APP 6 Flashcards
4 critères qui peuvent distinguer les tumeurs bénignes et malignes?
- Différenciation et anaplasie
- Taux de croissance
- Invasion locale
- Métastases
Qu’est-ce que la différenciation des cellules et comment varie-t-elle entre tx normaux vs néoplasiques?
Différenciation est le niveau de ressemblance morphologique et physiologique entre les cellules du parenchyme néoplasique vs les cellules du parenchyme normal
Plus les cellules sont différenciées, plus elles possèdent une ressemblance avec les cellules du tx normal –>elles en possèdent les mêmes caractéristiques fonctionnelles et morphologique?
Variations de différenciation entre les tumeurs bénignes et malignes? Mitoses aussi?
Bénin : cellules bien différenciées au niveau morphologique et fonctionnel. Mitoses néoplasiques rares et normales.
Malin : Différenciation de cellules varie, entre très différenciées et complètement non-différenciées. On distingue entre ces 2 extrêmes un milieu : différenciation moyenne
Anaplasie?
État des cellules qui sont peu différenciées, qui ont perdues leurs caractéristiques de structure et fonctionnelles
L’anaplasie est considérée comme un hallmark du cancer
Autres changements morphologiques du cancer associés à l’anaplasie?
- Pléomorphisme : variation dans la taille et forme des cellules –>les cellules d’une même tumeur sont hétérogènes, pas uniformes
- Morphologie nucléaire anormale :
- - taille noyau disproportionnée par rapport au cytoplasme (trop gros) : 1 : 1
- - chromatine agglomérée le long de la membrane nucléaire
- - hyperchromatisme
- - noyau foncé
- - noyau peut présenter des nucléoles - Mitoses : nombreuses avec figures atypiques
- Perte de polarité : orientation des c anaplasiques est anormale : cellules se développent de façon désorganisée
- Autres changements :
- - cellules tumorales géantes avec 1 gros noyau ou plusieurs petits
– centres de nécrose ischémique au milieu des cellules anaplasiques
– émergence de fct non-anticipée (activité de moins en moins spécialisée ou action inattendue de la cellule anaplasique)
De façon générale, différences des taux de croissance entre les tumeurs bénignes vs malignes?
Tumeurs bénignes ont une croissance lente, alors que les tumeurs malignes ont une croissance rapide et se disséminent pour former des métastases
Exceptions : quelles tumeurs bénignes ont une croissance plus rapide que certaines tumeurs malignes? Pourquoi?
Léiomyome de l’utérus (tumeur bénigne avec croissance de muscles lisses dans la paroi utérine)
Croissance rapide influencée par les taux d’oestrogènes pendant la grossesse
Quelles sont les 2 autres influences possibles de la vitesse de croissances des tumeurs bénignes?
- Apport sanguin
2. Contraintes de pression
Quelle est la corrélation entre vitesse de croissance des tumeurs malignes et un autre facteur?
Vitesse de croissance des tumeurs MALIGNES est inversement proportionnelle à leur niveau de différenciation
Quelles sont les différentes variations des taux de croissance des cellules néoplasiques malignes?
- Croissance lente pendant des années, puis croissance rapide
- Croissance lente et régulière
- Croissance stoppée par la nécrose des cellules de la tumeur
Quels sont les 3 déterminants de la croissance des tumeurs?
- Temps pour que la tumeur double son nombre de cellules
- Fraction de croissance : portion des cellules qui ont la capacité de se répliquer
- Vitesse à laquelle les cellules meurent ou tombent en sénescence
Qu’est-ce que l’hypothèse des cellules souches cancéreuses?
Seulement certaines cellules néoplasiques ont la capacité de se renouveller : ces cellules sont celles qui ont les caractéristiques des cellules souches
Quels sont les 2 principaux facteurs les plus fiables pour déterminer le caractère bénin ou malin d’une tumeur?
- Présence de métastases
2. invasion locale des tissus
Comment est l’invasion des tumeurs bénignes? Pourquoi?
Les tumeurs bénignes ne font pas d’envahissement des tissus –>elles se développent en une masse cohésive expansible
Parce que les tumeurs bénignes possèdent pour la plupart une capsule fibreuse qui limite leur invasion mais pas leur expansion
Cette capsule est dérivée du stroma de l’hôte et de la tumeur
Comment la capsule fibreuse des tumeurs bénignes est-elle formée?
Hausse de la pression de la tumeur sur le parenchyme : création d’une capsule fibreuse
V ou F
L’absence d’une capsule indique une tumeur maligne
FAUX : vrai pour la plupart des cas, mais pas toujours –>certaines tumeurs bénignes n’ont pas de capsule
La croissance des tumeurs malignes entraîne quoi?
Infiltration, invasion et destruction progressive des tissus adjacents
Les tumeurs malignes possèdent-elles une capsule?
Possiblement ; une capsule fibreuse peut se former, mais elle ne sera pas lisse et démarquée, et sera beaucoup plus perméable que celle des tumeurs bénignes –>elle n’empêchera pas l’invasion
Que sont les cancers épithéliaux in situ?
Des tumeurs malignes qui possèdent toutes les caractéristiques des tumeurs malignes, mais ne font pas d’invasion de la membrane basale
Quelle barrière le cancer in situ doit-il franchir pour être considéré comme envahissant?
La membrane basale
V ou F
Toutes les tumeurs malignes peuvent métastaser
VRAI : avec quelques exceptions
Quelles caractéristiques de la tumeur maligne augmente ses chances de faire des métastases?
- Agressivité de la tumeur
- Croissance rapide de la tumeur
- Plus le néoplasme d’origine est gros
3 voies de propagation des métastases?
- Ensemencement des surfaces et des cavités corporelles
- Propagation lymphatique
- Propagation hématogène
Explication de la propagation des métastases via les cavités corporelles
EX : une tumeur au colon envahit la muqueuse et dépose un métastase dans le péritoine
Principalement au péritoine, plèvre et péricarde, mais aussi dans la cavité subarachnoïdienne et dans les espaces articulaires
Voie de propagation lymphatique est la voie de transmission la plus commune pour quel cancer?
Pour les carcinomes
V ou F
L’angiogénèse des tumeurs implique aussi la synthèse de vx lymphatique, alors la dissémination par voie L se fait dans les vx propres aux tumeurs
FAUX
Pas de formation de vx lymphatique, alors la propagation lymphatique se fait dans les vaisseaux lymphatiques adjacents/environnants aux cellules
Qu’est-ce qu’un métastase sauté?
Un noeud lymphatique local peut être contourné à cause d’anastomoses veines-lymphatiques ou parce que l’inflammation ou les radiations obstruent le passage lymphatique
Noeud sentinelle?
1er ganglion de la chaîne de GL qui est atteint par des cellules anaplasiques tumorales
Comment les noeuds lymphatiques peuvent-ils servir de barrières?
Pendant l’arrêt des cellules tumorales au GL, ou le passage d’antigènes ou de débris, il peut y avoir au ganglion une réponse immunitaire spécifique à la tumeur
Le grossissement d’un noeud lymphatique peut être causé par quoi?
- Invasion par des cellules cancéreuses
- Hyperplasie réactive : les cellules immunitaire détectent des Ag liés aux cellules cancéreuses qui ne s’est pas propagé dans les voies lymphatique : active par contre une réponse immunitaire aigue qui entraîne une hyperplasie du ganglion, sans qu’il y aie de cellules cancéreuses dans les voies lymphatiques
La voie de propagation hématogène est la principale pour quel type de cancer?
Quels types de vx sont principalement infiltrés?
Les sarcomes
Les veines : leurs parois sont plus minces à traverser pour les cellules cancéreuses
Quels sont les principaux sites de métastases et pourquoi?
Foie et poumons : sites de haute capillarisation, et les 1ers après une zone de gros drainage veineux
Poumons : 1er lit capillaire après les veines caves
Foie : 1er lit capillaire après le drainage veine porte
V ou F
La localisation de la tumeur initiale et le cours du trajet veineux peuvent toujours expliquer le lieu de métastase
FAUX
Souvent oui, mais le tropisme des cellules pour certains tissus joue aussi (selon des molécules d’adhésion, des ligands exprimés)
Ex : cancer du sein métastase aux os
carcinome bronchogénique atteint les surrénales et le cerveau
neuroblastome atteint le foie et les os
Quelles sont 2 régions où les métastases sont très peu fréquents?
Rate et muscles squelettiques, même si haute capilarisation
V ou F
L’hyperplasie est toujours pathologique
FAUX : elle est pathologique ou physiologique
2 types d’hyperplasie physiologique et explication de chacunes?
- Hyperplasie hormonale : augmentation de la capacité fonctionnelle d’un organe au besoin (ex hausse de la qté de glandes mammaires lors de l’allaitement)
- Hyperplasie compensatrice : augmente la masse tissulaire suite à des dommages ou à une résection partielle (hyperplasie hépatique du foie après résection : il se reforme complètement)
Quelles sont les causes d’hyperplasie pathologique?
Hyperplasie causée par une hausse des hormones ou des facteurs de croissances qui agissent sur certaines cellules
ex : hyperplasie endométriale, cicatrisation des plaies, infection virale
Différences entre le cancer et l’hyperplasie?
Hyperplasie demeure un phénomène régulé et contrôlé, alors que le cancer = perte de contrôle de la prolifération cellulaire
Pas de mutation des gènes qui entraînent hyperplasie : ils effectuent leur fonction normale, et c’est donc régulé
Hyperplasie régresse/cesse lorsque la stimulation hormonale est terminée
Quelles sont les caractéristiques de la métaplasie? Ex de métaplasie?
Métaplasie est un phénomène réversible et adaptatif
En réponse à une agression tissulaire répétée et prolongée
Épithélium oesophagien remplacé par épithélium gastrique suite à agression de l’oesophage
Quel est le lien entre la métaplasie et le cancer?
La métaplasie prédispose au cancer : si le stimulus qui engendre la métaplasie persiste, il peut mener à des transformations malignes qui mènent au cancer
Définition dysplasie?
Désordre de croissance déterminé par perte de l’uniformité des cellules individuelles, et perte de l’orientation architecturale des cellules
Quelles sont les caractéristiques associées à la dysplasie? déjà vues plus tôt…
Pléiomorphosme
Cellules avec gros noyau
Figures mitotiques abondantes
Agglomération de la chromatine sur les bords de la membrane nucléaire
V ou F
Dans la dysplasie, les mitoses sont confinées principalement à la couche basale
FAUX : elles ne sont pas confinées à la couche basale
Est-ce que la dysplasie évolue nécessairement en cancer?
Quels changements dysplasiques sont réversibles?
NON
Changements faibles à modérés, lorsque ce ne sont pas toutes les couches de l’épithélium qui sont qui sont impliquées, et que les causes de dysplasie sont retirées
V ou F
Dans un carcinome in situ, les changements dysplasiques sont réversibles, car ils n’impliquent pas toute l’épaisseur de l’épithélium
FAUX
Ils impliquent tous l’épithélium et sont irréversibles –> le carcinome in situ reste un cancer même s’il est confiné à la membrane basale
Tout comme les carcinomes invasifs
Quels sont les 4 cancers les plus fréquents dans la population?
Sein
Poumon
Prostate
Colo-rectal
Quelle est la cause principale de cancer sporadique (donc de mutations sporadiques)
Qu’est-ce qui prouve cela?
Les facteurs environnementaux
Il y a des différences dans l’incidence des cancers sporadiques entre les pays et les immigrants de 1ere, 2ème génération
5 provenances des agents carcinogènes qui peuvent mener à des cancers sporadiques?
- Agents universels : exposition au soleil
- Agents limités au milieu urbain
- Agents spécifiques à certaines occupations/emploi
- Agents liés à l’alimentation
- Agents liés à la pratique personnelle : consommation d’alcool chronique ou consommation de tabac
Principaux agents carcinogènes pour le cancer du poumons?
Arsemic
Amiante
Béryllium
Composés de chrome
Composés de nickel
Radon et ses produits de dégradation
Agents carcinogènes pour le cancer de la prostate?
Cadmium et ses produits de dégradation
Agents carcinogènes pour le développement du cancer colo-rectal?
Amiante
À quel âge se produit la majorité des décès causés par le cancer?
Pourquoi aussi tard?
55-75 ans
Car il faut bcp de temps pour que l’ADN développe bcp de mutations somatiques qui causent le cancer, et aussi par le déclin du système immunitaire qui accompagne le cancer
3 catégories d’influences héréditaires du cancer?
- Syndrome autosomique dominant : transmission héréditaire (dans toutes les cellules) d’une mutation sur un gène suppresseur de tumeur, ce qui augmente la prédisposition au cancer (si on a une autre mutation qui survient par la suite de façon sporadique) : ex mutation gène RB, li-fraumeni (tp53), lynch (mais pas le même principe, le risque d’avoir le cancer n’est pas dominant, c’est le fait d’avoir perdu ses réparateurs d’ADN)
- Syndrome autosomique récessif : en lien avec la machinerie de la réparation de l’ADN défectif –>instabilité génomique
- Cancers familiaux de cause héréditaire incertaine : pas de marquer phénotypique spécifique –>apparition d’un cancer à un jeune âge, chez plusieurs membres de la famille, tumeurs multiples ou bilatérales –>prédisposition souvent dominante, mais pénétrance incomplète ou multifactorielle
Qu’est-ce qui entraîne une prédisposition génétique au cancer du poumon?
Qu’est-ce qui induit plus précisément ces changements pour le 2ème facteur?
- La consommation de tabac entraîne des polymorphismes dans des enzymes métabolisants des médicaments, ce qui entraîne une prédisposition au cancer
- Variante dans un récepteur nicotinique comme étant associée au développement du cancer du poumon
En lien avec le nb de cigarettes fumées –>hausse de la dépendance à la cigarette qui augmente indirectement le cancer
V ou F
Les lésions prénéoplasiques se développent toujours en cancer
FAUX : elles augmentent la probabilité de néoplasie, mais la majorité ne progressent pas en cancer
Qu’est-ce qui entraîne la formation d’une lésion pré-néoplasique?
Inflammation
Lésions chroniques
Peuvent se tranformer en lésions malignes et peuvent entraîner des mutations somatiques
Comment les lésions pré-néoplasiques peuvent-elles entraîner des mutations somatiques?
- Prolifération regénérative constante si situation d’inflammation ou de lésion chronique
- Cellules exposées aux sous-produits de l’inflammation : ROS
Les lésions pré-néoplasiques peuvent-elles être renversées ou retirées? Ça entraîne quoi?
OUI : permet d’éviter un cancer
2 types de lésions prénéoplasiques communes?
- Métaplasie/dysplasie squameuse de la muqueuse bronchique (chez les fumeurs) –> cancer du poumon
- Adénome villeux du colon –>carcinome colorectal
Cancer du sein
Facteur de risques?
- Âge : Augmente avec l’âge, surtout après la ménopause
- Géographie : Plus fréquent en occident, en raison de fcts environnementaux (diète, reproduction, soins)
- Race/ethnies : Différences entre les ethnies selon la génétique, le mode de vie et l’accès aux soins de santé
- Prise d’hormonothérapie post-ménopausique augmente le risque
- Radiations ionisantes à la poitrine
- alimentation riche en gras, obésité (tx adipeux sécrète des oestrogènes)
- Consommation d’alcool
- Prise de contraceptif oral
Facteurs de risque du cancer du poumon?
- Âge : majorité dans 50-60aine
- Cigarette et autres fcts environnementaux: changements génétiques qui mènent au cancer du poumon
—–Insultes environnementales : amiante, arsenic, chrome, minerais radioactif, nickel, gaz moutarde, vinyle, chlorure, radon, béryllium
- Sexe: femmes + susceptibles aux carcinogènes du tabac
Facteurs de risque du cancer de la prostate?
- Âge : hommes de 50+ans
2. Race/ethnie : cancer + fréquents chez les américains noirs que blancs
Facteurs de risque du cancer colorectal
- Âge : 50+ ans
- Géographie : + prévalent dans les pays développés
- Sexe : les hommes sont un peu + affectés
- Alimentation : Faible consommation de fibres végétales, haute consommation de glucides et graisses raffinées
Comme l’environnement est plein d’agents pathogènes (UV, polluans atm, etc), pourquoi relativement peu de personnes développent des cancers?
Parce que les cellules possèdent la capacité de réparer l’ADN
Un défaut du système de réparation de l’ADN entraîne…
accumulation de mutations –>transmises aux cellules filles –>instabilité génomique –>cancer
Syndrome de LYNCH : quel type de tumeur?
Carcinomes familiaux principalement au colon (colon proximal –> colon ascendant et transverse)
Aussi endomètre cerveau peau estomac ovaires uretères voies hépatobiliaires petit intestin
Au niveau ADN, par quoi est causé syndrome de lynch?
Défaut dans la réparation des mésappariements
Mutation dans au moins 4 gènes du système de réparation des mésappariements
Gènes de mésappariements : MSH2 ou MLH1
Définition complète du syndrome de lynch?
Cancer colorectal héréditaire non-polyposique (HNPCC)
À quel moment une personne avec syndrome de lynch a-t-elle développé ces mutations?
Cancer héréditaire : une personne naît avec une copie du gène muté
L’autre copie est muté de façon somatique dans les cellules épithéliales (carcinome) du colon
Mutation dans des gènes de réparation des mésappariements –>mutations dans d’autres gènes s’accumulent entre les cellules filles
Que sont des microsatellites ? Comment sont-ils affectés dans le syndrome de Lynch?
Répétitions en tandem de 1 à 6 nucléotides dans le génome ex : cgacgacgacgacgacgacga (répétition de 3 nucléotides cga)
Chez les patients avec syndrome de lynch, il y a instabilité des microsatellites (MSI) : les longueurs des MS sont inconstantes –>en raison de la perte de réparation des mésappariements
Conséquences de l’instabilité des MS dans le syndrome de Lynch?
MS instables sont silencieux, sauf si affectent des zones de gènes promoteurs
Les zones promoteurs touchés (et inactivés) par des MS instables sont les gènes récepteurs TGF-B-II –> mutation entraîne perte de réponse au TGF-B : cause une inhibition des CDKI et une hausse de la prolifération
MS instables touche aussi la zone promoteur gène Bax : inactivation de Bax = diminution de l’apoptose
GÈNES MUTÉS DE RÉPARATION DES MÉSAPPARIEMENTS : PAS DE RÉPARATION DES MS INSTABLES = ATTEINTE DES RÉGIONS PROMOTEURS GÈNE TGF-B – II ET BAX : BAISSE DE CDKI ET DE L’APOPTOSE
___
Autre lieu de tumeur extra-colon causé par le syndrome de Lynch la plus fréquente?
Endomètre
Quelles sont les différentes causes générales du cancer?
Causes environnementales
- carcinogènes chimiques
- radiations
- oncogènes viraux et bactériens
Prédisposition génétique héréditaire
2 types d’agents carcinogènes environnementaux (agents chimiques)?
- Agent d’action directe : carcinogène n’a pas besoin d’être métabolisé pour avoir une action
Agents faibles, mais utiles en chimiothérapie ou dans certains médicaments
Ex : agent alkylant, agents acylants
- Agent d’action indirecte : Agent nécessite une action métabolique pour devenir actif : enzymes très polymoprhiques (cyp54) jouent un rôle important pour métaboliser ces agents
Ex : hydrocrabures polycycliques et hétérocycliques aromatiques, amines aromatiques, amides, azo dyes, produits végétaux et microbiens
Les carcinogènes chimiques ont une autre distinction autre que les directs et indirects?
Complets : initiateur + promoteur
Incomplets : initiateur ou promoteur
Les carcinogènes (agents) chimiques ont quelle action sur les gènes pour entraîner des cancers? Sur lesquels?
Les carcinogènes sont mutagènes –>ils entraînent des mutations (logique)
Principalement dans les gènes de Ras ou dans les gènes de TP53
Différent entre un agent carcinogène environnemental chimique initiateur vs promoteur?
Initiateur doit agir en premier pour engendrer des mutations à l’ADN. Une exposition prolongée augmente la carcinogénécité de ces agents chimiques
Promoteur n’est pas mutagène, mais il entraîne ensuite la prolifération des cellules mutées –>il imite un fct de croissance
Désavantage de l’utilisation des agents carcinogènes directs comme médicament ou chimiothérapie?
Peut entraîner une seconde forme subséquente de cancer, souvent des leucémies
Agents mutagènes –> radiations (pas chimique environnemental) : quels types de radiations sont mutagènes?
- Rayons UV
- Rayons X
- Fission nucléaire
- Radionucléotides
Les radiations ionisantes causent quoi au niveau de l’ADN?
- Bris chromosomiques
- Translocations
- Mutations spontanées/ponctuelles (+ rare)
- Inversions
Comment agissent les rayons UV pour causer des dommages à l’ADN?
Pourquoi ce ne sont pas toutes les personnes qui s’exposent aux UV qui développent des cancers de la peau?
Forment des dimères de pyrimidine
Normalement, ces dommages sont sauvés par des excisions de nucléotides, mais si elles sont trop fréquentes, le système de réparation devient surchargé, ce qui mène au cancer
Exemple de maladie peau causée par les rayons UV?
Xeroderma pigmentosum
Les UV causent des cross-linking de pyrimidines T et C (forme des pyramides) ce qui empêche la réplication de l’ADN
Ils sont réparés par excision des régions cross-linkées de l’ADN
Une perte de protéines impliquées dans la voie de réparation par excision de l’ADN entraîne xeroderma pigmentosum
Quels sont les virus à ADN et à ARN qui peuvent être mutagènes et carcinogènes?
Virus à ADN : EBV, VPH, hépatite B et C (VHB, VHC)
Virus à ARN : HTLV-1
Comment VPH est-il carcinogène?
Condition spéciale en + pour qu’il y ait carcinogénèse?
VPH s’insère dans ADN cellule –>surproduction des oncoprotéines E6 et E7 (issues de oncogènes mutés E6 et E7)
E6 dégrade p53 –>pas d’induction de la réparation/sénescence/apoptose, et dégrade Bax, et active les télomérases = induction de la prolifération
E7 interagit et inhibe RB : inhibe le checkpoint et inactive les CDKI
En plus de RB et p53, Ras doit être muté
Comment EBV entraîne cancer? 3 méthodes**?
Critère spécial pour que EBV cause cancer?
EBV s’insère dans ADN des LB
- entraîne production d’un antigène (et oncogène) viral LMP1
–LMP1 agit comme un CD40 activé et entraîne la
prolifération des LB infectés–LMP1 active BCL2 : inhibe apoptose
Et induit expression de facteurs qui activent
angiogénèse (VEGF, COX2) - EBV active protéine EBNA2 –> active protooncogènes et cycline D
- EBV active MYC via la translocation t(8,14) –>facteur de transcription
Nécessite infection concomittante (ex malaria) qui affaiblit le système immunitaire
Comment virus VHB et VHC entraînent-ils cancer?
Amène inflammation chronique médiée immunologiquement = mort des hépatocytes et regénération qui entraîne des dommages génétiques
les cellules inflammatoires présentent produisent aussi des ROS, qui mènent à des dommages à l’ADN et stimulent la prolifération des cellules
Les mutations de l’ADN des nouveaux hépatocytes par VHB et VHC entraînent quoi?
- Activation de la voie NF-kB : bloque l’apoptose
2. VHB code pour protéine HBx, qui code pour fcts de transcription qui inactivent p53
Comment virus à ARN HTLV-1 entraîne carcinogénèse?
Que cause-t-il comme cancer?
La protéine virale Tax active la transcription de certains gènes de l’hôte qui stimulent la prolifération polyclonale (et inactive suppresseurs de tumeurs) et la différenciation des lymphocytes T
Met aussi en place un système autocrine qui mène à la prolifération cellulaire
La prolifération des LT entraîne + de mutations –>cancer
Leucémie/lymphome des LT
Bactérie qui peut causer le cancer?
Cause quels types de cancer et par quels mécanismes?
Helicobacter pilori
Cancer gastrique : H. pilori entraîne inflammation chronique et production de ROS par cellules inflammatoires (endommagent adn) –>prolifération de l’épithélium gastrique avec mutations par ROS = cancer
Gène CagA dans la bactérie active la prolifération épithéliale gastrique
Lymphome gastrique : Implique activation des LT, qui entraîne prolifération polyclonale des LB –> une lignée monoclonoale de LB va émerger des LB proliférants
Le mécanisme de formation des cancers gastriques par H.pilori ressemble à quoi? Entraîne quel enchaînement d’évènements?
Ressemble au mécanisme de VHB, VHC : entraîne prolifération et inflammation chronique (et ros) : dommages et prolifération
- Infection à H.pilori
- Inflammation/gastrite
- Atrophie gastrique
- Métaplasie intestinale
- Dysplasie
- Cancer
Les cancers héréditaires sont dus à quels 2 mécanismes/mutations dans quels gènes?
- Mutation dans la lignée des gènes suppresseurs de tumeurs
2. Mutation dans la lignée des gènes qui codent pour des protéines réparatrices D’ADN
Les modes de réparation de l’ADN sont quoi?
- Mismatch repair
- Système de réparation par excision de nucléotides (comme dans les cas où UV entraînent dimères de pyrimidines)
- Réparation par recombinaison homologue
Exemples de cancer héréditaires où les gènes mutés sont des gènes de réparation de l’ADN via recombinaison homologue? ET entraîne quoi chez la personne cette mutation en plus de la prédisposition héréditaire?
- Hypersensibilité aux agents dommageants, accompagnée de :
a. Syndrome de Bloom : défaut du développement
b. Ataxie-télangiectasie : sx neuronaux –>gène muté = ATM
c. Anémie de Fanconi : anémie - Cancer du sein héréditaire
- Mutation BCRA 1 ou 2 dans 50% des cancers du sein
- BCRA1 : sein et prostase (carcinome)
- BCRA2 : sein, ovaire, prostate, pancréas, canaux biliaires, estomac, LB et mélanomes
BCRa = gène impliqué dans rep ADN par recombinaison homologue –>les 2 copies du gènes doivent être mutés - Certains cancers lymphoïdes sont causés par RAG1, RAG2 et AID mutés = instabilité génomique
Comment et pourquoi les tumeurs bénignes et malignes entraînent-elles des problèmes (pourquoi c’est grave d’avoir une tumeur dans le corps)?
- Emplacement et impact sur les structures adjacentes
- Activité fonctionnelle des tumeurs : synthèse d’hormones ou développement de syndromes paranéoplasiques
- Saignements/infections quand la tumeur ulcère à travers les structures adjacentes
- Sx causés par des ruptures ou infarctus
- Cachexie ou gaspillage
Quels sont des structures sur lesquels même une minuscule tumeur peut avoir un gros impact en raison de son emplacement?
- Hypophyse : insuffisance hypophysaire en raison de la destruction ou compression des cellules normales
- Artère rénale : obstruction apport sanguin –>ischémie rénale –>hypertension (système rénine-angiotensine-aldostérone)
- Canaux biliaires : obstruction (ictère)
Dans quels cas une tumeur maligne ou bénigne peut-elle produire des hormones?
Dans la tumeur est au niveau des glandes endocrines : hausse des glandes –>hausse de production d’hormones
Plus fréquent dans tumeurs bénignes, car les cellules néoplasiques sont différenciées et fonctionnelles, alors que les cellules très anaplasiques malignes perdent souvent leur fonction
2 exemple de synthèse d’hormones par des tumeurs et entraîne quoi?
- Tumeur des cellules B ilôts de langerhaans pancréatiques –>hausse production insuline par la tumeur –>hyperinsulinémie pouvant être fatale
- Tumeur du cortex des glandes surrénales –>hyperaldostéronémie (+++ aldostérone) : rétention hydrosodée, hypertension, hypokaliémie
Une tumeur qui s’uclérifie entraîne …
Saignement et infection possible
Définition cachexie?
Corrélation cachexie-tumeur?
Perte progressive gras et masse corporelle + faiblesse +++, anorexie et anémie
Plus la tumeur est grosse et a une grosse propagation, plus elle entraîne une grosse cachexie
Pourquoi une tumeur entraîne-t-elle de la cachexie?
Par les cytokines et fcts solubles produits par la tumeur et les macrophages de l’hôte (principalement TNF)
TNF : réduit appétit et inhibe les lipoprotéines lipases (diminution de la libération d’acides gras des lipoprotéines)
Aussi présence de fcts qui induisent la protéolyse : dégradation des mx squelettiques par la voie ubiquitine-protéasome
Syndromes paranéoplasiques sont présents chez quel % des cancéreux?
10-15%
Les syndromes paranéoplasiques n’impliquent pas quoi?
Les syndromes PNP ne sont pas expliqués par l’invasion locale ou distance de la tumeur, ni par la libération d’hormones qui sont propres au site d’origine de la tumeur
Pourquoi est-il important de reconnaître les syndromes paranéoplasiques?
- Peuvent être les 1ers signes d’un cancer
- Peuvent causer des troubles sérieux et même être léthaux
- Peuvent mimer un stade métastatique (faire penser que la personne est au stade 3 selon ses sx, mais elle est vraiment au stade1) et entraîner confusion dans les traitements
Syndromes paranéoplasiques sont associés avec quels types de cancers?
Poumons, sein et hématologiques
1er syndrome paranéoplasique et explication?
Hypercalcémie
Synthèse d’une protéine TRHrP par les cellules tumorales qui se lie à la parathrormone –> amplifie son action hypercalcémiante
Aussi, synthèse de fcts dérivés des tumeurs : TGF-a et vitamine D
Si hypercalcémie vient de métastases osseux qui ont des actions ostéolytique sur les os: pas syndrome paranéoplasique
2ème syndrome paranéoplasique?
Syndrome de Cushing
Production ectopique d’ACTH par la tumeur (adrénocorticotrope) ou de polypeptides ACTH-like
Entraîne une surproduction du cortisol (par production
Hausse ACTH –>hausse de cortisol par glande surrénale
3ème syndrome paranéoplasique
État d’hypercoagulabilité (production de mucine) entraîne
- endocardite thrombotique non-bactérienne
- thrombose veineuse
Aussi hippocratisme digital et ostéo-athropathie hypertrophique (par carcinome pulmonaire)
Grade d’une tumeur?
Indique niveau d’agressivité et de malignité de la tumeur, basés sur:
- le taux de différenciation des cellules
- le nb de mitoses
Grades I, II, III et IV par ordre d’anaplasie croissante
Stade d’un cancer
Système TNM
Taille : T1 à T4
lymph Nodes : colonisation des voies lymphatiques et GL par les cellules néoplasiques : N0 à N3
Métastases : M0 à M1
Autre système pour le stade que TNM?
AJC : plus de valeur clinique
wrap du TNM tranformé en 1 seul chiffre
2 types de polypes?
Polype sessile : pas de pédoncule (pas en forme de chou-fleur) : ils élargissent
– la prolifération des cellules adjacentes et la traction luminale peuvent ensemble entraîner un pédoncule
Polype pédonculé : avec un pédoncule
Lesquels des 2 types de polypes deviennent plus des cancer?
Les sessiles, car pas de pédoncule, donc sont moins facilement identifiés
2 types de polypes intestinaux et sous-types?
- Polypes intestinaux non-néoplasiques : polypes inflammatoires, harmatomateux ou hyperplasiques
- Polypes intestinaux néoplasiques : souvent des adénomes, qui ont plus de chances de devenir néoplasiques
Définition polype
Masse qui se projette au dessus de la muqueuse pour former une masse visible macroscopiquement
Plus communs des polypes dans le GI?
Qu’est-ce qui les caractérisent?
Polype intestinal néoplasique : adénome colonique
Tumeur bénigne qui peut (ou pas) évoluer en adénocarcinome
Dysplasie épithéliale!! l’épithélium GI n’est pas normal, ne ressemble pas à une extension du GI
Les adénomes coloniques sont-ils pédonculés ou sessiles?
Les 2!
État du noyau des cellules des adénomes, et texture de leur surface?
Noyau hyperchromatique, alolongé et stratifié
texture en framboise, due à la croissance épithéliale anormale
Comment sont les pédoncules des adénomes pédonculés? Ils contiennent quoi?
Épithélium du pédoncule d’un adénome est normal, pas néoplasique
pédoncule fibromusculaire mince, avec vx sanguins dérivés de la sous-muqueuse
3 types d’adénomes et caractéristiques?
- Adénome tubulaire : petits polypes pédonculés, avec petites glandes rondes et tubulaires
- Adénome villeux : Adénome large et sessile, recouvert de minces villosités : villosités insuffisantes pour augmenter le risque de cancer
- Adénome tubulo-villeux : mélange de tubulaire et villeux
Les adénomes dentelés sessiles ressemblent à des polypes non-néoplasiques hyperplasiques: comment les différencier?
Adénome : présence d’une architecture dentelée sur toute la surface de la glande, y compris à la base de la crypte, associée à la dilatation de la crypte et à la croissance latérale
Les adénomes sessiles dentelés font-ils des dysplasies
NON
Est-il possible de faire la détection d’un polype qui est déjà malin envahissant? Comment déterminer?
OUI
La taille est un bon indicateur ; 40% des lésions + larges que 4 cm possèdent des foyers de cancer
Aussi, la dysplasie de haut grade est un bon facteur dans les polypes individuels
Polypose adénomateuse familiale (FAP)
Comment est acquis? gène?
Quand se développent les polypes?
Transmission héréditaire dominante
Mutation du gène APC (suppresseur de tumeur, impliqué dans la voie d’inhibition de contact : pas d’inhibition de la prolifération)
Développement de polypes colo-rectaux à l’adolescence (100+ polypes!!!)
Les polypes des patients FAP sont-ils distinguables des adénomes sporadiques?
NON : pas capable de distinguer les polypes non-néoplasiques des polypes qui deviennent néoplasiques à moins de les retirer
Traitement standard pour FAP? Est-il efficace pour tous les sx de FAP?
Colectomie prophylactique –>retrait d’une partie ou de l’entièreté du colon afin d’éviter le développement de polypes possiblement cancéreux
Non : FAP peut entraîner des manifestations extra-intestinales qui ne sont pas évitées par la colectomie
Les mutations de APC spécifiques sont associés avec quoi d’autre que des adénomes au colon?
Présence de polypes adénomateux autres que ceux dans le colon
Syndrome de Gardner
Syndrome de Turcot
Syndrome de Garner?
Mutation spécifique de APC
Présente adénomes intestinaux, comme dans FAP
Présentent aussi
- ostéomes mandibulaires, crâne et os longs
- kystes épidermiques
- tumeurs desmodiennes (à partir mx ou aponévroses) et thyroïdiennes
- anomalies dentaires (surnuméraires, non-rompues)
Syndrome de Turcot?
Adénomes intestinaux (bénin)
Tumeurs du SNC (malin)
Les syndromes de turcot ont soit des mutations dans APC (2/3) et présenteront en plus d’adénomes intestinaux, des médulloblastomes (malin)
1/3 ont des mutations dans gènes responsables de la réparation de l’ADN (MLH1, PMS2) en plus des mutations APC et entraîne en plus d’adénome intestinaux, des glioblastomes (malin)
Peut-on avoir FAP sans mutation/perte de fonction de APC?
OUI : ils ont des mutations dans le gène de réparation d’excision de base MUTYH
Comment un adénome deviendra-t-il un adénoarcinome colique : de façon générale??
Anomalie génétique et épigénétique
Quelles sont les 2 voies décrites de passage d’un adénome colique à un adénocarcinome?
- Voie de APC/B-cathenine
2. Voie de l’instabilité des microsattellites
Voie APC - B-cathenines : comment cette voie entraîne-t-elle la formation de tumeurs malignes?
- Mutation APC (besoin de muter les 2 allèles) entraîne pas d’inhibition de la dégranulation de B-cathenine –> B-cathenine entraîne signalisation fct de transcription au noyau, qui induisent a) MYC et cycline D1 : prolifération, et b) SNAIL et TWSIT : baisse de E-cadherine donc pas inhbition de contact
Mutations additionnelles plus tardives, qui augmentent prolifération tumeur
- Mutation pro-oncogène –>active KRAS : active prolifération et prévient apoptose
- Mutations suppresseurs de tumeurs SMAD2 et SMAD4 –>arrêt de leur activation de TBF-B (qui stop cycle cellulaire), donc cycle cellulaire perdure
- Mutation suppresseur de tumeur TP53
- Expression des télomérases augmente
Comment certains suppresseurs de tumeurs de la voie APC - B-cathenines sont-ils inhibés?
Par méthylation des ilôts CpG sur ADN (changements épigénétiques)
Voie des microsatellites : comment engendrent-ils des adénocarcinomes à partir d’adénomes coliques?
Mutations dans les gènes médiateurs de la réparation de l’ADN
Les dommages dans L’ADN ne peuvent pas être réparés : ex les dommages dabs les microsatellites
Les microsatellites mutés de régions codantes entraînent mutation dans
- Gène récepteur TGF-B - II muté –> baisse des signaux anti-prolifération par liaison avec TGF-B, prolifération des cellules mutées
- Gène BAX : baisse des effets pro-apoptose = inhibition de l’apoptose et prolifération des cellules mutées
- Oncogène BRAF : mutation activatrice
KRAS et P53 ne sont pas mutés
L’instabilité des satellites peut être causée par autre chose que mutation dans gènes réparateurs d’ADN :
hyperméthylation des ilôts CpG : ex région promoteur de MLH1 (réparateur dommages ADN) est hyperméthylée, donc baisse de son expression et de sa fonction de réparation : même conséquence sur les microsatellites
Quelle est la morphologie des adénocarcinomes dans le colon proximal?
- Masses polypoïdes : constituées de polypes
- Exophytiques : apparaissent vers l’extérieur
Les tumeurs coliques proximales causent rarement des obstructions
Morphologie des adénocarcinomes dans le colon distal?
Lésions annulaires (en anneau) qui produisent des constrictions “napkin rings” et une diminution de la lumière –>peuvent mener à obstruction
Quelles sont les caractéristiques des cellules des adénocarcinomes dans le colon?
Cellules cylindriques longues qui ressemblent à de l’épithélium dysplasique observé dans l’adénome
Pourquoi les adénocarcinomes sont-ils durs?
Que produisent-ils d’autre?
Car ils enclenchent une forte réaction desmoplasique stromale en raison de leur invasion dans les tissus
Entraîne une haute formation de fibrose par le stroma, alors que les cellules poussent sur le stroma
certaines tumeurs peu différenciées produisent peu de mucus, alors que d’autres en produisent bcp, qui s’évade dans la paroi intestinale : mauvais pronostic
Quelles sont les caractéristiques cliniques des cancers du colon droit?
Fatigue
Faiblesse due à anémie ferriprive
Caractéristiques cliniques d’un cancer du colon gauche?
Saignements occultes, changements dans habitudes intestinales ou crampes (inconfort quadrant inférieur gauche)
2 facteurs de pronostic les plus importants
- Profondeur invasion
- Présence/absence de métastases
** faible différenciation et présence de mucine
3 cancers dont les hommes sont les + atteints, en ordre
Les femmes?
Prostate (20%) > poumons (13,2%) > colorectal (12,9%)
Sein (25%) > poumons (13,5%) > colorectal (10,9%)
3 cancers dont les hommes meurent le + en ordre?
Les femmes?
Poumons (25%) > colorectal (12%) > prostate (9%)
Poumons (26%) > seins (13%) >colorectal (11%)
La translocation T(9,22) entraîne quoi?
Quel cancer?
Translocation entre les chromosomes 9 et 22 entraîne formation gène BCR-ABL –>chromosome de philadelphie
BCR-ABL est un gène chimérique qui entraîne la formation d’une protéine kinase qui entraîne sur suractivation des cascades de transduction vers l’intérieur du noyau
Leucémie chronique myélogène
Translocation T(8,14)?
Quel cancer y est associé?
Translocation T(8,14) est la translocation pour MYC
Elle entraîne les lymphomes de Burkitt
Translocation T(14,18)?
Translocation T(14,18) est pour le gène BCL2 Active le BCL2
Dans les lymphomes
Probabilité d’être atteint d’un cancer au cours de sa vie?
44%
