APP5 Flashcards
Quelles cellules GB sont formées à partir d’une même c progénitrice dans la moelle?
Quel est le nom du progéniteur?
Granulocytes : neutro, baso et éosino
+
monocytes
À partir du progéniteur myéloïde CFU-GEMM, puis aussi de CFU-GM (granulocytes et monocytes)
Quelles sont les cellules précurseures dans la granulopoïèse qui sont ptolifératives (mitotiques) ? (donc font de la PROLIFÉRATION cellulaire?)
Myéloblastes —->promyélocytes ——>myélocytes (précurseurs prolifératifs - mitotiques)
métamyélocytes —->bands —–>granulocytes segmentés (neutro) = précurseurs non-prolifétaifs (non-mitotiques)
Les bands neutro dans la moelle sont présents en qté _____ x + grande que dans le sang
10-15x + de bands neutro dans la moelle vs le sang : pour former pool de résevre
Quelle est la proportion dans la moelle entre les cellules de la lignée myéloïde et érythroïde?
Dans la lignée majoritaire, quelles sont les cellules particulières qui sont le + présentes?
++++ de myéloïdes que d’érythroïdes
rapport qui varie entre 2:1 et 12:1
Métamyélocytes et neutrophiles
Quel est le parcours (et temps pour chaque phase) des granulocytes qui quittent la moelle?
passent 6-10h dans la circulation, puis envahissent les tissus
passent 4-5 jours dans les tissus, où ils exercent leur fonction phagocytaire
Puis détruits par sénescence ou pendant action défensive (lorsqu’ils agissent selon leur rôle de défense)
2 types de compartiments de granulocytes dans les vaisseaux?
EN qté égales
- CIRCULANTS dans les vx sanguins
- ZONE MARGINALE : collés à l’épithélium des vx, libérés lors de trauma, stress, adrénaline, naissance
*** qté en marge pas comptés à la fsc
Quelle est la lignée de cellules dans la moelle pour les NEUTROPHILES en partant du 1er précurseur?
- Myéloblaste
- Promyélocyte
- Myélocyte
- Métamyélocyte
- Band
- Neutrophile
Description MYÉLOBLASTE avec % dans la moelle?
- Cellule taille variable
- Gros noyau avec 2-5 nucléoles
- Chromatine fine du noyau
- Cytoplasme BASOPHILE et NON-GRANULÉ
5% DE MYÉLOBLASTES
Aspect des PROMYÉLOCYTES?
Cellule un peu + grosse que myéloblaste, et possède GRANULES PRIMAIRES DANS LE CYTOPLASME
Apparence des MYÉLOCYTES et caractère spécial et important de cette cellule?
- Granules SPÉCIFIQUES OU SECONDAIRES
- Chromatine plus condensée
- Nucléoles non-visibles
1ÈRE CELLULE NON-COMMUNE POUR LES NEUTRO, ÉOSINO ET BASO (mais s’appellent tous myélocytes quand même) –>3 types de myélocytes pour les 3 cellules finales différentes
Aspect des MÉTAMYÉLOCYTES?
- Noyau en forme de fer à cheval
- Plusieurs granules secondaires dans le cytoplasme
CELLULES NON-DIVISANTES
Caractéristiques spéciales des bands pour les neutrophiles? AU NIVEAU DE LEUR STRUCTURE CELLULAIRE
- Peuvent être retrouvées dans le sang pendant 1-2 jours
- Ne possèdent pas les distinctions filamenteuses claires entre les lobes nucléaires comme observé chez les neutrophiles matures (encore noyau en fer à cheval - bean)
V ou F
Pour les précurseurs basophiles et éosino, les noms sont les mêmes que pour les précurseurs neutro
VRAI
aussi des métamyélocytes, des myélocytes, promyélocytes, myéloblastes, bands…
V ou F
Le compte de bands à la FSC concerne les bands neutro, éosino et baso
FAUX
Les bands éosino et baso SONT CONSIDÉRÉS COMME MATURES
Les bands à la FCS sont les BANDS NEUTROPHILES SEULEMENT
Lignée de précurseurs pour les monocytes?
Les précurseurs monocytes sont ______ à ______ des _____
Monoblaste —->promonocyte —–>MONOCYTE DIRECTEMENT
Monoblastes et promonocytes difficiles à distinguer des myéloblastes et des monocytes
Quelle est une liste de fcts de croissance qui sont impliqués dans hématopoïèse?
Le ___ et le ___ sont liés aux _____
IL-1
IL-3
IL-5
IL-6
SCF GM-CSF G-CSF TPO EPO M-CSF
Le IL-1 et IL-6 sont liés aux infections
Lors d’une infection, la production augmentée de granulocytes et de monocytes est permise par quoi?
Par cytokines TNF et IL-1 qui stimulent cellules stomales/lymphocytes matures à produire des fcts de croissance
Par endotoxine qui stimule cellules stromales et lymphocytes matures à produire des fcts de croissance
Le GM-CSF possède quelle action (agit sur quelles cellules)?
Avec un autre?
GM-CSF et IL-3 ont des actions qui se chevauchent (agissent ensemble)
GM-CSF et IL-3 sont des fcts de croissance multipotents : ils agissent sur les cellules multipotentes progénitrices myéloïdes (CFU-GEMM) pour quelles se différencient en CFU-GMEo (progéniteur myéloïde terminal avant que devienne précurseur)
Permet différenciation et maturation
Le G-CSF possède quelles actions (agit sur qui)?
2ème rôle différent?
G-CSF (et TPO) permet amplification de l’action de SCF, FLT3-L, IL-3 et GM-CSF
Agit aussi TARDIVEMENT sur une seule lignée, à partir de CFU-GM, pour produire des neutrophiles
Contribue à maturation, prolifération, différentiation, éviter apoptose et activation de la fonction cellulaire
À quelle application clinique peut servir le G-CSF?
Il peut être donné à tous les jours en IV/SCpour permettre augmentation des neutrophiles
ou G-CSF PEGylé donné 1 fois en 7-14 jours
4 situations (sans détails) où injections de G-CSF sont très utiles?
- Chimiothérapie, radiothérapie ou greffe de cellules souches
- Myélodysplasie ou anémie aplasique
- Neutropénie sévère bénigne
- Mobilisation des cellules souches du sang périphérique
4 situations (sans détails) où injections de G-CSF sont très utiles?
- Chimiothérapie, radiothérapie ou greffe de cellules souches
- Myélodysplasie ou anémie aplasique
- Neutropénie sévère bénigne : pour congénitale ou acquise (ex médicament)
- Mobilisation des cellules souches du sang périphérique
Pourquoi G-CSF est utile pour personne avec chimio/radio/greffe de cellules souches?
G-CSF accélère le retour des granulocytes et diminue le temps où le patient est NEUTROPÉNIQUE (permet de diminuer le temps d’hospitalisation, l’utilisation d’antibiotiques et la fréquence d’injections pour patient en chimio)
Par contre G-CSF ne peut pas PRÉVENIR périodes de neutropénie extrême après chimio intensive
Injections de G_CSF permettent aussi chimio répétée (ex lymphome) non-retardée par un état neutropénique trop intense et prolongée du patient (souvent le cas chez les PA)
Comment est utilisé G-CSF et pourquoi pour patient avec anémie aplasique ou myélodysplasie?
Donné SEUL OU AVEC EPO pour améliorer la fonction de la moelle osseuse et augmenter le nb de neutrophiles
Pourquoi/comment est utilisé G-CSF pour mobilisation des cellules souches du sang périphérique?
Augmenter la qté de CELLULES PROGÉNITRICES MULTIPOTENTES en CIRCULATION, afin d’améliorer la récolte de cellules souches du sang périphérique chez des patients/donneurs pour transplantation allogéniques ou autologues
Description d’un neutrophile mature (aspects noyau, cytoplasme, granules)
Noyau avec 2-5 lobes et DENSE
Cytoplasme pâle au contour irrégulier
Granules cytoplasmiques azurophiles (bleu-rose) ou gris-bleu
Quelle est la différence de contenu entre les granules primaires des promyélocytes et les secondaires des myélocytes (et autres cellules ensuite)?
Action spéciale de l’une des composantes des granules secondaires?
Granules primaires : contiennent myéloperoxydases et autres hydrolases acides
granules secondaires : lactoferrine, lysosymes et autres enzymes
Lactoferrine : protéine qui lie le fer et qui prive les bactéries de fer (empêche que le fer aide la prolifération des bactéries)
Elle produit des RADICAUX LIBRES
Aspect des MONOCYTES MATURES (noyau, cytoplasme et granules)?
Monocytes + gros que les autres leucocytes sanguins
Noyau large, central OVALE OU DENTELÉ avec chromatine condensée
Cytoplasme abondant avec granules fines
Chemin des monocytes (et durée dans chaque section) à partir de la moelle osseuse?
- temps court dans la moelle
- 20-40h dans la circulations sanguine
- Rejoignent tissu où forment des macrophages (PLUSIEURS MOIS/ANNÉES DANS LES TISSUS) : ils peuvent s’auto-répliquer
Quelles sont les différentes fonctions des monocytes (devenus macrophages et autres) dans les tissus? :
a. Monocyte peut donner quel autre type de cellule (qui peut aussi provenir d’une autre origine)?
b. Macrophages?
a. Cellule dendritique (peut aussi venir de lignée lymphoïde) : action de CPA (présente les Ag aux LT)
b. Macrophages : rôle central –>présentation des Ag aux LT avec HLA correspondants (Ag sur les CMH). Sécrètent aussi FCTS DE CROISSANCE qui régulent inflammation et réponse immune
4 grandes fonctions communes des neutrophiles et des monocytes?
- Chimiotaxie : subissent chimiotaxie plutôt
- Phagocytose
- Mécanisme de tuerie/digestion
- Autres rôles : 1) monocytes (macrophages/CD) : présentation des Ag 2)mono et neutro (?) : production substances qui régulent inflammation
Quels sont 3 éléments qui peuvent faire le chimiotactisme des neutrophiles et monocytes (macrophages)?
- Substances chimiotactiques relâchées par les tissus endommagés
- Produits du complément
- Interaction molécules d’adhésion des leucocytes avec ligands sur tissus endommagés (cadhérines?)
Comment neutro et mono(macro) qui font la phagocytose reconnaissent les substances à phagocyter?
Comment les granules interviennent dans la phagocytose?
Via liaison de leurs récepteurs Fc ou C3b qui peuvent reconnaître leur cible par opsonisation avec IgG ou complément
Entrée des substances à digérer par phagocytose et liaison avec granule primaire et liaison avec granules secondaires (lysosomes) aussi pour attaquer/digérer les substances
ROS (radicaux libres) jouent aussi
Comment les neutrophiles/monocytes font-ils la digestion des substances phagocytées?
H2O2 (radical libre) réagit avec myéloperoxydase (granules primaires) et halogénures (granules secondaires) intracellulaires pour tuer les bactéries
Les radicaux libres agissent à ce niveau avec les composés générés à partir de NO
Aspect des éosinophiles (différences avec neutrophiles)?
4 fonctions principales des éosino?
Similaires aux neutrophiles
mais
+ gros, granules + grosses et rouges foncées
rarement + que 3 lobes nucléaires
ENtrent dans les exsudats inflammatoires et rôle de 1) défense contre les parasites 2) réactions allergiques et immunitaires 3)retrait formé lors de l’inflammation
4) rôle dans immunité locale avec phagocytose et réparation tissulaire
Aspect des basophiles
contiennent quoi + spécifiquement (2 substances)?
Changent comment dans les tissus?
Rôle dans quel type de réponse?
Grosses granules très foncées qui recouvrent et masquent le noyau
Contiennent héparine et histamine
Deviennent des MASTOCYTES dans les tissus : dégranulation = relâche d’histamine
Rôle dans la réponse ALLERGIQUE (fixation des IgE sur les mastocytes)
Valeur normale ABSOLUE de neutrophiles dans le sang?
Pour personnes de noires/du moyen-orient : à quel niveau de neutrophiles commence neutropénie?
1.8-7.5 x 10^9/L
Si sous < 1.5 x 10^9/L pour les personnes noires et les personnes du moyen-orient
Lorsque le niveau de neutrophiles du patient tombe sous _____, il est à risque d’avoir ______
0.5 x 10^9/L, et très très à risque si < 0.2
À risque d’avoir des infections récurrentes
Quelles sont les infections les plus fréquentes dues à une neutropénie sévère?
Quel sx est le sx indicateur d’une infection?
Ex d’infections/sx d’infections dans les cas de neutropénie sévère?
Quelle complication est souvent possible avec une neutropénie basse? QUels sont les sx de cette complication?
infections de la bouche et de la gorge
a. Ulcérations douloureuses dans la bouche, sur la langue, ou sur la peau ou sur l’anus
FIÈVRE
Septicémie +++ possible : hypotension, atteinte état général, défaillance organes, confusion, sx pulmonaires (toux, crachats, douleur pleurétique, épanchement pleural)
Quelles sont les infections les plus fréquentes dues à une neutropénie sévère?
Quel sx est le sx indicateur d’une infection?
Ex d’infections/sx d’infections dans les cas de neutropénie sévère?
Quelle complication est souvent possible avec une neutropénie basse? QUels sont les sx de cette complication?
infections de la bouche et de la gorge
a. Ulcérations douloureuses dans la bouche, sur la langue, ou sur la peau ou sur l’anus
FIÈVRE
Septicémie +++ possible : hypotension, atteinte état général, défaillance organes, confusion, sx pulmonaires (toux, crachats, douleur pleurétique, épanchement pleural)
Est-ce que des néoplasies peuvent causer de la fièvre?
OUI: NÉOPLASIE = FIÈVRE SANS INFECTION
QUels sont les organismes qui peuvent devenir pathogènes et créer des infections en cas de neutropénie?
Bactéries qui constituent la flore normale de la peau ou de l’intestin (flore commensale)
EX : Staphylococcus epidermidis, bâtonnets gram - de l’intestin
Dans le cas d’une leucocytose neutrophilique à la différentielle (hausse des neutrophiles au dessus de ____ x 10^9/L), quelles sont les causes possibles de cette neutrophilie?
AVEC OU SANS PRÉCURSEURS AU FROTTIS
> 7.5 X 10^9/L
- Infections bactériennes
- Inflammation et nécrose tissulaire
- Désordre métaboliques (urémie, éclampsie, goutte…)
- Grossesse
- Néoplasmes (lymphome, sarcome, carcinome)
- Hémorragie aiguë/hémolyse
- Médicaments (corticostéroïdes)
- LMC, SD myéloprolifératif, myélofibrose
- Traitement au G-CSF
- Asplénie post-splénectomie
- Désordres héréditaires rares
- TABAGISME
Une neutrophilie causée par causes plus tôt est souvent accompagnée de quoi?
- Fièvre
- Hausse nb bands et cellules immatures (myélocytes, métamyélocytes) dans le sang
- Granulations cytoplasmiques toxiques et corps de Döhle (granulation toxique du neutro pour se défendre contre processus bactérien) —>G-CSF peut aussi donner des corps de Dohle
Qu’est-ce qu’une réaction leucémoïde? Mime quoi?
Mime une leucémie
Leucocytose excessive et réactive, caractérisée par présence c immatures (myélocytes, promyélocytes et myéloblastes) dans le sang
Témoigne d’une hématopoïèse stimulée et pour laquelle il se passe quelque chose qui stimule la moelle
Troubles associés avec réaction leucémoïde?
- Infections sévères ou chroniques
- Hémolyse grave
- Hémorragie massive
- Cancer métastatique (cancer d’ailleurs qui infiltre MO)
- Nouveau-né NORMAL : stress de l’accouchement
- LMC : translocation (9,22)
Qu’est-ce qu’une réaction leucoérythroblastique? causes?
exemple?
COMMENT EST DIFFÉRENT DE LA RÉACTION LEUCÉMOÏDE?
Présence de précurseurs d’érythroblastes et de granulocytes (GR, neutro, baso et éosino) dans le sang
Due à 1) infiltration métastatique de la moelle
2) Certains troubles bénins ou néoplasiques du sang
ex : myélofibrose : fibrose dans la moelle = bris de barrière, GR immatures (précurseurs) sortent + facilement
ou leucémies myéloïdes chronique/aigue, lymphome, myélome
LEUCOÉRYTHROBLASTIQUE : précurseurs des GR et des granulocytes, vs leucémoïde qui est uniquement leucocytose avec précurseurs (pas de GR précurseurs)
Qu’est-ce qui différencie leucocytose neutrophilique et réaction leucémoïde?
Et différence entre rxn leucémoïde et LMC?
RXN LEUCÉMOÏDE : Présence de cellules blastiques et de précurseurs myéloïdes dans le sang (pas dans leucocytose neutrophilique)
LMC : pas de corps de dohle et granulations toxiques –>sont plutôt infectieuses (possibles pour rxn leucémoïde)
Causes de monocytose et valeur que les monocytes doivent dépasser pour qu’on considère monocytose?
Fréquent ou rare?
monocytes > 0.8 x 10^9/L
monocytose = RARE
- Infection bactérienne chronique
- Maladie des tx conjonctifs
- Infections protozoaires
- Neutropénie chronique
- Lymphome Hodginks, LMA
- Leucémie myélomonocytaire chronique
Valeur éosinophiles pour considérer éosinophilie?
Causes éosinophilie?
Éosino >0.4 x 10^9/L
- Maladies allergiques (surtout atopiques)
- Maladies de la peau (psoriasis, herpès, eczéma)
- Parasites
- Sensibilité aux médicaments
- Maladie de Hdgkins et autres tumeurs
Si on retrouve éosinophiles élevés > _____ pendant _____, avec ______ ,et qu’on ne trouve aucune cause sous-jacente d’éosinophilie, le _____ est diagnostiqué
Quels organes peuvent être touchés dans le syndrome d’hyperéosinophilie?
Dans 25% des cas, une population de ______ est aussi présente
1.5x10^9/L pendant 6 mois avec dommages tissulaires
Syndrome hyperéosinophilique
- Valves cardiaques
- Poumons
- Peau
- SNC
Lymphocytes T monoclonaux
Basophilie observée si les basophiles > _____
Fréquent ou rare?
Causes usuelles de basophilie? et causes réactives?
0.1 x 10^9/L
RARE
USUELLES : cause myéloproliférative
- LMC
- Polyglobulie vera
RÉACTIVES :
- Myxoedème
- Infection variole ou varicelle
- Colite ulcéreuse
Qu’est-ce que la polycythémie?
Hausse du nb de GR circulants
Différence entre polycythémie absolue (érythrocytose) ou pseudopolycythémie?
Absolue : le volume de GR est élevé à plus de 125% p/r à celle attendue pour la masse corporelle et le sexe
Pseudo : Le nb de GR est normal mais le volume sanguin est dimnué
Si hématocrite > ____, masse de GR toujours élevée (polycythémie absolue)
Polycythémie absolue est probable si :
1. HOMME : Hb > ____, ou hématocrite > _____
- FEMME : Hb >_____ ou hématocrite > ______
Hématocrite >0,60 = érythrocytose
HOMMES Hb > 185g/L, ou hématocrite > 0,52
FEMMES : Hb > 165 g/L , ou hématocrite > 0,48
2 types de polycythémie absolue (ou érythrocytose)?
COMMENT LES CAUSES DE SECONDAIRE CAUSENT POLYCYTHÉMIE?
- Polycythémie primaire (vera) : causée par hyperactivité intrinsèque de la MO
- Polycythémie secondaire : hausse des GR par hausse de l’EPO, par TABAGISME OU ALTITUDE (donc stimule trop érythropoïèse)
TABAC : hypoxie tissulaire ou, ou maladie d’obstruction des voies aériennes : baisse O2 aux reins et hausse EPO
les causes RÉNALES ET TUMORALES : SONT MOINS FRÉQUENTES
Causes possibles de pseudopolycythémie (par contraction du volume plasmatique)?
Plus fréquente chez les jeunes hommes
Associations possibles :
- Pertes de volume intenses (diarrhées ++, vomissements)
- Obésité
- Alcool
- Médicaments diurétiques
- Tabac
- Hypertension
- Anasarque (?)
Explication + poussée de la polycythémie vera (causée par une atteinte médullaire)?
Quelle mutation est présente dans 97% des patients avec polycythémie vera ET EN EST LA CAUSE?
MALIGNITÉ CLONALE d’une cellule souche (HSC) de la moelle osseuse
Mutation d’une seule HSC, qui donne un AVANTAGE PROLIFÉRATIF à sa progéniture
Mutation JAK2V617F dans les cellules hématopoïétiques (TYROSINE KINASE MUTÉE)
Quels autres changements peut-on observer chez beaucoup de patients avec polycythémie vera?
Surproduction de granulocytes et de plaquettes (même si polycythémie vera reste le dx - hausse des GR)
Qu’est-ce que JAK2?
Protéine tyrosine kinase qui joue un rôle dans l’activation de la
CROISSANCE, PROLIFÉRATION, INHIBITION APOPTOSE ET DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE
ACTIVE SIGNAUX INTACELLULAIRES QUI PERMETTENT SYNTHÈSE DE GÈNES QUI PERMETTENT CES ACTIONS
Que fait la mutation JAK2 (présente chez 97% des polycythémies vera)?
Activité NORMALE DE JAK2
- Plupart des récepteurs des fcts de croissance hématopoïétiques (sur les cellules hématopoïétiques) n’ont PAS D’ACTIVITÉ TYROSINE KINASE INTRINSÈQUE
MAIS : R fcts de croissance hématopoïétiques s’associent à une PROTÉINE KINASE (JAK2) dans le cytoplasme - AINSI, lorsque le R lie un facteur de croissance hématopoïétique (ex EPO) : les domaines cytoplasmiques se rapprochent les uns des autres et les JAK2 s’activent mutuellement par phosphorylation : peuvent phosphoryler les protéines en aval (STATS)
ACTION MUTÉE DE JAK2, dans la polycythémie vera?
JAK2 est muté, et donc ACTIF, même sans liaison de fcts de croissance hématopoïétiques sur les R auxquels JAK2 est lié
Entraîne donc activation de la prolifération et croissance de certaines lignées cellulaires sans contrôle = polycythémie vera
2 types de thrombocytose?
Explication de la thrombocytose?
- Endogène : thrombocytose essentielle
- Exogène : réactive
AUGMENTATION SOUTENUE DU NB DE PLAQUETTES SUITE À PROLIFÉRATION DES MÉGACARYOCYTES ET SURPRODUCTION DE PLAQUETTES
V OU F
Lors de thrombocytose, hématocrite est augmentée, et chromosome de philadelphie est présent
FAUX : HÉMATOCRITE NORMALE, ET PAS DE CHR. PHILADELPHIE
CARACTÉRISTIQUE CENTRALE DU DX D’UNE THROMBOCYTOSE ESSENTIELLE?
Quelles autres causes de plaquettes élevées doivent être exclues pour faire un dx définitif de thrombocytose essentielle?
Niveau de plaquettes persistant à > 450 x 10^9/L
À exclure : Les CAUSES DE THROMBOCYTOSE EXOGÈNE (RÉACTIVE)
- Carence en fer
- Trouble inflammatoire ou malin
- Myélodysplasie
- Hémorragie/trauma/post-opération
- Post-splénectomie
- maladie des tx conjonctifs
____% des patients thrombocytose essentielle présentent mutation _____
Quelles sont les différences des présentations cliniques des thrombocytoses essentielles avec cette mutation que ceux sans cette mutation?
50-60% présentent mutation JAK2 (V617F) —>comme polycythémie vera
Ils ont une hémoglobine + haute et des leucocytes + hauts (SIMILAIRE À POLYCYTHÉMIE VERA) que ceux sans mutation JAK2 (V617F)
Entraîne un état prothrombotique : car en PLUS D’AUGMENTER NB DE PLAQUETTES, MODIFICATION DE LEUR FONCTION : donc état prothrombotique
Les patients avec thrombocytose essentielle qui sont JAK2 mutés négatifs possèdent souvent une autre mutation : _____% d’entre eux l’ont :
Sur overall des patients avec thrombocytose essentielle, c’est quel %?
Mutation dans gène CALR : chez 75% des patients JAK2 négatifs
Sur tous les patients, C’EST LE 1/3 QUI ONT CALR MUTÉ
Quelles sont les différences entre les patients thrombocytose essentielle mutés CALR et JAK2?
Les CALR sont PLUS JEUNES et ont une PLUS GRAND NB DE PLAQUETTES
mais FONT MOINS DE THROMBOSES
Quelle dernière mutation possible est observable pour une thrombocytose essentielle, chez quel % des patients?
Mutation MPL (gène du récepteur du TPO) (ou gène de TPO)
4% des thrombocytoses essentielles
Rares cas primaires familiaux chez des enfants
6 causes possibles de thrombocytose EXOGÈNE (RÉACTIONNELLE)?
- Carence en fer
- Trouble inflammatoire ou malin
- Myélodysplasie
- Hémorragie, trauma, post-opération
- Maladie des tx conjonctifs
- Post-splénectomie
Quelle est la définition d’un syndrome myéloprolifératif (ou néoplasie myéloproliférative)?
Groupe de conditions qui sont caractérisées par une PROLIFÉRATION CLONALE d’une ou plusieurs composantes hématopoïétiques de la moelle, ainsi que dans le foie et dans la rate
Issu des cellules souches hématopoïétiques
3 désordres NON-LEUCÉMIQUES qui sont des syndromes myéloprolifératifs?
- Polycythémie vera
- Thrombocytose essentielle
- Myélofibrose primaire (accompagnée de métaplasie myéloïde)
V ou F
Les différents syndromes myéloprolifératifs sont liés
Explication?
VRAI : ils sont tous fortement liés
Il est possible de voir apparaître des formes transitionnelles de ces maladies lorsque l’une de ces maladies évolue en une autre
Les syndromes myéloprolifératifs sont associés avec des mutations ______, dans les gènes qui encodent quoi?
mutations ACQUISES
- Protéine Tyrosine Kinase JAK2
- Calréticuline : CALR
- Récepteur de la TPO : MPL
Mutations de JAK2
a. Homozygote ou hétérozygote pour être muté?
a2. Plupart des patients avec _______
b. _____% des patients avec _____ ou ______
c. Le type de maladie qui y est associé dépend de _______
a. Mutation présente à l’état HOMOZYGOTE et HÉTÉROZYGOTE
a2. Polycythémie vera (97%)
b. 60% des thrombocytoses essentielles (50-60%) et de myélofibrose primaire
c. Type de maladie associé dépend du DOSAGE DE L’ALLÈLE MUTÉ (dosage + élevé dans polycythémie vera que dans thrombocytose essentielle)
Où a lieu la mutation JAK2?
JAK2 fait normalement la ______ des signaux de ___ et de ____
La mutation V617F (celle vue dans le cours) permet à JAK2 de…
Mutation dans un domaine pseudokinase hautement conservé, qui sert à RÉGULER NÉGATIVEMENT JAK2
Si mutation, JAK2 pas régulée négativement, et trop active
TRANSDUCTION —->cytokines et fcts de croissance qui se lient sur le R où se trouve JAK2
V617F permet à JAK2 de s’Activer sans la liaison de fct de croissance hémato ou cytokine sur le récepteur, et donc activation constante des cascades intracellulaires
DONC PROLIFÉRATION DES CELLULES LIGNÉES MYÉLOÏDES
MUTATIONS DE CALR :
C’est quoi CALR normalement?
Mutation de CALR est vue chez ____ et chez ___% des personnes avec _____ ou _____
CALR : protéine multifonctionnelle impliquée dans la transduction de signaux et dans la transcription
Mutation CALR : majorité des personnes polycythémie vera sans mutation JAK2 (3%) ou chez 1/3 des patients avec thrombocytose essentielle ou myélofibrose primaire
Définition d’un SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE et différence avec un syndrome myéloprolifératif?
Groupe de maladies dans lesquelles on retrouve un DÉFAUT DES CELLULES HÉMATOPOÏÉTIQUES associé avec des CHANGEMENTS DYSPLASIQUES dans 1 ou plusieurs lignées cellulaires.
Provoque une DÉFAILLANCE DE LA MOELLE
(un sd myéloprolifératif ne cause pas de changement dysplasique, plutôt un changement prolifératif, et ne cause pas de défaillance de la moelle)
Quel est le paradoxe observé dans les syndromes myélodysplasiques et explication?
On observe à la fois une PROLIFÉRATION AUGMENTÉE DANS LA MOELLE et UNE APOPTOSE AUGMENTÉE DANS LA MOELLE AUSSI
DONC,
Moelle osseuse hypercellulaire (car prolifération augmentée, mais dysplasique) et PANCYTOPÉNIE DANS LE SANG PÉRIPHÉRIQUE (car apoptose augmentée en raison de l’hématopoïèse efficace qui produit des cellules dysplasiques —>les cellules ne se rendent pas à un stade de différenciation assez avancé pour pouvoir quitter la moelle)
Quel stade de cellule hématopoïétique subit normalement la 1ère mutation qui engendre SD myélodysplasique?
Aux cellules hématopoïétiques progénitrices multipotentes
Dans le SD myélodysplasique :
a. Les anomalies _____ sont _______
b. Les cellules subissent ____ mutations ______ de gènes impliqués dans _______ (4)
Anomalies chromosomiques sont fréquentes
Les cellules mutées subissent 2-3 mutations ponctuelles de gènes impliqués dans :
1) Processus épigénétiques
2) Méthylation de l’ADN
3) Modification de la chromatine
4) Épissage de l’ARN
La LMC se classe parmi les ___
C’est une mutation de quel type de cellule?
Syndromes MYÉLOPROLIFÉRATIFS
Mutation dans une cellule HSC (cellule souche hématopoïétique multipotente)
La mutation observée dans la LMC (leucémie myéloïde chronique) est :
Translocation BCR-ABL1
T(9,22) : forme le Chromosome de Philadelphie
Explication plus détaillée de la T(9,22) dans la LMC?
EXON 3’ de l’oncogène ABL1 sur le chromosome 9 est transloqué sur l’EXON 5 DU GÈNE BCR, sur le chromosome 22
Exon 3 ABL1 et exon5 BCR sont tous les 2 sur le long bras de leur chromosome
Une partie du Chromosome 22 peut aussi se déplacer sur le chromosome 9
Quelle est l’action du gène BCR-ABL1 formé?
BCR-ABL1 forme un GÈNE DE FUSION qui code pour une PROTÉINE DE FUSION
Ceci fait que le récepteur à tyrosine kinase se dimérise constitutivement (seul et constamment) et active les cascades intracellulaires qui engendre la prolifération/croissance des cellules
AINSI, la protéine BCR-ABL1 peut phosphoryler les protéines de transduction du signal –>la transduction du signal se fait donc constitutivement
Quels sont les différents symptômes cellulaires de la LMC par T(BCR-ABL1)?
Pour le 4), quel type d’instabilité augmente avec BCR-ABL1?
- Hausse de la prolifération cellulaire
- Baisse de l’adhésion cellulaire —->MYÉLÉMIE ÉTAGÉE
- Apoptose cellulaire est diminuée
- instabilité génomique accrue (il y a plus de mutation)
Est-ce qu’une LMC T(9,22) avec BCR-ABL1 entraîne normalement polyglobulie?
De façon normale, la LMC entraîne une augmentation de quelle lignée cellulaire?
NON : normalement pas de polyglobulie
Mais si le patient est FUMEUR ; ENTRAÎNE POLYGLOBULIE
Lignée myéloïde : neutrophiles, basophiles et éosinophiles
V ou F
Le chromosome de Philadelphie T(9,22) pourrait causer une leucémie LYMPHOBLASTIQUE AIGUË
VRAI
C’est RARE mais possible :
Comme la T(9,22) survient par mutations PONCTUELLES dans la lignée myéloïde, elle pourrait survenir aussi dans la lignée lymphoïde (LT et LB)
Quelles sont les 3 phases de la LMC?
- Phase chronique
- Phase accélérée
- Phase blastique
PHASE CHRONIQUE DE LA LMC
1. ____% sont dx à ce stade
- Comment est l’évolution de la maladie? Durée de cette phase?
- Différenciation des cellules?
- Sx?
- Présentation commune?
- Anomalies hématologiques (qu’est-ce qui est visible au frottis)?
- 95% des patients sont diagnostiqués à ce stade
- L’évolution de la maladie est lente : cette phase peut durer des mois, voir des années
- Les cellules sont DIFFÉRENCIÉES et MATURENT ENCORE NORMALEMENT : maintien des lignées cellulaires différenciées : les cellules arrivent à maturation, mais elles sont augmentées en nb
- Peu ou pas de sx
- a. Perte de poids involontaire
b. Fatigue
c. Sudations nocturnes
d. Splénomégalie
- —–>ces sx peuvent provoquer satiété précoce et anorexie - a. Leucocytose (lignée myéloïde) : neutrophiles, bands, myélocytes (précurseurs)
b. THROMBOCYTOSE (pourquoi? car mutation HSC, donc entraîne hausse production autres lignées cellulaires aussi)
PHASE ACCÉLÉRÉE DE LA LMC
a. physiopathologie : quel est le changement entre la phase chronique et accélérée?
b. changements géniques?
c. cellules visibles au frottis et %? (différence avec chronique)
d. comment sx cliniques varient avec cette phase?
e. État des autres lignées cellulaires (GR, basophiles, plaquettes)
f. Autre chose observable-comment la moelle évolue?
a. Caractérisée par une dérégulation de la différenciation des lignées cellulaires : PERTE DE CONTRÔLE DE LA PROLIF. HÉMATOPOÏÉTIQUE : REMPLACÉE PAR UNE PROLIFÉRATION BLASTIQUE
b. en + de T(9,22), apparition d’autres anomalies cytogénétiques (mutations)
c. 10-19% de blastes (précurseurs primaires)
d. hausse des sx cliniques de la phase chronique, splénomégalie, asthénie, dyspnée, tachycardie, fatigue
e. ANÉMIE
ThrombocytoPÉNIE
HAUSSE DES BASOPHILES
Hausse des BLASTES MYÉLOÏDES dans le sang et la moelle
f. Myélofibrose (moelle devient fibreuse)
Quelle est la différence liée au traitement entre LMC phase chronique et phase accélérée?
Si on traite pas, il se passe quoi?
BCP plus difficile à traiter en phase accélérée
Si pas traitée, peut évoluer en LMC phase blastique (3ème phase) en 1-2 ans
LEUCÉMIE MYÉLOÏDE PHASE BLASTIQUE (AIGUË)
1. Temps entre phase accélérée et blastique?
- Que se passe-t-il dans la moelle?
- Morphologiquement, ressemble à quoi?
- % de blastes dans le sang ou la moelle? où vont-ils?
- Caractérisé par quel type de ____pénie?
- Leucémie issue de quelle lignée?
- Qqs jours-semaines entre les 2 phases
- Augmentation rapide des blastes et échec de la MO, causée par prolifération non-contrôlée de précurseurs myéloïdes sans prolifération ou différenciation
- Morphologiquement indistinguable de la LMA (
- > 30% (correction du cours) de blastes dans le sang/moelle : les blastes s’accumulent dnas sites extramédullaires (os, SNC, peau, GL)
- NEUTROPÉNIE
- 70% du temps : lignée myéloïde
30% du temps : lymphoïde
LMC représente quel % des leucémies?
Survient principalement à quel âge?
15%
Entre 40-60 ans
7 grandes manifestations cliniques de la LMC
- Sx liés à l’hypermétabolisme : sueurs nocturnes, perte de poids, asthénie, anorexie
- Splénomégalie : presque toujours présente
- Sx d’anémie (accéléré, blastique) : dyspnée, tachycardie, pâleur
- Sx de thrombopathie (ecchymoses, epixastis, ménorragie/hémorragies autres sites) —>phase accélérée
- Sx de la catalyse de purines excessive (hausse acide urique) : goutte, insuffisance rénale
- Sx rares : dérangements de la vision, priapisme (érection prolongée)
- Hyperviscosité : manifestations thrombotiques : par
thrombocytose (phase chronique)
Par quoi 50% des LMC sont-elles dx, et pourquoi de cette façon?
Par formule et décompte sanguin de routine : car souvent dx dans la phase chronique, qui est asymptomatique ou avec peu de symptômes
Quels sont les résultats de laboratoire pour LMC?
1. _____ose?
- Quel type anémie?
- Autre lignée modifiée?
- État de la moelle?
- Caryotype montre quoi?
- RT-PCR ou FISH montrent quoi?
- Qu’est-ce qui augmente dans le sérum?
- LEUCOCYTOSE jusqu’à >200 x 10^9/L : toutes les cellules de la lignée myéloïde (basophiles, neutrophiles) sont augmentés dans le sang périphérique
- —>aussi : myélocytes (chr), cellules blastes (acc) et promyélocytes (acc) - ANÉMIE NORMOCHROME NORMOCYTAIRE : VGM normal, Hb diminué
- THROMBOCYTOSE (chro), ou normal ou diminué (mais eux moins souvent)
- Moelle HYPERCELLULAIRE, avec prédominance GRANULOPOÏÉTIQUE
- Chro de Philadelphie T(9,22) —>dans 98% des cas
- Gène chimérique de fusion BCR-ABL1
- Hausse ACIDE URIQUE dans le sérum
4 principes de traitement pour la LMC?
- Inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL
- Chimiothérapie
- a-Interféron
- Greffe de cellules souches HSC
Inhibiteur de la tyrosine kinase touchant ABL
1. Nom du med?
- Mécanisme d’action?
- Effets secondaires?
- Résistance possible?
- Efficacité?
- Imatinib (Gleevec), Nilotinib ou Dasatinib
- Bloque l’activité de la tyrosine kinase BCR-ABL en interférant par compétition avec ATP qui se lie au même site sur BCR-ABL
- Éruption, nausées, myélosuppression, rétention de fluides, crampes dans les mx
- OUI résistance possible
- Fctionne bien 60%, 40% auront besoin de traitement de 2ème ligne (Nilotinib ou Dasatinib)
Le traitement imatinib pour LMC est un traitement…
À VIE
Chimiothérapie pour LMC : fonctionnement, efficacité?
Hydroxyurée
Peut contrôler et maintenir le décompte de leucocytes, mais n’a aucun effet sur le nb de cellules BCR-ABL1 positives : CE N’EST PLUS VRAIMENT UTILISÉ
a-interféron : utilisé quand et permet quoi?
Permet de maintenir niveau de leucocytes bas après utilisation d’hydroxyurée (chimiothérapie) : N’EST PLUS UTILISÉ
À qui est réservé greffes de HSC pour LMC, et pourquoi? Fonctionne bien?
Résultats meilleurs lorsque effectué quand?
Survie après 5 ans?
Limite?
Traitement POTENTIELLEMENT CURATIF
Mais en raison DES RISQUES DE LA PROCÉDURE : réservé aux patients avec échec d’imatinib ou pour les patients en phase accélérée/blastique
+ efficace lorsque procédure effectuée en phase chronique
Survie après 5 ans : 50-70%
Seulement 25% des patients ont un donneur apparenté compatible
Suivi pour imatinib devrait se faire quand? pourquoi?
Aux 3 mois (3e, 6e, et 12e) mois, pour identifier les patients qui développent une résistance
3 types de réponses au traitement et conduite selon leur réponse?
- Optimal : continuent le traitement
- Warning : Patients monitorisé + régulièrement et on peut CONSIDÉRER changement de thérapie ou UP la dose d’imatinib
- Failure : patients sont traités par traitement de 2ème ligne ou ils ont greffe de HSC
SD MYÉLOPROLIFÉRATIFS AUTRES QUE LMC : on a vu Polycythémie Vera, thrombocytose essentielle et un 3ème ?
Myélofibrose ou métaplasie myéloide
MYÉLOFIBROSE
Explication?
Fibrose réactive généralisée de la MO qui progresse en association avec le développement de l’hématopoïèse dans le foie et la rate
FIBROSE = secondaire à hyperplasie des mégacaryocytes anormaux
MÉGACARYOCYTES ET PLAQUETTES PRODUITES : sécrètent fcts de croissance et autres cytokines qui induisent prolifération des FIBROBLASTES = FIBROSE
MYÉLOFIBROSE : DUE À QUELLES MUTATIONS?
55% : mutation JAK2
25% : mutation CALR
10% : mutation MPL
MYÉLOFIBROSE : quels sont les rx de laboratoire?
Et les signes cliniques?
Normalement, est ce qu’accompagné de polyglobulie?
- Anémie
- Thrombocytopénie
- Pancytopénie
- Splénomégalie massives
- Sx hypermétabolisme : fièvre, sueurs nocturnes, anorexie, perte de poids)
- Problèmes de saignements, douleurs osseuses et goutte
NON : pas de polyglobulie normalement
V ou F
JAK2 est uniquement pour la lignée myéloïde
VRAI
Définition de leucémie
4 types?
Groupe de désodres caractérisés par l’accumulation de leucocytes malins dans la MO et le sang, ce qui entraîne défaillance de la moelle osseuse et infiltration des organes
LMC, LMA, LLC, LLA
Les leucémies aigues sont-elles + légères ou agressives?
Où se fait normalement la mutation?
AGRESSIVES
Mutation dans la HSC ou dans les cellules progénitrices précoces
Quelles sont les 3 modifications dans le processus normal cellulaire lors d’une leucémie aiguë?
Ça mène à quoi? Conséquence possible?
- Augmentation du taux de prolifération cellulaire
- Baisse de l’apoptose
- Bloc de la différenciation cellulaire (maturation)
Entraîne accumulation de cellules immatures précoces (blastes) dans la moelle = DÉFAILLANCE DE LA MOELLE
INFILTRATION EST POSSIBLE, MAIS MOINS FRÉQUENTE QUE LA DÉFAILLANCE DE LA MOELLE
Quel % de blastes détermine une leucémie aiguë et constitue diagnostic? Exception?
Normalement, est-ce que les leucémies aigües sont fatales?
20+% de blastes (sauf si une anomalie génétique spécifique est trouvée : (8,21))
TRÈS VITE FATALES SI NON-TRAITÉES : même si plupart des jeunes patients sont guéris avec traitement moderne
Quelle est la différence entre leucémie et lymphome?
La différence est nébuleuse, et certains se rejoignent
Leucémie myéloïde : cancer des cellules myéloïdes (granulocytes) —>facile à distinguer de lymphome
Leucémie lymphoïde : les 2 se ressemblent
normalement, leucémie lymphoïde = lymphocytes mutés dans la moelle et le sang, et les GL/foie/rate, alors que les lymphomes sont confinés aux GL (mais peuvent faire infiltration extra-ganglionnaire) vers la moelle et autres sites
LLC = lymphome non-hodgkiniens à petites cellules
LLA = leucémie lymphoblastique aiguë + similaire à Burkitt, qui est un lymphome très agressif avce bcp de blastes lymphoïdes
Dépend du type de cellule muté, mais ancienne catégorisation complique les choses en impliquant le site où se trouvent les cellules mutées
Quelles sont les 3 catégories de facteurs de prédisposition aux leucémies aiguës?
- Infections virales, chimiques et génétiques
- Conditions hématologiques préexistantes
- Médicaments/traitements antérieurs de chimio
Quelles sont les prédispositions chimiques, infectieuses virales et génétiques des leucémies aiguës?
INFECTIONS VIRALES : EBV, VIH, Hépatite C, HTLV1
CHIMIQUES : Exposition à solvants industriels ou produits chimiques comme BENZÈNE peuvent causer (rarement) LMA et syndrome lymphoprolifératif
GÉNÉTIQUE : T21 augmente risque leucémie aiguë.
Autres : Sd de Bloom, anémie de Fanconi, SD de Klinefelter, SD de Wiskott-Aldrich, ataxie-télangiectasie, neurofibromatose
Quelles sont les pathologies hématologiques préexistantes qui peuvent mettre à risque de leucémie aiguë?
Quel % de différentes atteintes hématologiques causent leucémie aiguë?
SD MYÉLOPROLIFÉRATIF OU MYÉLODYSPLASIQUE
SD MYÉLOPROLIFÉRATIFS :
- 5% des Polycythémie vera : LMA
- 10-20% des myélofibroses primaires : LMA
- <5% thrombocytoses essentielles : LMA
Quels médicaments/traitements antérieurs de chimio causent possiblement leucémie aiguë?
- AGENTS ALKYLANTS (chlorambucil, melphalan) —>prédisposent à LMA surtout SI COMBINÉS À RADIOTHÉRAPIE
- Étoposide : associé avec risque de développer leucémie secondaire
- GROSSES RADIATIONS, surtout sur la moelle
Quel facteur caractéristique d’une personne en soi prédispose aux LMA?
Âge : âge moyen des LMA est de 65 ans (LMA = 10-15% des leucémies de L’enfant)
Quels sont les 2 types d’évolution d’une cellule néoplasique mutée?
- Évolution linéaire : une cellule souche mute mais continue à avancer dans sa lignée cellulailre normale, et finit par avoir toutes les mutations nécessaires pour engendrer une néoplasie
- Évolution ramifiée : une cellule acquiert une 1ère mutation, puis apparaissent plusieurs clones de cellules, chacuns caractérisés par différentes mutations, mais qui ont la même origine (même cellule mère qui a muté)
CHAQUE SOUS-CLONE A DONC DES HABILETÉS VARIABLES DE CROISSANCE, D’INVASION ET DE RÉSISTANCE = CELLULES +++ HÉTÉROGÈNES
Quels sont les principaux gènes responsables de tumeurs?
- Oncogènes : trop activés
- Suppresseurs de tumeurs : inactivés
- Gènes inhibiteurs de l’apoptose : trop activés
Les mutations des proto-concogènes en oncogènes entrainent quelles conséquences (cause quelle modification qui engendre une prolifération non-contrôlée)?
exemples? BCR-ABL1 est où la dedans?
- production de fcts de croissance (les c tumorales produisent leurs propres fcts de croissance)
- Récepteurs tyrosine kinase (qui s’activent sans liaison de fcts de croissance ou avec peu de []de fct de croissance)
- PROTÉINES DES SIGNAUX DE TRANSDUCTION
Tyrosines kinases intracelluaires (qui sont activées trop/sans fcts de croissance)
a. JAK2 pour polycythémie/thrombocytose essentielle/myélofibrose (SD myéloprolif.)
b. ABL1 du gène BCR-ABL1 pour LMC
c. FLT3 dans LMA
d. KIT dans LMA
ou GTPases (Ras dans LMC et SD myélodysplasiques)
- FCTS DE TRANSCRIPTION NUCLÉAIRES (Myc lymphome de burkitt)
Ex de gène permettant d’éviter apoptose qui est muté dans cancer?
BCL2 muté dans lymphome folliculaire
Gène suppresseur de tumeur le plus souvent muté?
p53 (50% des cancers)
Quels sont les principaux types de mutations observés dans les cancers hématopoïétiques?
- Mutation ponctuelle
- Translocations
- Délétions
- Duplications/amplification
- Altérations épigénétiques
- MicroARNs
Ex de gène muté par une MUTATION PONCTUELLE dans un cancer hématopoïétique?
MUTATION DE JAK2
Mutation V617F sur JAK2 sur le domaine JH2
Permet ACTIVATION CONSTITUTIVE (sans liaison d’un fct de croissance sur le récepteur associé) DE LA TYROSINE KINASE JAK2
Peut enclencher transduction du signal et activation de la prolifération cellulaire dans les SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (Thrombocytose essentielle, polycythémie vera, myélofibrose primaire)
2 types de translocations qui entraînent des changements malins et ex liés aux cancers hématopoïétiques?
- Fusion de parties de gènes, qui fait gène chimérique (dysfonctionnel) ou gène de fusion
ex : gène de fusion BCR-ABL1 T(9,22) dans LMC –>entraîne hausse activité récepteur tyrosine kinase, et donc active prolifération cellulaire
ex : Gène RARalpha-PML T(15,17) dans leucémie promyélocytaire aiguë
RARalpha ne peut plus engendrer différenciation normale des cellule, car forme un nouveau gène avec PML : entraîne bloc de la différenciation et LEUCÉMIE PROMYÉLOCYTAIRE AIGUË
- Surexpression gène cellulaire normal, entraîne GAIN DE FONCTION (joint gène avec une région promoteur qui augmente expression du gène déplacé)
ex : BCL2 T(14,18) : lymphome folliculaire
ex : surexpression de MYC T(8,14) : dans lymphome de burkitt
EX :
Dans les translocations avec surexpression d’un gène transloqué, l’hyperexpression implique presque toujours quoi?
TCR (récepteur des LT) ou locus du gène d’une immunogloguline (Ac)
Définition des altérations épigénétiques?
Surtout importants dans quels types de cancers?
3 altérations épigénétiques les + importantes?
Altération dans les mécanismes impliqués lorsque les gènes sont transcrits
Surtout dans CANCERS MYÉLOÏDES
- Méthylation des résidus de cytosines de l’ADN
- Altérations enzymatiques (acéthylation ou méthylation des protéines histones, qui empactent ADN)
- Altérations d’enzymes qui permettent épissage
Rôle des microARNS normaux?
Les ____________ peuvent causer des pertes ou gains de fonction des séquences des microARNs (ils seront transcrits mais pas traduits)
Contrôlent l’expression des gènes distants ou adjacents
Les ANOMALIES CHROMOSOMIQUES (AMPLIFICATION, DÉLÉTIONS)
Pour le lymphome de Burkitt, causé par translocation et surexpression de MYC, quelle sont les translocations possibles?
T(8,14)
T(2,8)
T(8,22)
JAK2 V617F est muté lors de Polycythémie vera, thrombocytose essentielle ou myélofibrose
Quelle est une mutation de JAK2 exclusive à polycythémie?
JAK2 exon 12 : mais rare, 97% reste JAK2 V617F
Quelle est la leucémie aiguë la plus commune chez adultes : LMA ou LLA?
LMA
Quelle est la malignité la plus retrouvée chez les enfants? Incidence la plus forte à quel âge? Augmentation secondaire de l’incidence?
Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)
Entre 3-7 ans : pire (75% des cas sont avant 6 ans)
Augmentation secondaire de l’incidence après 40 ans
Quels sont les 2 types “d’origines” dans la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)? Différences entre les personnes atteintes pour les 2 origines?
- 85% des cas sont issus de la lignée LB : autant Hommes=Femmes atteints
- 15% sont issus de la lignée LT : légère prédominance masculine
Quelles sont les manifestations cliniques générales des leucémies aiguës - juste donner les types- ?
- Cytopénies (anémie, leuco-neutropénie, thrombopénie)
2. Infiltrations des tissus et organes : cutanée, gencives, ganglions, hépato-splénomégalie, SNC, testicule
Explication de la cause et des manifestations associées aux CYTOPÉNIES comme symptôme de leucémie aiguë?
Différences pour certaines cytopénies entre LMA et LLA?
Accumulation de cellules MALIGNES IMMATURES (BLASTIQUES) entraîne DÉFAILLANCE MÉDULLAIRE
- ANÉMIE : pâleur, léthargie, dyspnée
- NEUTROPÉNIE : infections
a. LMA : infections fréquentes
b. LLA : fièvre, malaise, infections de la bouche, de la peau, des voies respiratoires, périnéal et autre - THROMBOCYTOPÉNIE : saignements
a. LMA : manifestations spécifiques à la leucémie promyélocytaire : tendance aux saignements due à la thrombocytopénie et à la CIVD
b. LLA : diathèse hémorragique (ecchymoses, purpura, gingivorragie, ménorragie)
POUR INFILTRATION DE CERTAINS ORGANES ET TISSUS COMME MANIFESTATION DES LEUCÉMIES AIGUËS
Quelles sont les manifestations reliées à ceci spécifiques pour la LMA, et plus précisément pour 2 types de LMA?
Pour leucémie myélomonocytaire et monocytaire
1. Hypertrophie des gencives
- Atteinte cutanée
- Maladies du SNC
POUR INFILTRATION DE CERTAINS ORGANES ET TISSUS COMME MANIFESTATION DES LEUCÉMIES AIGUËS
Quelles sont les manifestations reliées à ceci spécifiques pour la LLA?
- Manifestations générales :
a. Douleur osseuse
b. Lymphadénopathie
c. Hépato-splénomégalie modérée
d. Fièvre
e. SD méningé (céphalées, nausées/vomissements, vision floue et diplopie)
f. Possibilité oedème papillaire et hémorragie dans l’oeil
- Manifestations spécifiques à la LLA LT
a. Enflure des testicules
b. Signes de compression médiastinale
Quelles sont les 2 étapes de base pour établir dx de leucémie?
- FCS
2. Médullogramme
À la FCS, qu’est-ce qui indique une leucémie?
- Anémie normocytaire normochrome
- Thrombocytopénie
- Leucocytose avec cellules BLASTIQUES (certains types font leucopénie, ou normaux)
- Taux acide urique augmenté, LDH augmenté (car turn-over important)
(5. LLA : possible hypercalcémie)
QU’est-ce qui est visible au médullogramme qui pointe vers leucémie?
Hypercellularité, blastes > 20% (exception : > 30% pour LMC)
QUand on a ces rx de FSC et de médullogramme (qui indique leucémie), que faut-il faure?
- Confirmer le dx
- Déterminer si myéloblastique ou lymphoblastique
- Déterminer le sous-type
Quels examens permettent de déterminer la lignée de la leucémie (si myéoblastique ou lymphoblastique)?
- Examen microscopique
- Immunophénotypage
- Cytogénétique
- Analyse moléculaire : PCR, RT-PCR, Q-PCR
Quelles sont les caractéristiques qui indiquent un bon pronostic (RÉMISSION) pour une LMA et une LLA?
Il faut que les blastes soient absents (<5%)
Pour LMA : bâtonnets d’Auer doivent être absents
Pour LLA : Blastes doivent disparaître en moins d’une semaine
Quel est l’aspect de la moelle pour une LMA EN GÉNÉRAL?
(qu’est-ce qui est visible à examen qui pointe vers LMA plus que vers LLA)?
- Bâtonnets d’Auer : cristallisation de granules azurophiles dans le cytoplasme d’une cellule myéloblastique leucémique (blaste myéloïde)
- Peu de granulations (cellules indifférenciées)
ASPECT DE LA MOELLE POUR DIFFÉRENTS TYPES DE LMA
Leucémie myélomonocytaire
Présence de myélocytes (précurseurs neutrophiles) et de précurseurs monocytes dans la moelle
Minimum 20% de blastes (en comptant les promonocytes) dans la moelle
Neutrophiles, monocytes et leurs précurseurs (aux 2) composent au minimum 20% de la moelle
ASPECT DE LA MOELLE POUR DIFFÉRENTS TYPES DE LMA
Leucémie monoblastique
Blastes = > 80% des cellules de la MO
MAJORITÉ DES CELLULES AUGMENTÉES SONT DES MONOBLASTES
ASPECT DE LA MOELLE POUR DIFFÉRENTS TYPES DE LMA
Leucémie monocytaire
Blastes = <80% des cellules de la moelle
la prolifération est augmentée plutôt au niveau des monocytes + matures = PROMONOCYTES ET MONOCYTES
ASPECT DE LA MOELLE POUR DIFFÉRENTS TYPES DE LMA
Leucémie avec augmentation de la lignée érythroïde
Augmentation des érythroblastes dans la moelle
ASPECT DE LA MOELLE POUR DIFFÉRENTS TYPES DE LMA
Leucémie avec augmentation de la lignée mégacaryoblastique
présence de blebs cytoplasmiques sur les blastes
Mutation (déjà mentionné plus tôt) associée avec LEUCÉMIE PROMYÉLOCYTAIRE
Caractéristiques de la moelle pour cette LMA?
T(15,17)
- Arrêt prolifération au stade promyélocyte
- Granules +++++ (potentiel activé des plaquettes = CIVD)
- BÂTONNETS D’AUER
- FIBRINOGÈNE EFFONDRÉ
Quels sont les 3 types de lymphoblastes (différents aspects possibles) vus au médullogramme pour la LLA?
- Lymphoblastes avec PETIT CYTOPLASME SANS GRANULE
OU
- Lymphoblastes LARGES ET HÉTÉROGÈNES avec CYTOPLASME ABONDANT
OU
- Lymphoblastes ++++ BASOPHILES avec VACUOLES CYTOPLASMIQUES
Qu’est-ce qui peut parfois compliquer identification de LLA ou LMA au médullogramme?
Plus la leucémie est causée par prolifération excessive d’un stade précoce de cellules (ex les blastes), plus elles sont indifférenciées/immatures et donc difficiles à différenciées et à identifier
Qu’est-ce que la cytochimie? Fonctionne comment et ça sert à quoi?
Quels colorants sont utilisés pour lignée myéloblastique et lymphoblastique?
Utilisée pour identifier si les cellules leucémiques sont de la lignée lymphoblastique ou myéloblastique
UTILISATION DE COLORANT POUR IDENTIFIR STRUCTURES TISSULAIRES ET COMPOSANTES CELLULAIRES DU SANG OU DE LA MOELLE OSSEUSSE
Certains colorants sont attirés par certains types de cellules leucémiques (blastes)
LMA : MPO permet d’identifier bâtonnets d’Auer (très MPO +)
aussi “Noir Soudan +” et “Estérases +”
LLA : PAS +
TdT +
V ou F
La seule façon de localiser les bâtonnets d’Auer pour LMA est par cytochimie
VRAI : impossibles à voir autrement
MARQUEURS IMMUNOLOGIQUES pour identifier si leucémie lymphoblastique ou myéloblastique :
consiste à faire quoi en premier?
faire un IMMUNOPHÉNOTYPAGE
EXPLICATION : ÉTUDE DES PROTÉINES EXPRIMÉES PAR LES CELLULES
Ac monoclonaux marqués d’une substance fluorescente sont ajoutés aux cellules leucémiques : rxn Ag-Ac avec les protéines de surface des cellules = IDENTIFICATION DE LA LIGNÉE
***on peut aussi utiliser “enzyme marqueur” au lieu d’Ac monoclonaux
Quelles sont les principaux Ag (protéines) de surface pour les cellules lignées myéloblastiques vs lymphoblastiques?
MYÉLO : CD13, CD33, CD41
LYMPHO : B = CD19, CD22, CD10, Slg
T = CD7, CD3
Qu’est-ce que la cytométrie en flux? (en lien avec marqueurs immunologiques)
Technique?
Technique de TRI ET DE CLASSEMENT des celllules à l’aide de marqueurs fluorescents présents à leur surface
CELLULES EXPOSÉES À LASER : ÉMET FLUORESCENCE (celle des Ac liés) QUI EST DÉTECTÉE ETMESURÉE/ANALYSÉE PAR ORDINATEUR
À quoi sert donc la cytométrie de flux? 2 choses? (la 2ème est plus globale)?
- Identifier les caractéristiques uniques des cellules leucémiques/blastes et donc DÉTERMINER LEUR SOUS-CLASSE
- ÉTABLIR PRONISTIC ET MESURER RÉACTION AU TRAITEMENT EN SE BASANT SUR MALADIE RÉSIDUELLE MINIME (MRM)
CATÉGORIE DE TESTS QUI PERMETTENT DE CLASSER PRÉCISÉMENT LES LEUCÉMIES ET DE DÉTERMINER LES DIAGNOSTICS
ex?
CYTOGÉNÉCITÉ : données génétiques des cellules leucémiques
ex : LMA T(15,17), T(8,21) et inv(16) sont associés avec bon pronostic
Leucémies associées avec trisomie 7 = mauvais pronostic
Hyperdiploïdie (50+ chromosomes par cellule) = généralement bon pronostic
Hypoploïdie : généralement mauvais pronostic
Liste des tests de cytogénécité?
- Caryotype
- FISH (stop en métaphase)
- PCR (PCR simple et RT-PCR Q-PCR)
- Séquençage complet du cancer
Comment le caryotype permet de déterminer le type de leucémie (LMA, LLA…)?
Ex pour myéloblastique et lymphoblastique?
On peut identifier translocations, délétions, etc assez grosses pour être vues au microscope
Myéloblastique T(9,22), T(15,17), T(8,21), inv(16), del5, del17
Lymphoblastique [ T(8,22), T(8,14), T(2,8) ], T(4,11), T(11,14), T(9,22)????
Quelles sont les translocations/inversions/délétions myéloblastiques avec un bon pronostic?
Mauvais pronostic?
BON : T(15,17), (8,21), INV (16), T(16,16)
MAUVAIS : Del5 ou Del7, anomalie 11q23, INV(3), TP53 muté, T(3,3), T(6,9), T(9,11), T(9,22)
Quelles sont les translocations/inversions/délétions lymphoblastiques avec un bon pronostic? Mauvais?
BON : LLA-B
MAUVAIS : LLA-T et T(9,22)
Utilité de FISH?
Hybrider sondes fluorescentes sur les gènes afin d’identifier mutations impossibles à voir sur le caryotype (mais doivent quand même être assez grosses)
Un PCR simple (normal) permet de repérer quoi?
Couvre quoi?
Sensible ou spécifique?
Ce test est qualitatif ou quantitatif?
Permet de repérer des translocations, mutations ponctuelles, insertions et délétions courtes
PCR couvre 1000pb
Très sensible : on peut repérer une cellule sur 10 000 avec anomalie et l’amplifier
QUALITATIF : indique si une mutation/anomalie est présente ou absente
Différence entre RT-PCR (Q-PCR) et PCR simple et avantage?
Comme un PCR normal, mais on ajoute une sonde qui va être dégradée à chaque cycle d’amplification
À chaque fois que la sonde est dégradée, elle émet fluorescence (flash)
L’appareil enregistre les émissions de flash —–>plus il y a de séquences mutées, plus il va y avoir de flash
DONC LE NB DE FLASH EST UN INDICATEUR QUALITATIF
UTILITÉ DU SÉQUENÇAGE COMPLET DU CANCER?
permet 3 choses?
Permet de séquencer certains gènes d’intérêt : mettre en évidence anomalies propres à certains cancers : exemples
JAK2 muté pour SD myéloprolifératifs
KIT muté pour mastocytose systémiques
FLT3 muté pour LMA
Permet de
1) trouver la séquence exacte de nucléotides d’un gène précis
2) trouver plusieurs mutations dans un même gène
3) obtenir séquence complète lorsqu’elle est importante : typage HLA
Liste de médicaments utilisés comme chimiothérapie pour les leucémies aiguës?
- Antracycline
- Bléomycine
- Alkaloid vinca (vincristine ou vinblastine)
- Cyclophosphamide
- Cytarabine
- Fludarabine
- Ac monoclonaux (rituximab)
- Corticostéroïdes
Anthracycline
fonctionnement et effets 2nd
classe?
caractéristique spéciale?
- Agent intercalant de l’ADN et inhibiteur de topoisomérase II
- Toxicité cardiaque aiguë ou tardive (arythmie, péricardite, insuffisance cardiaque, infarctus myocarde…. TOUTES LES ATTEINTES CARDIAQUES POSSIBLES PRESQUE)
- ANTIBIOTIQUE CYTOTOXIQUE
CHIMIO ROUGE
Bléomycine : fonctionnement et effets 2nd
CLASSE?
- Antibiotique qui cause des bris dans l’ADN et des dommages via les radicaux libres
- FIbrose pulmonaire
- ANTIBIOTIQUE CYTOTOXIQUE
Alkaloid vinca (vincristine ou vinblastine) Fonctionnement, effets secondaires et classe?
- Inhibition formation microtubules au niveau de la mitose
- Neuropathie périphérique (parésie/paresthésie) et constipation (SECONDAIRE À L’ATTEINTE DES MICROTUBULES AXONALES)
- DÉRIVÉS DE PLANTES
Cyclophosphamide
fonctionnement, effets 2nd, classe
- Agent alkylant qui faut des ponts dans l’ADN ce qui nuit à la réplication et la transcription
- Cystite hémorragique
- AGENT ALKYLANT
Cytarabine : fonctionnement, effets 2nd et classe
- Analogue de la pyrimidine qui inhibe la synthèse de l’ADN
- Si haute dose : toxicité cérebelleuse et conjonctivite
- ANTIMÉTABOLITE
Fludarabine : fonctionnement, effet 2nd et classe
- Analogue de purines qui inhibe synthèse de l’ADN
- Anémie hémolytique auto-immune
- ANTIMÉTABOLITE
Anticorps monoclonaux (rituximab) fonctionnement, effets 2nd et classe
- Ac anti-CD20 sur les LB : inhibiteur des LB et induit apoptose
- Réaction transfusionnelle : mécanisme pas clair mais déclenche libération de cytokines inflammatoires qui déclenchent prurit, rash, rougeur, fièvre, dyspnée, hypotension, douleur, nausées, vomissements lors de l’infusion de rituximab ou dans les heures suivantes ressemble à une rxn allergique
- MÉDICAMENTS CIBLÉS - AC MONOCLONAUX
Corticostéroïdes
fonctionnement, effets secondaires et classe
- Lymphotoxique : toxique pour les lymphocytes, lyse des lymphoblastes
- Diabète, hypertension, insomnie, psychose, pyrosis, ostéoporose, cataractes, glaucome
- AUTRES (PAS DE CLASSE)
Qu’est-ce que le syndrome de lyse tumorale?
On voit ce SD surtout quand? POUR QUELS CANCERS??*****
Cause quelle complication?
Comment on traite ce SD?
La chimiothérapie déclenche lyse des cellules =
libération d’Acide urique (par dégradation des purines), de phosphates et de potassium des cellules, et cause une HYPOCALCÉMIE (car phosphates précipite avec le calcium)
On voit ce SD surtout dans les cancers où les cellules se divisent +++ vites : lymphomes lymphoblastiques ou leucémies aiguës
++++ acide urique : peut causer la goutte
Cause INSUFFISANCE RÉNALE AIGUË
- allopurinol : réduit production acide urique
- Fluides intraveineux
- Remplacement en électrolytes
Comment fonctionne l’imatinib (Gleevec), (dasatinib ou nilotinib) pour la LMC?
effets secondaires imatinib?
Inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL1 formée : inhibe son action constitutive d’activation de la prolifération cellulaire, et donc stop la prolifération de la lignée myéloïde
*** se lie au site de liaison de l’ATP sur la tyrosine kinase BCR-ABL1, et inhibe son activation constitutive (empêche sa phosphorylation)
- Myélosuppression (anémie, thrombopénie, neutropénie)
- Rétention de liquides
- Perméabilité vasculaire
- Nausées-vomissements
- Éruption cutanée
- Douleurs osseuses, mx et articulaires
Traitement utilisé pour la leucémie promyélocytaire?
Mécanisme et effets secondaires?
Avantage de l’ATRA?
Acide transrétinoïque ATRA)
Induit la différenciation (maturation et prolifération) des cellules pré-matures en enlevant la RÉPRESSION TRANSCRIPTIONELLE induite par la protéine de fusion RARalpha-PML
Permet même la rémission complète sans utilisation de chimiothérapie (sauf que la rémission sera de courte durée)
Greffe de cellules souches allogénique : permet quoi en gros, et offert à quels patients et quand?
Permet de RÉDUIRE LE TAUX DE RECHUTE
Offerts aux patients à risque intermédiaire à élevé (LMC phase aiguë, traitement non-efficace) lors de leur PREMIÈRE RÉMISSION
SI JAMAIS EU DE RECHUTE, pas recommandé pour les patients à faible risque, car + de risques de mortalité/morbidité avec cette procédure
Transplantation autologue : description, avantages et désavantages?
On prélève les cellules souches HSC du patient et on les congèle (cryoconservation) –>ce type de greffe est probablement pour les patients dont la mutation est dans une cellule plus mature que les HSC multipotentes
le patient reçoit +++ chimiothérapie/radiothérapie/les 2 pour éliminer les cellules cancéreuses
On décongèle ses HSC et on lui redonne (attention : c tumorales peuvent être redonnées avec les HSC si on fait mal la procédure)
AVANTAGES : pas de risque de réaction du greffon contre l’hôte
DÉSAVANTAGE : + de risque de récidive
Transplantation allogénique avantages et désavantages?
HSC d’une autre personne (souvent de la famille)
DÉSAVANTAGES : + de morbidité/mortalité associée avec cette technique, risque de Graft vs. Host disease (GVHD), risque d’incompatibilité entre donneur et receveur même si matching HLA (car autres Ag non-testés sur les cellules sont présents)
AVANTAGES : Si donneur est de la famille : + de compatibilité des Ag non-testés, donc moins de morbidité et de mortalité que si donneur non-familial
et GVL (Graft Vs. Leukemia) qui améliore les chances de succès de la greffe
Description du Graft vs. Host Disease (GVDH)? Et GVL?
GVDH : les cellules surtout les LT du donneur attaquent les tissus du receveur
GVL : les cellules immunitaires du donneur attaquent toutes les cellules cancéreuses qui sont encore présentes dans le corps, ce qui réduit le risque de réapparition du cancer après traitement
Nom du procédé qui permet de déterminer la compatibilité des cellules souches de la moelle osseuse?
Typage des antigènes d’histocompatibilité (typage HLA)
Qu’est-ce que HLA?
Types de HLA pour CMH-1 et CMH-2?
Quels types de HLA regarde-t-on le plus pour la compatibilité des donneurs?
Gène qui code pour CMH-1 (toutes les cellules) ou CMH-2 (CPA), qui se retrouvent sur différentes cellules
les CMH permettent de présenter des Ag et donc d’engendrer une réponse des LT
CMH-1 (présentent aux CD8) : HLA A, B et C
CMH-2 (présentent aux CD4) : HLA DP, DQ et DR
*** pour compatibilité, on regarde surtout HLA A, B et DR
Quelle doit être la compatibilité des HLA pour que le donneur soit considéré comme compatible?
Qui est le plus probablement le donneur parfait pour un receveur?
Il faut qu’il y ait au moins 6 à 10 antigènes spécifiques compatibles
Idéalement : compatibilité parfaite 6/6 ou 10/10
Mais, on peut aussi faire une greffe avec compatibilité imparfaite 5/6 ou 9/10
Frère ou soeur est le plus probable d’être un donneur parfaitement compatible
Si les CMH du donneur sont d’une compatibilité HLA imparfaite, quelles sont les 2 complications possibles?
- REJET DU GREFFON : SI du receveur perçoit cellules greffon comme cellules qui ne lui appartiennent pas et les attaque : ne se produit pas normalement, car le receveur est très immunosupprimé (leucopénie et lymphopénique –>délibérément) avant sa greffe
- —–>Il faudrait que HLA soit vrm pas compatible - GVHD : Cellules souches du donneur qui considèrent receveur comme étranger et l’attaque : réaction du greffon contre l’hôte
1 receveur à 2 donneurs possibles HLA parfaitement compatible : L’un est son frère et l’autre est un étranger
Lequel est le donneur à privilégier et pourquoi?
SON FRÈRE : car il existe un polymorphisme d’autres Ag sur les cellules souches transmises (complexes mineurs d’histocompatibilité —> Ag polymorphismes qui sont transmis de façon autosomiques : plus similaires entre siblings) et aussi polymorphisme de cytokines et de leurs récepteurs, ainsi que d’Ag présents sur les NK
Donc présence d’autres différences entre les HSC qui sont susceptibles de créer GVHD, même si HLA compatible
Plus de similitudes entre les personnes d’une même famille
** mais complexes mineurs d’histocompatibilité jouent un rôle mineur dans transplantation d’organes
