- 0-3 mois sac vitellin est un site transitoire de l’hématopoïèse
- Cependant, l’hémopoïèse définitive découle d’une population de cellules souches observée pour la première fois sur la région AGM (aorte-gonades-mésonéphros).
- On croit que ces précurseurs communs des cellules endothéliales et hématopoïétiques (hémangioblastes)
ensemencent le foie, la rate et la moelle osseuse. - De 6 semaines à 6-7 mois de vie fœtale, le foie et la rate sont les principaux organes hématopoïétiques et continuent à produire des cellules sanguines jusqu’à environ 2 semaines après la naissance . Le placenta contribue également à l’hémopoïèse fœtale.
- La moelle osseuse est le site le plus important de 6 à 7 mois de vie fœtale de tous les os (squelette axiale et portion distale des os longs)
- Pendant la vie normale de l’enfance et de l’adulte, la moelle des os plats du quelette axial est la seule source de nouvelles cellules sanguines.
Certes, la moelle osseuse est le site principal d’hématopoïèse dans la vie normal, mais qu’est-ce qui change entre l’enfance et la vie adulte?
Petite enfance : toute la moelle osseuse dans tous les os est hémopoïétique.
Enfance : remplacement graisseux progressif de la moelle dans la partie distale des os longs.
Adulte : moelle hémopoïétique est confinée au squelette axial et aux extrémités proximales des os long (fémurs et humérus.)
Ultimement, en tant qu’adulte, quel % de la moelle osseuse demeure graisseux?
50%. Le reste est capable de réversion à l’hémopoïèse.
Parfois, le foie et la rate peuvent reprendre leur rôle hématopoïétique foetal si vraiment nécessaire.
Décrire, de façon générale, le processus d’hématopoïèse :1.2 Cellule souche et différenciation.
- ¢ souche pluripotente -> renouvelement et différenciation en ¢ souche multipotente hématopoiétiques.
- ¢ progénitrices hématopoïétiques multipotentes -> ¢ progénitrices (BFU; CFU) à des précurseurs (blastes) à des ¢ sanguines périphériques
Qu’est-ce que le renouvellement des ¢ souches et à quoi sert-il? Comment sont habituellement les ¢ pluripotente et multipotentes?
Maintenir le nombre de ¢ dans la moelle constant.
les progéniteur unipotent (LES CFU MK;E;M;G;Eo;BASO et Progéniteur lymphoïde), qui se divisentcar les progéniteur pluripotent et multipotent sont généralement en dormance pour se protéger
Qu’est-ce qui arrive aux ¢ souches avec le vieillissement?
Le nombre de ¢ souches tombe et la proportion relative donnant lieu à des progéniteurs lymphoïdes plutôt que myéloïdes tombe également.
Différence entre moelle osseuse et rate, ganglions lymphatiques et thymus par rapport à la production des lymphocytes?
Moelle osseuse : principal site de production des lymphocytes.
Rate, ganglions lymphatiques et thymus : site secondaire de production des lymphocytes (c’est plutôt le stockage qui s’y fait davantage).
Décrire, de façon générale, le processus d’hématopoïèse : 1.3 Micro-environnement ou stroma médullaire.
La moelle osseuse forme un environnement approprié pour la survie des cellules souches, l’auto-renouvellement et la formation de cellules progénitrices différenciées.
Il est composé de :
1) ¢ stromales.
2) Un réseau microvasculaire.
3) cellules souches hématopoïétiques dans l’os spongieux
Que contient le stroma?
stroma, soit la matrice extracellulaire:
- cellules de soutient: cellules mésenchymateuses, adipocytes, fibroblastes, macrophages
- molécules extracellulaires: collagène, glycoprotréines, glycosaminoglycans
- sécrétion de facteurs de croissance pour la survie des ¢ souches
Exemple de facteur important sécrété par les ¢ stromales.
Sdf1, qui est un ligand de CXCR4 et attire les ¢ souches hématopoiétiques dans la moelle osseuse.
CXCR4 est attiré par la région qui contient la plus grande concentration de SDF-1, et cette région se retrouve dans la moelle osseuse
Ceci permet au HSC de demeurer dans la moelle osseuse.
Quel principe concernant les ¢ stromales utilise-t-on en vue don de ¢ souches?
Si on fait une injection de G-SCF détruit la liaison CXCR4/SDF-1 ceci entraînant une mobilisation des HSC vers la circulation sanguine.
On peut ainsi faire un prélèvement sanguin qui sera riche en ¢ souches.
Décrire, de façon générale, le processus d’hématopoïèse : 1.4 Facteurs de stimulation des colonies cellulaires (G-CSF, thrombopoïétine, érythropoïétine)
- Facteurs de croissance hématopoïétiques : G-CSF. Hormones glycoprotéiques qui régulent la prolifération et la différenciation des ¢ progénitrices hématopoïétiques et la fonction des ¢ sanguines matures (peuvent également stimuler la maturation des précurseurs prévenir l’apoptose et affecter la fonction des ¢ matures).
- Erythropoïétine : à part les ¢ stromales, elle est une source de facteur de croissance. 90% est synthétisé dans le ¢ rénales péritubulaires (10% en hépatique).
- Thrombopoïétine : autre source de facteur de croissance, largement produite dans le foie.
Où est majoritairement produite l’érythropoïétine?
¢ péritubulaire rénales..
Où est majoritairement produite la thrombopoïétine?
Foie.
Propriété importante des facteurs de croissance?
Deux ou plusieurs facteurs peuvent se synergiser pour stimuler une cellule particulière à proliférer ou à se différencier.
Que fait le G-CSF? M-CSF et IL-5 et IL-3
***Granulocyte-Colony Stimulating Factor*.
C'est un glycoprotéine qui favorise la maturation des précurseurs (myéloblaste et promyolocytes) et régule la production et la libération des polynucléaires **neutrophiles** fonctionnels à partir de la moelle osseuse (*neutrophiles étant les principaux granlunocytes*)
M-CSF pour monocyte et
IL-5 : ÉOSINOPHILE
IL-3 Basophile
Que fait l’éryhtropoïétine?
L’hormone érythropoïétine régule l’érythropoïèse (ça le dit dans le nom).
- stimule la prolifération de progéniteurs (BFU, CFU-e)
- accélère la maturation des érythroblastes
- accélère la libération des réticulocytes au sang
Que fait la thrombopoïétine?
Stimule la fabrication des plaquettes.
2.Décrire, de façon plus spécifique, l’érythropoïèse. + durée
Dure 7 jours
1. Cellule souche → cellule progénitrices → CFUGEMM (Colony-forming unit granulocyte, erythroid, monocyte, mégacaryocyte) → BFUE (Bust-forming unit erythroid) → CFUE (Erythroid CFU) → Pronormoblaste (premier précurseur de l’érythrocyte dans la moelle osseuse)
2. Le pronormoblaste donne naissance à une série de normoblastes (basophile, orthochromes, acidophile) progressivement plus petits par un certain nombre
de divisions cellulaires. Ils contiennent aussi progressivement plus d’hémoglobine (qui taches roses) dans le cytoplasme; le cytoplasme se teint d’un bleu plus pâle car il perd son ARN et son appareil synthétique de protéine alors que la chromatine nucléaire devient plus condensée.
3. Le noyau est finalement extrudé du normoblaste acidophile dans la moelle et il en résulte un réticulocyte qui contient encore de l’ARN ribosomique et qui est encore capable de synthétiser l’hémoglobine. Cette cellule est légèrement plus grande qu’un globule rouge mature et circule dans le sang périphérique pendant 1-2 jours avant la maturation.
4. Après la maturation, lorsque l’ARN est complètement perdue, il en résulte un érythrocyte mature complètement rosé qui est un disque biconcave non nucléé.
Un pronormoblaste donne habituellement naissance à combien de globules rouges?
16 globules rouges.
Est-ce normal d’avoir des normoblastes dans le sang périphérique humain?
NON!!
Si ils apparaissent dans le sang c’est que l’érythropoïèse se produit en dehors de la moelle (érythropoïèse extra médullaire) ou qu’on a certaines maladies de la moelle. Ce n’est pas bon signe.
Voie de Embden-Meyerhof et voie du shunt de pentose
Embden-Meyehof:
- Glycolyse anérobique: glucose = lactate + 2 ATP (ce qui est utile pour le volume, forme et felxibilité du GR
Shunt de pentose:
- Produit du NADPH via l’enzyme G6PD qui permet de garder le fer du GR sous sa forme active et réduite (Fe2+).
- Si l’enzyme est déficiente le GR est très sensible au stress oxydatif.
Où est produit l’autre 10% de l’érythropoïétine?
Foie.
90% produit dans le rein.
3.1. Expliquer le rôle de l’érythropoïétine : sites de synthèse.
Rein : 90%. Foie : 10%.
Expliquer la destruction du GR
- Au fur et à mesure qu’il vieillit, ses enzymes responsables de son métabolisme sont dégradées et ne sont pas remplacées.
- GR perd alors progressivement de sa flexibilité et de sa forme et ces changements sont décelés par les
macrophages du système réticuloendothélial qui les phagocytent. Ils sont détruits dans le compartiment extrasanguin, surtout dans la moelle osseuse, mais aussi dans le foie et la rate. - L’hème:
- Le fer libéré par la dégradation de l’hème est capté par des transferrines et ramené aux érythroblastes. Recyclé
- L’autre composé de l’hème, la proto-porphyrine, se transforme en bilirubine. Si pas trop d’hémolyse le foie peut compenser et ca deveint de la bilirubine conjugée et sinon bilirubine non-conjugée.
- Globines
- Elles sont décomposées en acides aminés et réutilisées.
7 - Si de l’hémoglobine se retrouve dans la circulation suite à une hémolyse, elle sera captée par une protéine sanguine particulière : Haptoglobine.
3.3.1. : Sécrétion appropriée d’érythropoïétine en situation d’hypoxie
(facteurs de régulation de l’érythropoïétine)
L’hypoxie induit la synthèse de facteurs inducibles à l’hypoxie (HIF-1α et β), qui stimulent la production d’érythropoïétine ainsi que la formation de nouveaux vaisseaux et la synthèse des récepteurs de la transferrine, et réduisent la synthèse de l’hepcidine, augmentant l’absorption du fer.
Ces facteurs sont détruits par la présence d’oxygène et par la protéine Von Hippel-Lindau (VHL) (géne suppresseur de tumeur).
La production d’érythropoïétine augmente donc dans l’anémie, et aussi lorsque l’hémoglobine pour une raison métabolique ou structurelle est incapable lier O2 normalement, lorsque l’O2 atmosphérique est faible ou lorsque la fonction cardiaque ou pulmonaire défectueuse ou des lésions de la circulation rénale affecte la livraison d’O2 au rein. Bref, n’importe quel situation où notre apport en O2 pourrait être compromis.
Tous des réactions appropriées.
3.3.2 : Sécrétion inappropriée d’érythropoïétine (tumeur, dopage sportif).
(facteurs de régulation de l’érythropoïétine)
1) Dopage sportif : augmentent le % de volume sanguin (qui est le nombre de globules rouges) .Cela peut être de l’EPO ou un ‘HIF stabilizer’ qui stimule et dérégule la production d’EPO.
2) Tumeur rénale : EPO peut être produite directement par la tumeur ou indirectement par les effets physiologiques sur le tissu rénal.
4.1 : Définir l’hémoglobine : Structure chez l’adulte.
- 2 constituants : Hème + globine.
- 2 chaînes alpha et 2 chaînes bêtâ
- Hème et fer se retrouve au centre.
- Tétramère.
- 4 chaînes polypeptidiques
La molécule d’hémoglobine sera alors constituée de 4 globines (2 de 2 sortes différentes), chacune « équipée » de son propre groupement hème :Il est à noter que nous retrouverons plus de 640 millions d’hémoglobines dans un globule rouge.
Quelle est la fonction de l’hémoglobine?
Transporter l’oxygène (4 molécules à la fois) des poumons aux cellules actives de l’organisme (oxyhémoglobine) et le dioxyde de carbone en sens inverse. (carbhémoglobine)
4.2 : Définir l’hémoglobine : Différentes hémoglobines en fonction de l’âge.
Chez l’adulte sain, 3 types d’hémoglobine :
- Hb A. (2 alpha 2 bétà)
- Hb F. (2 alpha 2 gamma)
- Hb A2. (2 alpha, 2 delta)
Décrire HbA.
- Devient le type d’hémoglobine dominant à partir de l’âge de 3-6 mois (98%)
- Se compose de 4 globines, dont : 2 chaînes ɑ et 2 chaînes β.
Décrire HbF.
- S’agit de l’hémoglobine fœtale.
- Se compose de 4 globines, dont : 2 chaînes ɑ et 2 chaînes gamma.
Décrire HbA2.
Se compose de 4 globines, dont : 2 chaînes ɑ et 2 chaînes δ (delta).
Quelle est la quantité normale pour chacune des hémoglobines?
Comment évolue la quantité de chaque hémoglobine au cours de notre vie?
Pré-natal:
- Hb Gower 1et 2 (dzeta ζ et ε Epsilon) (disparait à la 8e semaine embryonnaire)
- Hb foetale (8e semaine embryonnaire jusqu’à 6e semaine post naissance)
Post-natal
- Hb A1 et A2 (6e semaine post-natal jusqu’à adulte)
On a toujours beaucoup de chaines alpha, car il y en a dans tous les types. On voit qu’en prénatal, on a surtout de l’hémoglobine F avec les chaînes gamma et qu’après la naissance c’est l’hémoglobine A car les chaînes bêta augmentent. L’hémoglobine A2 est toujours assez basse, mais pas complètement absente.
On a toujours beaucoup de chaines alpha, car il y en a dans tous les types. On voit qu’en prénatal, on a surtout de l’hémoglobine F avec les chaînes gamma et qu’après la naissance c’est l’hémoglobine A car les chaînes bêta augmentent. L’hémoglobine A2 est toujours assez basse, mais pas complètement absente.
4.3 : Définir l’hémoglobine : Aspects génétiques de la synthèse des chaines de globine.
Voir prochaines cartes.
Comment son séparés les gènes pour les chaînes de globines?
- Ɛ, ɣ(gamma), δ(delta), β (Bétà) sur le chromosome 11.
- ζ et α (alpha) sur le chromosome 16.
Les globines sont encodées aux chromosomes 11 et 16 (donc transmis génétiquement sur ces chromosomes).
Combien de gènes codent pour la β-globine?
2 gènes.
1 sur chaque allèle.
Combien de gènes codent pour l’α-globine?
4 gènes.
2 sur chaque allèle
Combien d’exons et d’intros a chaque chaîne de globine?
3 exons et 2 introns.
Les introns commencent toujours par G-T et se terminent par A-G
4.4 : Définir l’hémoglobine : Composition du groupement hème.
Protoporphyrine combinée à un ion de Fer à l’état ferreux (Fe2+).
4.5 : Définir l’hémoglobine : Fonction de l’hémoglobine et courbe de dissociation de l’oxygène.
Fonction : transporter l’oxygène (4 molécules à la fois) des poumons aux cellules actives de l’organisme et le dioxyde de carbone en sens inverse.
Pourquoi la courbe de dissociation de l’oxygène sur l’hémoglobine a-t-elle une courbe sigmoïde?
- Lorsqu’il y a un échange gazeux qui a lieu, les chaînes de globine se déplacent l’une sur l’autre. Le contact entre α1β1 (hème 1) et α2β2 (hème 2) stabilise la molécule.
- En effet, lorsque l’oxygène quitte l’hémoglobine, les chaînes β s’éloignent, ce qui permet au métabolite **2,3-DPG** de se fixer.
- Cela favorise alors la séparation des autres molécules d’oxygènes de leur hème associée (diminution de l’affinité pour le O2).
*Ce mouvement est responsable de la forme sigmoïde de la courbe de dissociation du O2.*
Quelle est la P50 de l’hémoglobine?
i.e. la pression nécessaire afin que l’Hb soit saturée à 50%.
26,6 mm de Hg.
Qu’est-ce que la saturation en O2?
Niveau O2 dans les GR.
Qu’est-ce qui arrive à la courbe de dissociation chez une personne anémique?
Bouge vers la droite, car on a moins de capacité à saturer l’oxygène ET PLUS DE CO2
La position de la courbe dépend de la concentration de 2,3-DPG, d’ions H+ et de CO2 dans les GR ainsi que de la structure de la molécule d’hémoglobine.