APP 5 - SMP et Leucémies | Obj. 8-15

Question 1

Quelles sont les deux grandes catégories de causes d’une thrombocytose?

Answer 1

1- thrombocytose réactive (parfois appelée exogène)

2- thrombocytose endogène (parfois appelée autonome)

Question 2

Quelles sont les étiologies qui peuvent expliquer la présence d’une thrombocytose réactive?

Answer 2

Déficience en fer (en état ferriprive, le progéniteur MKE privilégie la différenciation en ligbnée MK plutôt que lignée E)

“Rebound” post-splénectomie

Maladies inflammatoires chroniques (lupus/arthrite rhumatoïde/etc.)

Infection chronique

“Rebound” post-hémorragie/trauma/opération

Néoplasie extra-hématopoïétique

Question 3

Quelles sont les étiologies qui peuvent expliquer la présence d’une thrombocytose endogène?

Answer 3

Ce sont toutes des étiologies reliées à la néoplasie:

• Myélodysplasies
• Néoplasies myéloprolifératives (dont la thrombocytose essentielle)

Question 4

À quelles mutations génétiques est associée la thrombocytose essentielle?

Answer 4

JAK2 (la majorité des cas)

CalR (calréticuline, 2e plus fréquente avec ~ 1/3 des cas)

MPL (récepteur de la TPO ~ 5%)

Une telle mutation survient a/n d’un progéniteur megacaryocytaire qui entraîne une prolifération excessive de cette lignée (et souvent des autres, comme dans la polycythémie vraie).

Question 5

Le diagnostic de thrombocytose essentielle (TE) est un diagnostic d’exclusion (quand ça ne peut pas être rien d’autre).

Nommez des éléments qui peuvent entrer dans l’évaluation menant au diagnostic de TE.

Answer 5

• Plaquettes élevées (> 450x10^9/L)
• Absence de causes réactives
• Moelle osseuse sans signe de fibrose (exclut la MFP)
• Présence d’une mutation associée à la TE
• Absence d’autres mutations liées à d’autres malignités (ex. présence de t(9;22) ou gène BCR-ABL1)
• Pas de prédominance érythroïde ou granulocytaire suggérant plutôt une autre pathologie

Question 6

Quelle est la principale complication liée à la thrombocytose essentielle?

Answer 6

Un état pro-thrombotique/thrombose (surtout à des endroit inhabituels comme les veines mésentériques)

* ça vaut la peine de mentionner que l’espérance de vie avec cette condition est très longue: 10-20 ans voire plus.

Question 7

Question BONUS :-)

Nommez un signe clinique caractéristique de la thrombocytose essentielle (quoique pas si fréquent).

Answer 7

Érythomélalgie (rougeur avec sensation de brulûre aux pieds/mains)

Question 8

Quelles sont les mutations génétiques associées à la myélofibrose primaire?

Answer 8

JAK2 / CalR / MPL

Question 9

Complétez la phrase suivante:

“Suite à une mutation génétique, les ______________ anormaux prolifèrent et sécrètent du _______ qui stimule les ______________ à produire du ____________ qui envahit peu à peu la moelle, détruit son ______________ et entrave l’hématopoièse normale.

Answer 9

mégacaryocytes

PDGF

fibroblastes

collagène

architecture

Question 10

Quelle est la principale manifestation clinique de la myélofibrose et à quoi est-elle attribuable?

Answer 10

Splénomégalie massive

attribuable à l’hématopoièse extramédullaire qui est une caractéristique prédominante de la myélofibrose

Question 11

Vair ou Faux.

La myélofibrose n’entraîne habituellement pas de polycythémie, mais plutôt une anémie avec des dacryocytes visibles au frottis. Par contre les symptômes B sont communs.

Answer 11

Vrai!

Question 12

Vrai ou Faux.

Les néoplasies myeloprolifératives ont tous des probabilités élevées ( > de 10%) de se transformer en leucémie myéloïde aiguë.

Answer 12

Faux.

Les néoplasies prolifératives, comme leur nom l’indique, ont toutes un pouvoir de malignité. Par contre, l’évolution défavorable la plus fréquente de la polycythémie et de la thrombocytose essentielle (TE) n’est pas la LMA mais la myélofibrose secondaire. La TE évolue rarement en LMA.

(voir figure 15.1 du Hoffbrand)

Question 13

Nommez une différence en la néoplasie myéloproliférative (NMP) et le syndrome myélodysplasique (SMD) pour chaque catégorie:

1- les mutations génétiques impliquées

2- l’apparence des cellules dans la moelle

3- la quantité de cellules sanguines

4- leur évolution naturelle

Answer 13

1- NMP = JAK2/CalR/MPL vs SMD = mutations ponctuelles

2- NMP = cellules normales vs SMD = cellules anormales (dysplasiques) avec + de “blastes”.

3- NMP = cellules en qté accrue vs SMD = pancytopénie

4 - NMP = évoluent + lentement et + rarement en leucémie aiguë vs SMD = devient une leucémie aiguë dans ~30% des cas

Question 14

Nommez une similitude entre la néoplasie myéloproliférative et le syndrome myélodysplasique.

Answer 14

Ils génèrent tous les deux une moelle hypercellulaire*.

*L’exception peut être la myélofibrose avancée

Question 15

Quelle est la mutation génétique associée à la leucémie myéloïde chronique?

Answer 15

Translocation du proto-oncogène ABL1 du chromosome 9 à côté du gène BCR du chromosome 22 (t 9;22).

Appelé chromosome de Philadelphie (Ph+)

Question 16

Quel niveau de progéniteur est habituellement touché par la t(9;22)?

Answer 16

La cellule souche hématopoiétique multipotente (que certains ouvrages dont le Hoffbrand qualifient de pluripotente).

Ceci explique que la leucémie lymphoblastique aiguë puisse elle aussi arborer la mutation t(9;22).

Question 17

Comment s’appelle la protéine chimérique issue de la t(9;22) et quelle propriété acquiert-elle?

Answer 17

oncoprotéine BCR-ABL1

acquiert une activité tyrosine kinase augmentée et constitutive

Question 18

Quelles sont les 4 conséquences de l’activation contitutive de BCR-ABL1 sur less cellules mutées?

Answer 18

1- prolifération excessive non contrôlée

2- diminution de l’apoptose

3- perte de l’adhésion cellulaire aux cellules stromales dans les niches hématopoiétiques (ce qui explique la myélémie étagée dans le sang périphérique)

4- Instabilité génomique accrue (risque ++ de mutations additionnelles)

Question 19

Quelle lignée cellulaire est la plus touchée dans la leucémie myéloïde chronique?

Answer 19

La lignée granulocytaire (et surtout les neutrophiles)

Question 20

Quelles sont les trois phases de l’évolution naturelle de la leucémie myéloïde chronique?

Answer 20

La phase chronique

La phase accélérée

La crise blastique

Question 21

Nommez trois caractéristiques de la phase chronique de la LMC sur le plan clinique et/ou hématologique.

Answer 21

Souvent asymptomatique (ou avec peu de Sx)

Splénomégalie souvent présente

Les anomalies hématologiques se caractérisent par une leucocytose neutrophilique avec thrombocytose

La différenciation et maturation des lignées hématopoiétiques apparaissent conservées au médullograme

Majorité (95%) des patients sont diagnostiqués à ce stade

Question 22

Nommez trois caractéristiques de la phase accélérée de la LMC sur le plan clinique et/ou hématologique.

Answer 22

Anomalies hématologiques montrent moins de différenciation et + de prolifération blastique

Blastes visibles dans le sang et + nombreux dans la moelle

Anémie/thrombocytopénie s’installent

Augmentation des basophiles

Symptômes plus présents : souvent des symptômes B ou liée à l’anémie (paleur/ dyspnée/tachycardie)

Splénomégalie

Question 23

Nommez trois caractéristiques de la phase blastique de la LMC sur le plan clinique et/ou hématologique.

Answer 23

Insuffisance de la moelle osseuse en raison de l’envahissement par les blastes non différenciés

Possibles infiltrations des blastes dans les sites extramédullaires (rate/noeuds lymphatiques, SNC/peau)

> 20% de blastes dans le sang ou la moelle**

Neutropénie en plus de l’anémie et thrombocytopénie, avec plus de risque d’infection sévère

Évolution rapide (parfois en nombre de jours)

Peut se présenter comme une leucémie myéloide aiguë (70% des cas) ou leucémie lymphoblastique aiguë (30% des cas)

**Note de notre moniteur: c’est dans le cas d’une évolution de leucémie chronique à aiguë que le “cut off” se fait à 30% de blastes. S’il s’agit d’une présentation “de novo” d’une leucémie aiguë (sans Dx préalable de LMC), alors le seuil est à 20%.

Question 24

Lorsque la leucémie myéloïde chronique est en phase symptomatique (accélérée ou blastique, le plus souvent), quels sont les principaux signes et symptômes?

(indice: il y a 7 “catégories” de signes et symptômes)

Answer 24

1- Splénomégalie (presque toujours et souvent massive, avec parfois infiltration ailleurs, par ex. dans les noeuds ganglionnaires)

2- Symptômes B liés à l’hypermétabolisme: diaphorèse nocturne, perte de poids, asthénie, fièvre

3- Signes/symptômes d’anémie: tachycardie, paleur, fatigue, dyspnée

4- Signes/symptômes de thrombocytopénie: saignements muco-cutanés

5- Susceptibilité aux infections liée à neutropénie: ulcères buccal/ aux voies respiratoire/septicémie dans les cas graves

6- Signes de production/dépôt d’acide urique issu de la catalyse de purine : goutte ou insuffisance rénale

7- Signes d’hyperviscosité ou leucostase (des urgences médicales!): vision floue, céphalée, priapisme, thrombose

Question 25

Vous êtes en stage dans l’unité d’hémato-oncologie du CHUM. Votre patron vous demande d’aller évaluer les résultats de laboratoire de monsieur Pipette, nouvellement admis pour une batterie de tests et référé par son MD de famille qui lui a trouvé une formule sanguine de routine franchement anormale et soupçonne une leucémie myéloïde chronique.

Quels sont tous les examens que monsieur Pipette devrait passer?

Answer 25

FSC

Médullogramme

Cytogénétique

Dosage de l’acide urique

Question 26

Vous avez réussi a faire passer la batterie de test à Monsieur Pipette et recevez enfin les résultats.

Quels sont les résultats que vous anticipez à tous ces tests?

Answer 26

• À la FSC:

– Leucocytose avec prédominance neutrophilique et hausse des basophiles

– Hb et Ht normales ou légèrement diminuée avec VGM normal (légère anémie normocytaire)

– Plaquettes normales ou légèrement augmentées (peuvent aussi être diminuées si maladie plus avancée)

• Moelle hypercellulaire avec prédominance de la lignée granulocytaire
• Cytogénétique: présence du chromosome de Philadelphie au caryotype
• Analyses ADN: confirme la t(9;22) avec gène BCR-ABL1
• Autre test: hausse de l’acide urique dans le sérum

Question 27

Les résultats confirment donc que Monsieur Pipette a développé une leucémie myéloïde chronique. Votre patron vous demande ce que vous pensez utiliser comme traitements de 1ère et 2e ligne de même que votre plan en cas de non réponse au traitement.

Que lui répondez-vous?

Answer 27

• Traitement de 1ère ligne = un inhibiteur de la tyrosine kinase qui bloque son activité en prenant la place de l’ATP dont elle a besoin pour fonctionner. Molécule = Imatinib (Gleevec)
• Le traitement de 2e ligne = inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération (finissent tous en -tinib), à utiliser en cas d’intolérance ou de réponse inadéquate au traitement de 1ère ligne (parfois utilisé en 1ère ligne mais ils sont + chers)
• En cas de non réponse ou phase accélérée/blastique: possibilité de greffe de cellules souches si donneur compatible, sauf que la mortalité reste élevée à 5 ans (~ 50%)

Question 28

Quels sont les 4 grands types de leucémies?

Answer 28

Leucémie myéloïde aiguë

Leucémie myéloïde chronique

Leucémie lymphoblastique aiguë

Leucémie lymphoblastique chronique

Question 29

Complétez la phrase suivante:

” Les leucémies aiguës sont des maladies agressives qui surviennent à la suite d’une transformation ____________ dans une cellule souche ou progéniteur hématopoiétique menant à la prolifération de ___________ dépourvus des fonctions normales d’une cellule mature. Cette prolifération et accumulation mène à de l’_____________________ et parfois à l’______________ de certains organes.”

Answer 29

monoclonale

blastes

insuffisance médullaire

infiltration

Question 30

Vrai ou Faux.

La leucémie aiguë se définit avec la présence de 20% ou plus de blastes dans le sang ou la moelle, à l’exception de la LMC évolutive qui exige 30% de blaste pour se qualifer comme LMA. Par contre, la présence de certains caryotypes typiquement associés aux leucémies aiguës est suffisante pour oiser le diagnostic même avec moins de 20% de blastes présents.

Answer 30

Vrai

(il y a une question + loin qui va vous demander lesquels :-))

Question 31

Quels organes autres que la rate peuvent être le lien d’une infiltration de blastes ou autres cellules immatures?

Answer 31

Foie

Noeuds lymphatiques

Testicules (T-cell LLA surtout)

Gencives (leucémies myélomonocytaires/monoblastiques surtout)

Peau

SNC (méninges, cerveau)

Question 32

Donnez un exemple de facteur pouvant prédisposer au développement d’une leucémie aiguë (incluant aussi lymphomes) pour chaque catégorie suivante:

1- Viral ou infectieux:

2- Chimique/environnemental:

3- Génétique:

4- Médicamenteux:

5- Pathologie hématologique pré-existante:

Answer 32

1- EBV / Hep C / HTLV1 / HIV / H. Pylori (prédisposent à différents types de lymphome)

2- Benzènes et autres solvants industriels / radiations ionisantes

3- Syndrome de Down / Anémie de Fanconi

4- Tous les agents alkylants (ex. cyclophosphamide)

5- SMD et néoplasies myéloprolifératives (+ rare que le SMD mais peut survenir dans 5-10% des cas)

Question 33

Quelles sont les principales mutations génétiques reliées à des leucémies ou lymphomes (la plupart définissent le diagnostic même avec moins de 20% de blastes) de même que la conséquence sur le gène chimérique correspondant?

Answer 33

Voir note***

LMC

t(9;22) ⇒ gène de fusion avec activité constitutive BCR-ABL1

LMA

t(15;17) ⇒ gène de fusion avec bloc de différenciation RARalpha-PML (dans la leucémie promyélocytaire)

t(8;21) ⇒ gène de fusion dysfonctionnel RUNX1-AML1 (aussi appelé ETO pour Eight-Twenty One)

inv(16) (aussi écrite t(16:16))

B-cell LLA

t(12;21)⇒ gène de fusion dysfonctionnel ETV6-RUNX1 (surtout chez enfants)

t(9;22)⇒ gène de fusion avec activité constitutive BCR-ABL1 (surtout chez adultes)

t(8;14)⇒ surexpression du gène de transcription nucléaire MYC (lymphome de Burkitt)

B-cell LLC

t(14;18) ⇒ surexpression du gène anti-apoptotique BCL2 (lymphome folliculaire)

Néoplasies myéloprolifératives: ET/PV/MFP

mutation ponctuelles de JAK2 / CALR / MPL (deviennent suractivés)

À noter aussi: RAS (signalisation intracell.) et P53 (supresseurs de tumeur) sont mutés dans > 50% des cancers

***la liste n’est peut-être pas exhaustive, mais pour les leucémies et lymphomes c’est celle que notre moniteur nous a donnée. Le tableau de la p. 50 du résumé Charlie’s semble un bon point de repère.

Question 34

Vrai ou Faux.

Les leucémies myéloïdes aiguës (LMA) sont surtout trouvées chez les adultes avec un âge médian de 65 ans, alors que les leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA) surviennent surtout chez les enfants de moins de 6 -7 ans. Parmi les LLA, le grande majorité (85%) sont des LLA liées au B-cell.

Answer 34

Vrai !

Question 35

Durant un stage en hémato, vous évaluez Mme Piptazo, référée par son Md de famille pour prises de sang anormales. Après l’examen physique et l’anamnèse, vous retournez voir votre patron en lui disant qu’il pourrait s’agir d’une leucémie aiguë.

Quels sont tous les signes et symptômes qui peuvent suggérer une leucémie aiguë chez Mme Piptazo ?

Answer 35

1- Symptômes B (hypermétabolisme):

fièvre / asthénie/ perte de poids inexpliquée/ diaphorèse nocturne

2-Signes et Sx liés à l’insuffisance médullaire (variables selon gravité)

• Anémie : pâleur/asthénie/tachycardie/ dyspnée/souffle systolique ou angine
• thrombocytopénie: pétéchies/ puprura/ecchymoses/ saignements spontanées muco-cutanés
• neutropénie: ulcère buccal ou péri-anal /candidoses/ infections gorge ou respiratoires ou autres infections actives qui peuvent aussi donner fièvre, malaise, dyspnée, tachycardie

3- Signes et Sx liés à l’infiltration des tissus :

• splénomégalie
• hépatomégalie
• adénopathies
• douleurs/sensibilité osseuse (surtout a/n des os axiaux)
• infiltration aux gencives/testicules/peau/oedème papillaire/ syndrome méningé avec migraine, nausées, diplopie ou perte d’acuité visuelle

Question 36

Quelles sont les manifestations cliniques plus spécifiques aux leucémies lymphoblastiques à lymphocytes T?

Answer 36

Infiltration a/n testicules

Infiltration a/n thymus (douleur + compression médiastinale)

Question 37

Quelle manifestation propre à un type de leucémie aiguë promyélocytaire nécessite un suivi particulier?

Answer 37

la CIVD

peut survenir par la maladie mais aussi avec les traitements

Question 38

Vrai ou Faux.

L’infiltration des tissus peut survenir chez tout type de leucémie, mais demeure plus commune chez les leucémies lymphoblastiques.

Answer 38

Vrai.