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Patho/immuno > APP 5 > Flashcards

APP 5 Flashcards

1
Q

Le développement de cancer se fait comment?

Quels autres changements sont aussi observés dans les cellules cancéreuses? LESQUELS?

A

Par accumulation de mutations dans l’ADN des cellules

Changements épigénétiques : changements dans la

  • – méthylation augmentée de l’ADN
  • – altérations dans les modifications des histones
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2
Q

Que se passe-t-il avec les cellules cancéreuses lors de l’expansion clonale?

A

Dans la formation de cellules filles par mitose (expansion clonale), les cellules cancéreuses transmettent aux cellules filles les modifications ADN

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3
Q

Qu’est-ce que la sélection darwinienne?

A

Les cellules avec des modifications avantageuses : qui permettent d’améliorer leur croissance ou leur survie; survivent plus et prennent de l’expansion et de l’espace

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4
Q

Que permet la sélection dawinnienne?

A

Comme les cellules les plus aggressives survivent plus, elles donnent naissance à des sous clones de + en + agressifs distincts des cellules de départ

Principe de progression et d’hétérogénéité des cellules (les cellules progressent, donc sont différentes et de + en + aggressives)

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5
Q

Les cellules cancéreuses résistantes sont résistantes à quoi?

A

Au système immunitaire de l’hôte et aux traitements

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6
Q

Au moment de la détection des tumeurs, elles sont comment?

A

Elles sont hétérogènes au sein même de la cellule, comme les cellules varient pour devenir + agressives

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7
Q

Qu’est-ce que l’hypothèse de l’expansion monoclonale?

A

Les tumeurs débutent par une seule cellule qui présente des mutations dans son ADN, qui va proliférer +++++ pour former une tumeur hétérogène

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8
Q

Si un cancer fait récidive après 1ère chimio, comment le 2ème cancer réagit à cette même chimio?

A

Elle sera inefficace, car les cellules qui ont survécues la 1ère fois sont celles qui ont proliféré pour former une nouvelle tumeur, qui est donc elle aussi résistante à cette chimio

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9
Q

4 grands types de gènes impliqués dans les cancer et rôles principaux de chacuns

A
  1. Proto-oncogènes : promoteurs de la croissance cellulaire
  2. Gènes suppresseurs de tumeurs : inhibiteurs de la croissance cellulaire
  3. Gènes régulant la mort cellulaire programmée (apoptose)
  4. Gènes régulant les interactions entre les cellules tumorales et les cellules hôtes : peuvent permettre de reconnaître (ou non) les cellules tumorales par les cellules immunitaires
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10
Q

Les gènes impliqués dans le cancer le sont pourquoi?

A

Parce que ce sont des gènes qui subissent des mutations répétées aberantes (non-voulues)

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11
Q

3 causes de mutations des gènes dans le cancer?

A
  1. Agents environnementaux : radiations, agents chimiques, virus
  2. Héréditaire
  3. Spontanément
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12
Q

Comment les gènes proto-oncogènes peuvent-il engendrer la croissance des cellules?

A

Le gène proto-oncogène est présent dans l’ADN de tous

Lorsque ce gène subit des mutations ou une surexpression, il devient un gène ONCOGÈNE

Les oncogènes vont coder pour des protéines qui sont :

a) des facteurs de transcription
b) des protéines régulatrices de la croissance
c) Protéines impliquées dans la survie de la cellule et les interactions avec les autres cellules et la MEC

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13
Q

Les allèles mutés des proto-oncogènes sont ____

A

dominants

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14
Q

Quel est l’état des gènes suppresseurs de tumeur dans les cellules néoplasiques?

A

Les gènes suppresseurs de tumeur qui sont mutés ou perdus (enlevés après recombinaison de chromosomes) ne peuvent pas empêcher les tumeurs –>croissance incontrôlée de cellules dans lesquelles ces gènes sont mutés

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15
Q

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont ____ : ça entraîne quoi?

Exception?

A

Récessifs : on a besoin de la mutation de 2 allèles pour qu’il y ait une transformation

Même si gène récessif, si la mutation d’un seul allèle de suppresseur de tumeur entraîne une perte de fonction de régulation des tumeurs méga importante pour qu’il y ait activation de l’arrêt de la prolifération de la cellule

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16
Q

Quels sont les 2 groupes de gènes de suppresseurs de tumeur?

A
  1. Gènes GOUVERNEURS

2. Gènes GARDIENS

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17
Q

Les gènes GOUVERNEURS font quoi normalement? Ex de gène gouverneur?

A

Frein de la prolifération/différentiation cellulaire : une mutation de ce gène entraîne un retrait du frein de la prolifération/différentiation cellulaire

Ex : RB

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18
Q

Les gènes GARDIENS font quoi normalement? Ex gène gardien?

A

Gènes responsables de détecter les dommages à l’ADN/au noyau

Certains de ces gènes détectent les dommages et induisent arrêt de la prolifération et apoptose, alors que d’autres induisent réparation des dommages à l’ADN

Ex : TP53

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19
Q

La perte des gènes gardiens entraîne donc quoi?

A

la hausse des mutations des gènes proto-oncogènes et des suppresseurs de tumeurs, car les mutations ne sont pas détectées par les GARDIENS

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20
Q

Fonction normale des gènes régulateurs de l’apoptose?

Comment ces gènes varient-ils dans les cellules tumorales?

EX de gène régulateur (inhibiteur d’apoptose)?

A

Gènes qui permettent la survie cellulaire - protection contre l’apoptose

Ils ne sont pas nécessairement mutés, mais plutôt SUREXPRIMÉS, donc ++++ de survie cellulaire et absence d’apoptose

ex : BCL2

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21
Q

Gènes régulateurs des interactions cellules tumorales - cellules hôtes?

A

Les gènes importants de cette catégorie sont ceux qui permettent ou inhibent la reconnaissance des cellules tumorales par les cellules immunitaires

Ces gènes sont mutés : pas de reconnaissance des cellules tumorales par les cellules immunitaires

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22
Q

Quelle autre classe de molécule peut agir comme oncogène ou comme suppresseur de tumeurs?

A

Les miRNA

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23
Q

Comment sont acquises (à quel moment) la majorité des mutations (naissance, quel âge, toutes déjà en naissant)?

A

La plupart sont acquises au courant de la vie (donc confinées aux cellules touchées initialement), mais une petite proportion proviennent de l’hérédité (présentes dans toutes les cellules du corps)

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24
Q

Comment sont les mutations dans les gènes des cellules tumorales? Petites, grosses?

A

Elles peuvent être des mutations ponctuelles (changement 1 nucléotide) à des mutations qui changement le caryotype (la structure du chromosome) tellement l’anomalie est large

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25
Q

Quels sont les 2 types de mutations ponctuelles (affectent quels gènes?????) et comment?

A
  1. Mutation ponctuelle dans un proto-oncogène : hyperactivité des protéines produites
  2. Mutation ponctuelle dans les gènes suppresseurs de tumeur : la protéine encodée qui doit réguler les tumeurs est réduite ou ne fonctionne pas
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26
Q

4 types de mutations plus larges qui affectent le caryotype?

A
  1. Translocations balancées
  2. Délétions
  3. Amplification de gènes
  4. Aneuploïdies
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27
Q

Comment les translocations balancées causent-elles des cancer? EX?

A
  1. Entraîne la surexpression du gène proto-oncogène (maintenant oncogène) car le gène n’est plus sous influence de son régulateur normal, mais maintenant contrôlé par un régulateur actif
    - - > l’oncogène est changé de chromosome, où il n’est plus régulé, donc il est surexprimé sur son nouveau chromosome

ex : T(14-18) de BCL2 = lymphome
T (8-14) dans MYC = lymphome de Burkitt

  1. Entraîne la fusion de gènes qui créent des protéines chimériques (de fusion) : création de protéines nouvelles issues de fusion de 2 gènes

ex : fusion gène chromosome 22 et 9, ce qui forme gène BCR-ABL dans la leucémie chronique myélogène

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28
Q

Comment les délétions participent-elles aux cancers? Mécanisme commun?

A

Délétion de gènes suppresseurs de tumeurs = il faut que les 2 allèles soient délétés/inactivés pour que les suppresseurs de tumeurs participent à la formation de tumeurs
– mutation ponctuelle sur un allèle qui l’inactive, et délétion de l’autre allèle non-muté

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29
Q

Les délétions de suppresseurs de tumeurs surviennent principalement dans quel type de tumeurs?

A

Dans tumeurs solides non-hématopoïétiques

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30
Q

Comment l’amplification de gènes entraîne la cancérigénèse?

A

La conversion de proto-oncogène en oncogène se fait par amplification, ce qui peut entraîner surexpression des gènes oncogènes

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31
Q

2 types d’amplification des gènes? Ex (important)?

A
  1. Double-minute : amplification de petites structures extrachromosomales
  2. HSR : Amplification de grosses régions sur un gène
    Ex : MYC amplifié dans le neuroblaste
    HER2/neu amplifié dans le cancer du sein
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32
Q

Comment aneuploïdie entraîne cancérignèse? Est du à quoi et crée quoi au niveau des gènes exprimés?

Caractéristique de quel cancer?

A

Aneuploïdie : nb de chromosomes qui n’est pas un multiple de 23

Caractétistique des carcinomes : résulte d’un mauvais checkpoint mitotique

Peut réduire le nb de chromosomes sur lesquels se trouvent gènes suppresseurs de tumeur, ou augmenter le nb de gènes où sont exprimés les proto-oncogènes

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33
Q

Comment fonctionnent de façon normale les miRNA?

A

ARN simple brin non-codant (approx 22 nucléotides de long) qui est un régulateur NÉGATIF de gènes : Inhibent expression post-transcriptionnelle d’un gène en inhibant sa traduction, ou en clivant son ARNmessager

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34
Q

Comment mutation des miRNA entraînent cancerigénèse?

A

Réduction de la qté/fonction des miRNA = hausse expression d’un oncogène

Hyperactivité : baisse expression d’un suppresseur de tumeur

**** il peut y avoir dérèglement de fct des miRNA sans cancer : ex si hyperactivité entraîne baisse expression des proto-oncogènes, ou si réduction de la fonction qui entraîne hausse expression des suppresseurs de tumeur

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35
Q

Définition de l’épigénétique?

A

Changements héréditaires réversibles dans l’expression génique qui arrivent sans mutation

*** pas des modifications des séquences d’ADN, mais bien dans la conformation ADN

ex : modification post-transcriptionnelle des histones et méthylation de l’ADN

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36
Q

Quels sont les changements épigénétiques dans les cellules cancéreuses?

A
  1. Hypométhylation globale : surexpression de gènes (ex des oncogènes)
  2. Hyperméthylation des régions promoteurs des suppresseurs de tumeur : baisse expression des promoteurs de tumeurs
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37
Q

Différence entre les mutations passagères et les mutations entraînantes (driver mutation)?

Comment sont acquises les passenger mutations?

A

Mutation entraînante : mutation qui entraîne une altération de la fonction d’un gène, et contribue directement à la formation et progression de cancer

Mutation passagère : mutation qui n’a aucun impact (effet neutre) et n’affecte pas le comportement cellulaire
– Elles sont + nombreuses que les mutations entraînantes et surviennent partout dans le génome

– Elles sont souvent dues à l’exposition à un agent carcinogène (tabac, UV)

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38
Q

Comment une mutation passagère causée par un agent carcinogène peut entraîner un cancer?

A

Les mutations passagères ne sont pas directement cancérigènes, mais elles peuvent favoriser la survie à un traitement, et créer une sélection positive de cellules qui résistent à des traitements, et elles peuvent ensuite devenir des mutations entraînantes

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39
Q

Nomme les 8 hallmarks of cancer

A
  1. Autosuffisance face aux signaux de croissance : les cellules peuvent proliférer sans signaux externes après activation d’un oncogène
  2. Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance : cellules ne répondent pas aux molécules qui inhibent la croissance de cellules normales (TGF-B, CDKI)
  3. Évitement de l’apoptose : par inactivation du p53 ou par activation de gènes anti-apoptotiques
  4. Potentiel de réplication illimité (immortalité) : cellules évitent la sénescence et la catastrophe mitotique
  5. Angiogénèse soutenue : tumeurs induisent une angiogénèse pour leur apport en O2 et en nutriments
  6. Activation capacité invasion et métastases
  7. Métabolisme cellulaire altéré : reproduction du métabolisme énergétique
  8. Évitement du système immunitaire
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40
Q

V ou F

Tous les cancers présentent au moins 3 hallmarks of cancer

A

FAUX : tous les cancers présentent tous les hallmarks of cancer

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41
Q

en plus des 8 hallmarks, quels sont 2 facteurs favorisants?

A

Systèmes réparation de l’ADN défectueux

Inflammation favorisant la tumeur

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42
Q
  1. AUTOSUFFISANCE DES SIGNAUX DE CROISSANCE DES CELLULES CANCÉREUSES

Comment ça se déroule en situation NORMALE?

A
  1. Liaison fct de croissance avec récepteur à la surface de la cellule
  2. Activation du récepteur de façon limitée et transitoire, ce qui active des protéines qui font la transduction de signaux
  3. Seconds messagers ou cascade de transduction transmet le signal traduit dans le cytosol –>le nucléus
  4. Induction/activation de facteurs nucléaires régulateurs qui initient et régulent la transcription de l’ADN
  5. Entrée de la cellule dans le cycle cellulaire, et division cellulaire
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43
Q

Quelles étapes de la division cellulaire via fcts de croissance sont modifiées dans cellules cancéreuses?

A

Toutes peuvent être modifiées

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44
Q

Un proto-oncogène muté devient un ___, qui code pour ____

A

oncogène

Oncoprotéines

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45
Q

Normalement, les proto-oncogènes codent des protéines qui servent à quoi?

A
  1. Fcts de croissance/récepteurs à fcts de croissance
  2. Transduction de signaux
  3. Fcts de transcription
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46
Q

Dans autosiffusance aux fcts de croissance, où peuvent se faire les modifications pour les cellules cancéreuses?

A
  1. Fcts de croissance
  2. Récepteurs de croissance
  3. Protéines des signaux de transduction
  4. Fcts de transcription nucléaires
  5. Cyclines et kinases cylines-dépendantes
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47
Q

Changements au fcts de croissance
Dans une cellule normale :

Dans cellule cancéreuse : 2 façons

A

C normale : les fcts de croissance sont produits par cellules voisines et stimulent les voisines : activation paracrine (pas d’autoactivation autocrine)

C cancéreuses : développent la capacité de synthétiser des fcts de croissance auxquels ils sont réceptifs (stimulation autocrine)

Ex : plusieurs sarcomes produisent à la fois le TGF-a et son récepteur

Les cellules cancéreuses peuvent aussi stimuler le stroma à produire des fcts de croissance qui vont agir sur cellules cancéreuses

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48
Q

Quel est l’effet des fcts de croissance dans la formation de la tumeur?

A

Pas assez si seuls pour induire la transformation néoplasique, mais peuvent augmenter le risque de mutations spontanées ou induites dans la population de cellules proliférantes

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49
Q

Changements aux récepteurs des fcts de croissance (GFR) : 2 méthodes?

A
  1. Des récepteurs mutés peuvent entraîner une activité mitogène vers l’intérieur de la cellule, même si il n’y a pas de stimulation de fcts de croissance
  2. Des récepteurs surexprimés peuvent répondre à de faibles niveaux de fcts de croissance, qui n’entraîneraient pas normalement la prolifération
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50
Q

Ex de GFR mutés qui entraînent autosuffisance de la prolifération sans fcts de croissance?

A
  1. ERBB1 ; récepteur à EGF surexprimé lors de certaines néoplasies
  2. HER2/NEU : récepteur codé par le gène HER2/NEU (ce gène est amplifié dans 25-30% des cancers sein, adénocarcinomes poumons, ovaires et glandes salivaires)
    Gène amplifié = surexpression GFR HER2/NEU = hypersensibilité aux FC
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51
Q

Changements aux protéines de signaux de transduction : rôle normal et 2 méthodes? Et 2 protéines de signaux de transduction qui peuvent être modifiées avec cellules cancéreuses?

A

Les protéines des signaux de transduction permettent l’acheminement reçu aux GFR vers le noyau par 2 méthodes : seconds messagers, ou cascade de phosphorylation et d’activation de signaux de transcription

2 membres importants des protéines des signaux de transduction sont : RAS et ABL

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52
Q

Explication de RAS et de son mécanisme normal?

A

RAS : protéine G couplée à des GFR (qui sont ici récepteurs couplés à la protéine G)

La RAS est inactive lorsque liée avec GDP –>s’active avec passage en GTP

RAS activée stimule régulateurs de la prolifération par 2 voies différentes qui conbergent au noyau pour enclencher prolifération cellulaire

Ensuite, inactivation de la RAS et fin du signal de transduction par liaison de la GTPase (formée par les GAPs) à la RAS active

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53
Q

Mutation de RAS dans les cellules cancéreuses

A
  1. Mutation du site de liaison de la GTP sur la RAS –>donc baisse activité de la GTPase et RAS reste active, ce qui crée conservation état de prolifération de la cellule
  2. Mutation des GAPs : peuvent pas activer la GTPase, donc pas de restauration de la GTP en GDP, et RAS reste active
  3. Mutation des cascades de signalisation de la RAS (RAS/RAF, MAP kinase)
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54
Q

Explication de ABL et de comment sa mutation altère les voies de transduction, ce qui explique autosuffisance des signaux de croissance?

Ex et explication? ?

A

Mutations possibles au niveau des tyrosines kinases dont la fonction contribue aux voies de transduction qui régulent croissance cellulaire

EX
Gène ABL sur chromosome 9 = proto-oncogène qui a une activité tyrosine kinase qui est inhibée par molécules de régulation internes

Mutation (leucémie myéloïde chronique, et leucémie lymphoblastique aiguë) : T(9,22) –>ABL se retrouve sur le chromosome 22, et fusion avec gène BCR
Gène BCR-ABL forme protéine chimérique, qui déclenche de façon constitutive la tyrosine kinase (BCR-ABL)

Le BCR-ABL entraîne aussi activation signaux en aval de RAS, ce qui entraîne prolifération cellulaire

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55
Q

Explication des facteurs de transcription nucléaires en situation normale (onco-protéines sont quoi)?

A

Les onco-protéines (protéines produitent par les oncogènes mutés) agissent comme fcts de transcription qui régulent la transcription des gènes promoteurs de la prolifération

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56
Q

Modification de oncogène MYC?

MYC normal?

A

MYC normal = proto-oncogène qui est fct de transcription qui active la transcription de gènes de la prolifération

Il est activé rapidement lorsque la cellule G0 reçoit un signal de division

MYC muté : active production tumeur –>hausse expression/transcription des gènes qui stimulent progression cellule dans la mitose, et inhibe gènes qui ralentissent/inhibent entrée en mitose

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57
Q

Autre action fuckall du proto-oncogène MYC?

A

Régulateur du métabolisme : active les gènes qui stimulent la glycolyse, en augmentant utilisation du gluthamine

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58
Q

Explication comment cyclines et kinases cyclines-dépendantes (CDK) peuvent entraîner autosuffisance des signaux de croissance

Fct normal?

Mutations fréquentes des CDK/cyclines qui entraînent cancer?

A

Liaison CDK-cycline phosphoryle des protéines essentielles à la progression des cellules dans les différentes étapes du cycle cellulaire (G1, S, G2, M)

Mutations

  • Surexpression du gène de la cycline D
  • Amplification du gène de CDK4
  • Mutations affectant cyclines B et E, et autres CDKs, mais moins fréquentes

** CDK4 et cycline D font partie du même complexe CDK-cycline

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59
Q

Comment les inhibiteurs de CDK peuvent-ils entraîner cancer? Explication types et situation normale?

Quelles sont les 2 FAMILLES DE CDKI ET INHIBENT QUOI?

A

Les inhibiteurs de CDK (CDKIs) = contrôle négatif sur le cycle cellulaire

2 familles

  1. p21, p27, p57 : inhibiteurs larges des CDK
  2. Famille INK4 (p15, p16, p18, p19) : inhibiteurs de cycline D/CDK4 et de cycline D/CDK6

Les CDKIs sont fréquemment mutés ou silencieux dans les tumeurs malignes (donc pas d’arrêt/contrôle du cycle cellulaire)

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60
Q

Comment mutations des composantes des checkpoints du cycle cellulaire entraînent cancer? À quoi servent les 2 checkpoints principaux?

A

Checkpoint G1/S : vérification si dommages à ADN (réparation si besoin ou apoptose si dommages trop importants)

Checkpoint G2/S : vérifie si réplication ADN est complète et si les chromatides seront capables de se séparer, et si la cellule peut entrer en mitose de façon sécuritaire

Mutations des checkpoints ; grande cause instabilité génétique des cellules cancéreuses

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61
Q
  1. INSENSIBILITÉ AUX INHIBITEURS DU CANCER

Qui sont les inhibiteurs du cancer?

A

Les produits des gènes suppresseurs de tumeur

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62
Q

2 rôles généraux des inhibiteurs de tumeur?

A
  1. Contrôle du cycle cellulaire et régulateurs de l’apoptose : suppresseurs de tumeurs = réseau de checkpoints qui inhibent prolifération incontrôlée. Checkpoints qui détectent oncogène dans cellule induisent quiescence ou sénescence (arrêt irréversible du cycle cellulaire) pour ces cellules, et peuvent mener à apoptose
  2. Différenciation cellulaire : des suppresseurs de tumeurs font entrer des cellules dans un pool post-mitotique de cellules différenciées, qui ne peuvent plus proliférer/se répliquer
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63
Q

2 principaux suppresseurs de tumeur/ inhibiteurs du cancer?

A

p53 et RB

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64
Q

RB : gène du rétinoblastome –>quelle théorie est associée à ce gène?

A

Hypothèse de Knudson : two-hits hypothesis of oncogenesis : explique comment on peut avoir une tumeur apparamment identique de source sporadique ou héréditaire

2 mutations du gène RB au locus 13q14 sont nécessaires pour produire un rétinoblastome

Cas héréditaire : enfants naissent avec un allèle muté et un allèle normal, et l’autre allèle mute par mutation somatique spontanée pendant la vie

Cas sporadique : les 2 allèles RB normaux doivent subir une mutation somatique spontanée dans le même rétinoblaste (développement de cancer lorsque la cellule devient homozygote pour le RB muté)

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65
Q

Protéine RB est quoi et elle varie comment selon la phase du cycle cellulaire?

Rôle de protéine RB?

A

Protéine RB possède une forme active hypophosphorylée en G0 (quiescence) et une forme active hyperphosphorylée à la transition G1/S du cycle cellulaire

Protéine RB joue un rôle dans la décision de la cellule de passer le checkpoint G1/S et de passer en phase S (elle pourrait aussi aller en G0 ou en sénescence)

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66
Q

Explication du mécanisme de G1/S et comment RB est impliqué?

A
  1. Le début de la phase S dépend du complexe cycline E-CDK2 –>l’expression de la cycline E dépend des fcts de transcription E2F
  2. Début de la phase G1 : RB HYPOphosphorylé bloque la transcription de cycline E par E2F en :
    a. Séquestrant E2F et empêche interaction avec autres fcts transcription

b. Recrute protéines qui remodèle chromatine et se lient avec promoteurs des gènes répondant à E2F, les rendant insensibles aux fcts de transcription
3. Si signal mitogénique est assez fort : expression cycline D et activation complexes cycline D-CDK4/6 –> phosphorylation RB –>relâche E2F –> active cycline E et activation cycline E-CDK2 –> passage en phase S et réplication ADN
4. Arrivée en phase S, la cellule est obligée de répliquer son ADN et pas besoin de fcts de transcription à ce moment
5. Durant phase M, phosphatases renvoient RB à sa forme hypophosphorylée, elle est donc prête pour le nouveau cycle cellulaire

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67
Q

3 types de mutations de RB possibles qui entraîne insensibilité aux inhibiteurs de tumeur

A
  1. Mutation des 2 allèles de RB –>pas de séquestration de E2F –>pas de contrôle de la phase G1/S
  2. Mutations dans gènes qui contrôlent phosphorylation de RB entraînent mêmes effets que l’absence de RB directe (car RB trop phosphorylée facilement et résulte en absence de checkpoint)
    ex : surexpression des cyclines D
    activation de CDK4 par mutation
    inactivation des CDKI (pas de frein dans complexe CDK-cycline)
  3. Virus oncogénique se lie avec RB au même endroit que se lierait E2F –> pas de liaison de E2F et progression sans checkpoint du cycle cellulaire (ex protéine E7 du VPH se lie sur Rb)
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68
Q

Quel est le paradigme au niveau des mutations concernant RB et le checkpoint G1/S?

A

Perte de contrôle du cycle cellulaire est centrale dans la transformation maligne, et au moins 1 des 4 régulateurs clés du cycle G1/S (CDKI-INKA4, cycline D, CDK4 ou RB) est dérégulé dans la majorité des cancers humains

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69
Q

Dans quels types de cancers voit-on des mutations liées à RB et au passage G1/S?

A 
Rétinoblastomes
Ostéocarcinomes
Glioblastome
Carcinome des petites cellules du poumons
Cancer du sein et de la vessie
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70
Q

Quelle est la cible la plus fréquente de tumeurs humaines?

A

Gène TP53

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71
Q

Qu’est-ce que p53 et détecte quoi?

A

TP53 est un facteur de transcription : fait partie d’un réseau qui détecte les stress cellulaires comme :

  1. Dommages à l’ADN
  2. Raccourcissement des télomères
  3. Hypoxie
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72
Q

Comment fonctionne p53 en situation normale pour être activée/comment est-elle régulée (selon type de cellule)?

A

Cellules en santé : p53 a une courte demi-vie (20 min) car s’associe avec MDM2 –>cible p53 et la détruit

Cellules stressées : p53 subit modifications post-transcriptionnelles qui la détache de MDM2 –>allonge sa demi-vie –> agit comme fct de transcription

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73
Q

En cas de stress cellulaire, p53 contre les transformations néoplasiques par quels mécanismes (3)?

1er mécanisme?

A
  1. Quiescence (G0) : si dommage cellulaire est réversible
    p53 active p21 –>inhibe complexe CDK-cycline –> pas de phosphorylation RB = cellule entre en G0

p53 active expression de gènes qui réparent ADN

si dommages bien réparés, p53 active MDM2 = destruction p53 = passage en G1

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74
Q

2 mécanismes d’action de p53 lorsque les dommages sont irréversibles?

A
  1. Sénescence : nécessite activation de p53 et/ou RB et l’expression de leurs médiateurs comme CDKI (inhibiteurs de CDK)

Amène changements globaux chromatine –> altère de façon permanente expression des gènes –>sénescence

  1. Apoptose ; p53 –>transcription gènes pro-apoptotiques –>BAX et PUMA
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75
Q

Mutations de p53 : dans quels cancers et cause quoi? Quel syndrome?

A

Dans tous les cancers

Syndrome de Li-Fraumeni : personnes naissent avec 1 allèle de TP53 muté –>prédisposés au développement de cancer

Lors de perte complète des 2 allèles de TP53 –>pas de réparation de l’ADN ni de sénescence/apoptose –>les cellules mutées font la division cellulaire –>tumeur

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76
Q

Comment p53 ok peut-il entraîner quand mêmes certains sarcomes?

A

p53 est ok (2 allèles normaux qui effectuent leur travail) mais expression +++++ de MDM2 –> destruction de p53 et création de sarcomes

77
Q

Comment p53 ok peut-il entraîner quand mêmes certains sarcomes?

A

p53 est ok (2 allèles normaux qui effectuent leur travail) mais expression +++++ de MDM2 –> destruction de p53 et création de sarcomes

78
Q

Autre molécule inhibitrice de cancer?

A

TGF-B

79
Q

Action principale de TGF-B?

Comment régule-t-il les processus cellulaires (expliquer la cascade au complet)?

A

Transmet signaux anti-prolifération aux cellules (agent inhibiteur de la prolifération)

Se lie à un complexe formé des récepteurs TGF-B I et II

Les récepteurs se dimérise –> cascade qui mène à activation de la transcription des CDKI et inhibition de l’expression des MYC, CDK2 et CDK4 w
et ceux encodant les cyclines A et E

80
Q

Quelles sont les mutations dans le TGF-B et engendre quoi?

A
  1. Mutation du récepteur TBG-B II ou de la molécule SMAD –> ne peuvent pas engendrer de signaux anti-prolifératifs
  2. Une perte de p21 ou de l’expression persistante de MYC entraîne que la cellule peut utiliser d’autres éléments de la voie TGF-B, ce qui facilite la progression de la tumeur : ex suppression ou évasion du système immunitaire ou angiogénèse
81
Q

4ème mécanisme de insensibilité aux inhibiteurs du cancer? (après RB, p53, TGF-B)

A

Inhibition de contact, NF2 et APC

82
Q

Qu’est-ce que l’inhibition de contact?

A

Des cellules NORMALES prolifèrent jusqu’à entrer en contact avec les autres cellules de la couche –>leur prolifération s’arrête

Cet arrêt de la prolifération est médié par par des interactions homodimériques entre des protéines transmembranaires –>cadhérines (E-cadhérines pour les cellules épithéliales)

83
Q

Comment le gène NF2 intervient dans inhibition de contact? Mutation entraîne quoi?

A

Gène suppresseur de tumeur NF2 –>produit neurofibromine-2 : facilite inhibition de contact médiée par les E-cadhérines

Mutation homozygote (car gène suppresseur de tumeur) de NF2 = tumeur neurale associée à la neurofibromatose

84
Q

Comment gène APC intervient-il dans inhibition de contact? Fonctionnement normal avec B-cadhérine?

A

Gène APC –> produit protéine cytoplasmique qui régule les niveaux cellulaires de B-cadhérine

B-cadhérine se lie à la portion cytoplasmique de E-cadhérineVoie du WNT

WNT extra-cellulaire (induit prolifération cellulaire) se lie avec récepteur WNT –>signaux qui inhibent dégradation de B-cadhérine –> B-cadhérine se déplace au noyau et active transcription de gènes prolifération cellulaire via TcF

Dans cellules quiescentes –> APC dégrade B-cadhérine = pas de prolifération cellulaire

85
Q

Mutation gène APC entraîne quoi?

A

Dans cellules malignes, mutation APC = pas de dégradation de B-cadhérine = activation de la prolifération cellulaire

Transcription au noyau des

    • gènes qui stimulent la croissance (cycline D1 et MYC)
    • gènes qui stimulent la transcription (TWIST et SLUG)

–> ça réprime expression de E-cadhérine = réduit inhibition de contact

86
Q

Donc, voie de WNT et gène APC inhibe le B-cadhérine pour qu’il ne puisse pas produire des gènes au noyau qui répriment expression de E-cadhérine et diminuent donc inhibition de contact

A

___

87
Q

3ème hallmark of cancer?

A

Résistance de la cellule à l’apoptose

88
Q

RÉSISTANCE DES CELLULES À L’APOPTOSE

Comment ça fonctionne?

A

Résistance des cellules à l’apoptose via mutations dans les mécanismes qui régulent apoptose

89
Q

Voie intrinsèque (mitochondriale) d’activation de l’apoptose?

A
  1. Stress, lésions ou baisse fcts de survie entraînent dommages ADN
  2. Dommages ADN entraînent activation de protéines famille BH3 –>BAD, BID et PUMA
  3. BAD/BID/PUMA inhibent molécules inhibitrices d’apoptose BCL-2 et BCL-XL
  4. Activation de BAX et BAK –> forment canaux dans la membrane mitochondriale qui augmente sa perméabilité
  5. Sortie du cytochrome C hors de la mito –> cytosol
  6. Liaison CYT C avec APAF-1 –> activation capsase-9
  7. Activation de la cascade de caspases qui mènent à apoptose
90
Q

Voie extrinsèque d’activation de l’apoptose?

A
  1. Liaison récepteur Fas sur cellule avec ligand FasL
  2. Trimérisation R Fas et ses domaines cytoplasmiques de la mort
  3. Death domain recrute protéine adaptatrice FADD
  4. FADD recrute pro-caspase 8
  5. Pro-caspase 8 est clivée et activée en caspase 8
  6. Caspase 8 active la caspase 3, qui induit l’apoptose en clivant ADN et autres substrats
91
Q

Comment caspase 8 de la voie extrinsèque intervient dans voie intrinsèque?

A

Capsase 8 peut activer BID de la cascade intrinsèque mitochondriale

92
Q

Mutations des cellules cancéreuses au niveau des différents facteurs d’apoptose afin d’y résister?

A
  1. BCL2 : +++ exprimé car c’est un fct anti-apoptotique
  2. MYC : hausse de la barrière anti-apoptotique BCL-2/BCL-XL –>protège les lymphocytes de l’apoptose
  3. FLIP +++++ : inhibe l’activation de la caspase 8 en se liant au complexe de signalisation qui induit la mort
  4. p53 —– (comme dans tous les cancers) : gène pro-apoptose dans les cellules où ADN est endommagé (en partie par induction production de BAX) pas activé!
93
Q

Facteur autre que les mécanismes d’induction de l’apoptose intrinsèque/extrinsèque qui subissent des modifications qui peuvent aider cellule à résister à l’apoptose?

A

Autophagie

La cellule affamée forme un autophagosome et le fusionne avec son lysosome –>s’alimenter de son propre contenu

L’autophagie prévient donc la croissance tumorale (comme apoptose)

La cellule qui subit un stress (dommage ADN) peut donc entraîner autophagie ou apoptose

  • *****PAR CONTRE, AUTOPHAGIE PEUT AIDER LES TUMEURS
  • ->métabolites autophagie donnent éléments essentiels à la survie dans un environnement pauvre en nutriments pour les cellules tumorales
94
Q

Par quelle protéine est induite l’autophagie ?

A

Beclin-1

95
Q

4ème hallmark of cancer

A

Potentiel de réplication illimité du cancer (immortalité)

96
Q
  1. POTENTIEL RÉPLICATIF ILLIMITÉ DU CANCER

Concerne quel processus normal de mort des cellules (mécanisme, pas apoptose ou nécrose)

A

Raccourcissement des télomères

97
Q

Comment fonctionne mécanisme normal de raccourcissement des télomères?

A
  1. Rétrécissement progressif des télomères avec la réplication cellulaire
  2. Télomères courts reconnus par la machinerie de réparation de l’ADN comme étant des cassures double-brin
  3. Induction de la fin du cycle cellulaire via p53 ou RB
98
Q

Normalement, une cellule effectue combien de réplication cellulaire avant que les télomères soient reconnus comme trop court?

A

60-70 réplications (cycles cellulaires)

99
Q

Utilitée normale des télomères?

A

Séquences répétées à la fin des chromosomes sans régions géniques afin d’éviter la perte de régions utiles du chromosome (qui contiennent des gènes)

100
Q

Dans le cancer, quelles molécules doivent être mutées pour entraîner l’immortalité?

A

p53 ou RB ; il n’y a plus de checkpoints

101
Q

Comment absence de p53/RB entraîne immortalité?

A
  1. Activation de la voie de jonction des terminaisons télomériques non-homologues pour sauver la cellule : jonction des terminaisons télomériques de 2 chromosomes pour former des chromosomes dicentriques
  2. Chromosomes dicentriques sont séparés en anaphase, ce qui forme des nouveaux chromosomes complètement
  3. Instabilité génomique
  4. Catastrophe mitotique –> massive cell death (normal) –> cellle sans réactivation des télomérase subit apoptose à ce stade suite à catastrophie mitotique

** Si la cellule réussit à activer la télomèrase ( qui fait allongement des télomères)

  1. Allongement des télomères via up-regulation de la télomèrase
  2. Fin du cycle pont-fusion-bris

*** La cellule évite la mort et a de nouveaux des télomères qui peuvent permettre 60-70 nouvelles réplications

102
Q

La recombinaison entre chromosomes non-homologues et l’instabilité génomique mènent à quoi?

A

L’accumulation de plusieurs mutations, ce qui peut rendre la tumeur maligne

Ces mutations deviennent fixées avec la reformation des télomères et la télomérase ré-activée

103
Q

5ème hallmark of cancer?

A

Développement de l’angiogénèse soutenu du cancer

104
Q
  1. DÉVELOPPEMENT DE L’ANGIOGÉNÈSE SOUTENU DU CANCER

Pourquoi la vascularisation est-elle importante pour les tumeurs?

A

Elle est essentielle pour

    • apport en O2
    • apport en nutriments
    • élimination des déchets

Une tumeur sans vascularisation ne peut pas grossir de + de 1-2 mm

105
Q

À partir de quelles structures le cancer peut-il stimuler angiogénèse?

A

À partir de

    • précurseurs des cellules endothéliales
    • vx existants
106
Q

Comment les vx tumoraux sont-ils différents des vx normaux?

A

Plus tortueux, irréguliers et exsudatifs par hausse de VEGF

107
Q

Comment lex vs entraînent-ils la prolifération des cellules tumorales?

Autre utilité des nouveaux vaisseaux?

A

Les nouvelles cellules endothéliales formées –>IGF et PDGF –> croissance cellules tumorales adjacentes

Utile pour formation de métastases : atteinte de la circulation par les cellules tumorales

108
Q

Explication du développement de l’angiogénèse

A
  1. Petites cellules ne font pas d’angiogénèse : restent in situ/petits jusqu’à l’activation du switch angiogénique
  2. Switch angiogénique : hausse des facteurs pro-angiogénèse et baisse des inhibiteurs d’angiogénèse
  3. Switch angiogénique contrôlé par fcts physiologiques comme HYPOXIE
  4. La perte d’O2 stimule activation du HIF-1alpha

*** activation HIF-1a se fait lorsque manque O2 empêche reconnaissance de HIF-1a par VHL, qui l’aurait détruit

  1. HIF-1a –> noyau –>transcription gènes cibles comme VEGF
  2. Production plusieurs cytokines pro-angiogéniques comme VEGF et bFGF
  3. VEGF augmente expression de ligands qui active la voie d’expression de Notch –> régulation de la ramification et densité de nouveaux vaisseaux
109
Q

Autre que l’activation de Notch, comment fonctionne VEGF pour activer/effectuer l’angiogénèse?

A

Crée un gradient angiogénique qui stimule la prolifération de cellules endothéliales et guide la progression de la croissance des vx

110
Q

Quels sont donc, en résumé, les fcts pro-angiogéniques des tumeurs?

A

VEGF
HIF-1a
bFGF (produit par des protéases)
Notch

111
Q

Fcts inhibiteurs de l’angiogénèse?

A
  1. VHL : reconnaît HIF-1a en présence d’O2 et le détruit
  2. TSP-1, produit par p53
  3. Angiostatine, endostatine et vasculostatine : cliage respectif du plasminogène, du collagène et de la transthyrétine
112
Q

Comment mutations dans les gènes suppresseurs de tumeur favorise angiogénèse?

A

Normalement
p53 active TSP-1 (inhibiteur angiogénèse) et inhibe VEGF (activateur angiogénèse)

Mutation de p53 entraîne l’inverse (baisse TSP-1 et hausse VEGF)

113
Q

6ème hallmark of cancer?

A

Envahissement tissulaire local et à distance (métastases) du cancer

114
Q

2 grandes étapes de la cascade métastatique?

A

A. Envahissement de la matrice extra-cellulaire

B. Dissémination vasculaire, homing des cellules tumorales et colonisation

115
Q

4 étapes incluses dans la 1ère phase d’envahissement de la MEC?

A
  1. Loosening-up : changement des interactions cellulaires
  2. Dégradation locale membrane basale et du tissu connectif interstitiel
  3. Changement attachement des cellules tumorales aux protéines de la MEC
  4. Migration cellules tumorales (locomotion)
116
Q
  1. Loosening-up : changement des interactions cellulaires : explication
A

Changement de l’interaction entre les cellules tumorales (détachement) par une perte des E-cadhérines, qui permettent l’adhésion inter-cellulaire

Façons de perdre les E-cadhérines :

  1. Mutation E-cadhérines
  2. Activation B-cadhérines
  3. Expression inappropriée de SNAIL et TWIST : inactive E-cadhérine
117
Q
  1. Dégradation locale membrane basale et du tissu connectif interstitiel

Comment ça fonctionne?

A

Cellules tumorales sécrètent enzymes protéolytiques ou entraînent formation de protéases par cellules du stroma (fibroblastes et c inflammatoires)

118
Q

Protéases produites par les cellule tumorales sont? Comment fonctionne le 3ème?

A
  1. Cathépsine D
  2. Urokinase activatrice du plasminogène
  3. MMPs : remodelage des composantes insolubles de la MEC (ex collagène) et relâchement des fcts de croissance séquestrés par la MEC

–> les produits de dégradation du collagène et des protéoglycanes = effet chimiotactique, angiogénique et qui promouvoit la croissance

119
Q

Autre que les enzymes protéolytiques et les protéases, autre mode d’invasion de la MEC ?

A

Migration amiboïde : migration des cellules par déformation des espaces de la matrice, sans dégradation de la matrice!!

C tumorales utilisent fibres de collagène pour leur migration

120
Q
  1. Changement de l’attachement des cellules aux protéines de la MEC
A
  1. Lorsque les cellules tumorales subissent mutations et perdent attachement des intégrines avec la membrane basale (collagène et laminine), elle devraient subit apoptose, mais elles sont capables d’y résister
  2. Modifications de la MEC afin de favoriser l’invasion et la métastase
121
Q
  1. Migration des cellules tumorales (locomotion)
A

Apex des cellules s’attache à la MEC, et partie postérieure cellule se détache de la MEC –>contraction cytosquelette cellule via filaments d’Actine pour entraîner la migration

122
Q

3 produits qui encouragent la migration des cellules vers la MEC?

A
  1. Chimiotactisme via fcts de croissance et via produits de dégradation de la MB (laminine et collagène)
  2. Stimulation autocrine de la migration *cytokines dérivées des cellules tumorales
  3. HGF/SCF produit par cellules stroma se lie avec cellules tumorales : stimulation paracrine de la migration
123
Q

B. Dissémination vasculaire, homing et colonisation

Les cellules tumorales dans la circulation sont-elles vulnérables aux cellules système immunitaire inné et acquis ?

A

OUI : très vulnérables

124
Q

Dans la circulation, les cellules tumorales ont tendance à faire quoi, et pour quelles 2 raisons?

A

La majorité des cellules voyagent seules

Certaines ont tendance à s’agglutiner et à se lier aux cellules sanguines (plaquette)

  1. Permet d’améliorer leur survie et leur implantation
  2. Permet d’activer des fcts de coagulation –> création d’une embolie (par des cellules tumorales)
125
Q

Les cellules tumorales sont dépendantes de quoi pour la formation de métastases?

A

Dépendantes d’un endothélium auquel l’embolie peut adhérer, et d’une membrane basale dans laquelle l’embolie peut entrer

Il faut que le stroma soit favorable à la croissance cellulaire

126
Q

De quels 2 facteurs dépendent le site de métastase?

A
  1. Localisation et vascularisation au site de la tumeur primaire
  2. Tropisme de tumeurs en particuliers pour sites en particulier (selon des molécules d’adhésion sur c tumorales dont les ligands sont à endroits précis sur endothélium, et selon récepteurs à chimiokines exprimés principalement dans certains tissus)
127
Q

La plupart des métastases surviennent où?

A

Aux premiers lits capillaires qu’elles rencontrent : bcp poumons et reins

128
Q

V ou F

Tous les tx permettent la croissance de tumeurs

A

FAUX : ex pas les mx et la rate, même si +++ vascularisés

129
Q

Génétique moléculaire du développement métastatique

A

_____

130
Q

2 principales hypothèses de la génétique moléculaire de la métastase?

A
  1. Modèle de l’évolution clonale : lorsque la tumeur primaire prolifère et devient hétérogène, certains sous-clones expriment la bonne combinaison de produits de gènes pour effectuer les étapes de la métastase (due au hasard)
  2. Nouvelle hypothèse : Les métastases ne sont pas dépendantes de génération stochastiques (au hasard) de sous-clones métastatiques
    - métastases sont le résultats d’anormalités multiples qui arrivent pendant la carcinogénèse primaire (prédisposition générale) –>signature métastatique

C’est une propriété intrinsèque acquise lors de la carcinogénèse
La signature comprend propriétés intrinsèques de la cellule cancéreuse, mais aussi caractéristiques de leur microenvironnement

131
Q

Existe-t-il des gènes dont leur seule fonction est de contrôler les métastases?

A

C’est rare : des gènes dont expression/inhibition ont juste effet sur métastases sans effet sur tumeur primaire

132
Q

Possibles oncogènes métastatiques?

A

SNAIL et TWIST : induisent EMT (transition épithélium à mésenchyme) en réduisant expression de E-cadhérine qui relie les cellules épithéliales = développement phéntype migratoire essentiel pour cellules tumorales

surtout observé dans cancer du sein

133
Q

Qu’est-ce que l’effet WALBURG?

A

7ème HALLMARK OF CANCER

Même en présence O2, les cellules tumorales changent leur métabolisme : production ATP via la glycolyse aérobie et non via la phosphorylation oxydative

134
Q

Qui entre phospho oxy et glycolyse anaérobie est la plus efficace pour produire ATP?

A

La phosphorylation oxydative : produit 36 ATP par glucose, vs glycolyse qui produit 2 ATP par glucose

135
Q

Si glycolyse est moins efficace, pourquoi les cellules tumorales qui subissent effet walburg sont cellules qui ont la croissance la plus rapide?

A
  1. Les cellules avec glycolyse peuvent produire ATP en situation d’hypoxie (car angiogénèse ne fait pas de beaux vx, possible qu’il y ait situation d’hypoxie de la tumeur)
  2. Normalement, le pyruvate produit par glycolyse va dans la voie phosphorylation oxydative. Par contre, pour les cellules tumorales, le pyruvate sert à la synthèse de lipides et acides nucléique par voie anabolique –>bon pour formation de membranes et d’ADN utiles pour la prolifération/cycle cellulaire de production de nouvelles cellules
136
Q

Quelles 3 molécules stimulent la consommation de glucose par la glycolyse anaérobique?

A

TP53, PTEN et Akt (intermédiaire de RAS)

137
Q

8ème hallmark of cancer

A

Évasion des cellules tumorales de la destruction par le système immunitaire

138
Q

Comment les cellules tumorales échappent-elles au système immunitaire? QUels mécanismes?

A
  1. Élimination des cellules tumorales fortement antigéniques (immunogéniques)
  2. Réduction/inhibition de l’expression du CMH (pas de destrution par LB/LT), mais les NK peuvent toujours agir car identifient CMH absent et tuent les cellules sans avoir besoin de CMH
  3. Immunosuppression : produits cellules tumorales induisent la suppression de la réponse immunitaire
  4. Masquer les antigènes : production couche + épaisse de glycocalyx à la surface des cellules tumorales
  5. Réduire expression de molécules de co-stimulation
139
Q

Quels produits des cellules tumorales peuvent induire une immunosuppression chez les personnes avec cancer?

A
  1. Agents oncogéniques (chimiques, radiations ionizantes)
  2. produits des tumeurs : TGF-B
  3. reconnaissance des cellules tumorales peut créer Treg (réduction réponse immunitaire) ou production de récepteurs inhibiteurs des LT (CTLA-4)
  4. Certaines cellules tumorales expriment FasL qui se lie à Fas et induit apoptose des cellules immunitaires
  5. LT cytotoxique possède un PD-1, qui se lie sur le PD-L1 ligands des cellules tumorales : inhibe le LT cytotoxique
140
Q

Quelles sont les 2 façons dont l’inflammation peut promouvoir le cancer?

A
  1. Inflammation chronique médiée par infection bactérienne ou réaction auto-immune
    - - inflammation chronique = réparation tissulaire avec chimiokines, cytokines, fcts de croissance, etc… et diminution de l’apoptose
    - – cette hausse de la réplication cellulaire entraîne + de risques de mutations sur les gènes impliqués dans la carcinogénèse

– cellules inflammatoires (neutrophiles) produisent ROS –>dommages ADN

  1. Inflammation causée par une tumeur
    - - la tumeur est infiltrée par leucocytes et autres composantes immunité acquise et innée
    - - inflammation peut protéger l’hôte contre la tumeur, ou l’aider comme expliquer + haut
141
Q

V ou F

On retrouve uniquement des masses malignes dans les masses mammaires

A

FAUX : on retrouve des masses bénignes et malignes

142
Q

Retour à l’inflammation

Quels hallmarks of cancer peuvent être augmentés/favorisés par inflammation?

A
  1. Augmentation des fcts de croissance
  2. Suppression des suppresseurs de la croissance
  3. Angiogénèse
  4. Augmentation résistance à la mort cellulaire
  5. Invasion et métastase
  6. Résistance au système immunitaire
143
Q

V ou F

Des tumeurs bénignes peuvent métastaser

A

FAUX
Tumeurs malignes uniquement peuvent se propager dans le corps

les tumeurs bénignes ont des composantes innocentes qui ne peuvent pas causer la mort, elles sont localisées et ne peuvent pas métastaser

144
Q

2 composantes de toutes les tumeurs (bénignes et malignes)

A
  1. Parenchyme : composé de cellules tumorales/néoplasiques

2. Stroma (de soutien, dérivé de l’hôte, non néoplasique) : tissu conjonctif, vx sanguins et cellules inflammatoires

145
Q

Dans les tumeurs bénignes du sein, quels sont les 3 types de maladies et explication? 1er type?

A
  1. Maladies non-prolifératives : pas associées à risque augmenté de cancer –> tumeurs possèdent couches simples de cellules épithéliales
    a. Kyste : masse creuse/contenu liquide bordé par couche de cellules luminales qui subissent métaplasie apocrine –>les sécrétions apocrines peuvent calcifier
    b. Fibrose : kyste qui rupture = inflammation chronique que = fibrose et devient un nodule palpable
    c. Adénose : + de glandes que normalement
146
Q

2 autres types de maladies avec tumeurs bénignes?

A
  1. Maladie proliférative sans atypie : hyperplasie polyclonale, petit risque de cancer du sein
  2. Maladie proliférative atypique : gros risque de cancer du sein –>hyperplasie épithéliale : plus de 2 couches de cellules dans les canaux, et + de lobules dans les glandes
147
Q

Tumeurs malignes

Qu’est-ce qui différencie carcinome envahissant vs in situ?

A

L’envahissement de la membrane basale par la tumeur

148
Q

Les carcinomes in situ sont confinés à ____ et n’envahissent pas les ____ et le_____

A

la membrane basale

les vx lymphatiques

le stroma

149
Q

2 types de carcinomes in situ du sein?

A
  1. Carcinome canalaire in situ (DCIS)

2. Carcinome lobulaire in situ (LCIS)

150
Q

Carcinome canalaire in situ (DCIS)
Se comporte comment?
Associés avec quoi?
Progresse en quoi?

A

Remplissent et déforment l’espace intra-canalaire

Associés avec des calcifications

Si non-traité, progresse en cancer invasif dans 1/3 des cas

151
Q

Carcinome lobalaire in situ (LCIS)
Se comportent comment?
Apparence?

A

Se dilatent, mais ne modifient pas les acini des lobules

Ils sont uniformes

152
Q

Caractéristiques générales de fixation des carcinomes envahissants? Apparence du sein?

A

Se fixent aux mx pectoraux
ou
Au fascia profond paroi thoracique et à la peau la recouvrant

Avec rétraction ou enfoncement de la peau ou du mamelon

153
Q

Nom des 6 types de carcinomes envahissants du sein

A
  1. Carcinome canalaire envahissant
  2. Carcinome lobulaire envahissant
  3. Carcinome inflammatoire
  4. Carcinome médullaire
  5. Carcinome colloïde
  6. Carcinome tubulaire
154
Q

Carcinomes canalaires envahissant sont associés à quoi et expriment quoi?

A

Associés avec DCIS

2/3 expriment ER et PR
1/3 surexpriment HER2/neu

155
Q

Carninomes lobulaires envahissant
Font quoi?
Expriment quoi?

A

Envahissent le stroma et résultent souvent de abolition de fonction des E-cadhérines

Expriment presque tous récepteurs hormones (Er PR)

N’expriment pas HER2/neu

156
Q

Carcinome inflammatoire

Il est où et entraîne quoi?

A

Dans les vaisseaux et espaces (GL) lymphatiques

Entraînent blocages –>oedème (lymphoedème) et apparence inflammatoire (sans réelle inflammation)

Fait des métastases vers sites distants

Les cellules sont diffuses et faiblement différenciées

Souvent négaatif pour Er PR et positif pour HER2/neu

157
Q

Dans le carcinome inflammatoire, peut-on palper une tumeur?

A

NON

Mais apparence gonflée du sein

158
Q

Carcinome médullaire
Comment grossit?
Exprime quoi?

A

Cellules anaplasiques larges qui poussent comme des masses rondes

Larges infiltrations de lymphocytes (T) dans les cellules anaplasiques

Les femmes atteintes ont souvent une mutation de BCRA-1

Pas de PR/ER et pas de HER2/neu

159
Q

Carcinome colloïde

Cellules produisent quoi? Tumeurs sont comment?

A

Cellules produisent +++ de mucine extra-cellulaire

Tumeurs sont donc molles et gélatineuses par la mucine

Majorité expriment récepteurs hormones (ER/PR), mais n’expriment pas de HEU2/neu

160
Q

Carcinome tubulaire

A

Tubules bien formés avec noyaux de bas grade

Expriment récepteurs hormones ER/PR mais expriment pas HER2/neu

161
Q

Lequel des carcinomes envahissant donne une apparence de peau d’orange à la peau?

A

Carcinome inflammatoire

162
Q

V ou F

La présence de récepteurs hormones (ER/PR) désigne un moins bon pronostic

A

FAUX : pronostic légèrement meilleur, car on peut utiliser hormonaux thérapie

163
Q

Pronostic si présence HER2/neu?

A

Moins bon pronostic

mais traitement ciblé pour HER2/neu = Ac qui se lie et inhibe protéine produite HER2/neu

164
Q

Définition néoplasie?

A

Nouveau processus de croissance
Les cellules ont une croissance qui persiste même lorsque le stimuli est retiré

La croissance est presque totalement indépendante de l’environnement et autres fcts, mais quand même dépendante d’apport en O2 et nutriments et d’un support endocrinien parfois

165
Q

Autre nom pour une tumeur?

A

Néoplasme

166
Q

Dans les 2 composantes des tumeurs (parenchyme et stroma), pourquoi le stroma est-il essentiel?

A

Il est essentiel à la survie de la tumeur parce qu’il permet apport en sang et apporte support pour la croissance du parenchyme

167
Q

V ou F

Les tumeurs bénignes sont complètement inoffensives

A

FAUX : même si leurs caractéristiques sont considérées comme innocentes et qu’elles ne peuvent pas engendrer la mort comme une tumeur maligne, elles peuvent être responsables de maladies sérieuses

168
Q

V ou F

Les tumeurs bénignes sont complètement inoffensives

A

FAUX : même si leurs caractéristiques sont considérées comme innocentes et qu’elles ne peuvent pas engendrer la mort comme une tumeur maligne, elles peuvent être responsables de maladies sérieuses

169
Q

Les adénomes, papillomes, polypes et cystadénomes sont des …

A

tumeurs bénignes épithéliales

170
Q

Définition adénome, papillome, polype et cystadénome?

A

Adénome : Produit des patterns glandulaires, qui sont dérivés des glandes

Papillome : Croit dans n’importe quelle surface, produit des doigts/verrues

Polype : Masse qui projette au dessus de la muqueuse pour former structure visible macroscopiquement

Cystadénome ; large masse kystique typiquement dans les ovaires

171
Q

Sarcome, leucémie/lymohome et carcinome sont des …

A

Tumeurs malignes

172
Q

Définition sarcome, leucémie/lymphome et carcinome

A

Sarcome : croît dans tx mésenchymateux solide (désignés par le type de cellule qui les compose)

Leucémie/lymphome : croît dans les cellules mésenchymateuses du sang

Carcinome : Dans les cellules épithéliales (même chose peu importe tx d’origine -mésoderme, ectoderme, endoderme)

173
Q

Tératome?

A

Tumeur mixte qui contient des composantes de toutes les couches de tissu embryonnaire.

Prend origine dans les cellules totipotentes

On y retrouve des os, épithélium, gras, nerfs

174
Q

Mélanome :
Seminome :
Hépatome :

A

Tumeurs malignes

Mélanome : des mélanocytes
Seminome : des testicules
Hépatome : du foie

175
Q

Harmatome?

A

Masses désorganisées composées de cellules indigènes de plusieurs sites

176
Q

Choristome?

A

Anomalie congénitale consistant en restes hétérotopiques de cellules

177
Q

Façons morphologiques de prendre un échantillon de tumeur pour l’analyser?

A
  1. Excision (de la tumeur complète)
  2. Biopsie : la geler rapidement et la découper ensuite
  3. Aspiration avec aiguille fine
  4. Frottis cytologiques : détermine niveau anaplasie plusieurs types de cancer, mais surtout carcinomes
  5. Immunohistochimie : classifier tumeurs selon Ac contre les Ag présents
  6. Cytométrie en flux : Ac fluorescents dirigés contre les cellules et antigènes de différenciation sont utilisés
178
Q 
V ou F
Les marqueurs (enzymes, hormones ou autres marqueurs dans le sang) sont une méthode diagnostic fiable
A

FAUX : mais permet dépistage précoce et d’évaluer efficacité traitement ou réccurence maladie

179
Q

3 exemples de dépistage par le dosage de marqueurs tumoraux

A
  1. Dosage PSA pour dépister cancer prostate
  2. Ag CEA pour carcinome sein, pancréas, colon, estomac
  3. Protéine AFP dans les carcinomes hépatocellulaires partout
180
Q

Que permettent les diagnostics moléculaires?

A
  1. Déterminer diagnostic malignité cancer et pronostic
  2. Prévoit comportement tumeur et traitement envisagé
  3. Évaluer présence résiduelle après traitement et déterminer risques héréditaires
181
Q

Méthodes DIAGNOSTIC de néoplasmes malins?

A
  1. PCR : permet de déterminer si la prolifération des récepteurs à LT ou des gènes Ig est monoclonale (néoplasique) ou polyclonale (réactive). Aussi utile pour néoplasmes hématopoïétiques et quelques tumeurs solides
  2. FISH : visualiser quelles mutations il y a dans les gènes (translocations)
182
Q

Méthodes PRONOSTIC des néoplasmes malins

A

PCR et FISH permettent de détecter des amplifications d’oncogènes comme HER2/neu et NMYC

183
Q

Méthodes de détection de la maladie résiduelle minimale?

A

Monitoré par amplification PCR des séquences d’acide nucléiques spécifiques aux clones malins

184
Q

Méthodes pour diagnostic de prédisposition héréditaire au cancer?

A

Si une personne possède proto-oncogène BCRA-1, hausse des risques de développer cancers spécifiques

185
Q

V ou F

Des thérapies peuvent cibler directement des mutations spécifiques

A

VRAI

186
Q

Comment fonctionne le “profil d’expression” pour le profilage moléculaire des tumeurs?

A
  1. On prend 2 brins d’ARNm : 1 des cellules tumorales et 1 d’une cellule normale contrôle
  2. Synthèse ADN complémentaire aux 2 brins d’ADN
  3. Convertis en ADNc (morceaux d’ADN?) et liés à des sondes fluorecentes (différentes couleur pour ADN tumeur vs normal)
  4. Comparaison de la fluorecence entre les différents gènes et observation des différences entre ADN tumeur et ADN normal
187
Q

Autre méthode de profilage moléculaire des tumeurs

Permet quoi?

A

Séquencage du génome entier de la tumeur

Permet de révéler toutes les mutations dans le génome de la tumeur, mais seulement certaines mutations sont liées à la carcinogénèse = driver mutations

d’autres mutations ne confèrent auxun avantage à la tumeur : passenger mutations

188
Q

Utilité du séquençage complet?

A

Reclassification des cancers, et orienter un traitement spécifique qui permet de cibler uniquement les cellules mutées

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