APP 5 - SMP Et Leucémies | Obj. 16-21

Question 1

Après l’anamnèse et l’examen physique, quels outils diagnostiques peuvent aider à préciser la classe et le type d’une leucémie ainsi que son pronostic? (6)

Answer 1

• FSC avec différentielle leucocytaire (pourcentage de blastes)
• Examens morphologiques au microscope à partir de frottis / aspiration (aussi appelé médullogramme) et biopsie médullaire)
• Cytochimie (colorations spéciales pour voir des structures cellulaires particulières)
• Phénotypage immunologique (analyses de marqueurs cellulaires par FISH ou cytométrie de flux)
• Cytogénétique (analyse du caryotype)
• Analyses moléculaires (par FISH/PCR ou séquençage pour mettre en évidence mutations non visibles au caryotype)
• *Analyse biochimiques (acide urique, LDH, fct rénale et hépatique, etc.)
• *Analyses HLA si greffe envisagée

* pas des outils diagnostique proprement dit, mais aide au pronostic et orientation traitement

Question 2

Dans un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA), que verra-t-on dans les analyses morphologiques?

Answer 2

• une moelle hypercellulaire
• un % important de cellules blastique (>20%) dans la moelle ou/et dans le sang
• des bâtonnets d’Auer (granulations azurophiles contenant de la MPO)
• une lignée cellulaire prédominante (myelomonocytaire/monoblastique/monocytaire/erythroide, megacaryocytaire/aucunement différenciée/etc.)

Question 3

Pour un diagnostic différentiel entre leucémies myéloïde (LMA) vs lymphoblastique aiguë (LLA), quelle différence verra-t-on dans les analyses ce cytochimie?

Answer 3

si LMA: MPO+ (spécifique aux granules des myeloïdes granulomonocytaires)

si LLA: TdT+ (enzyme présente sur cellules immatures lymphoides)

Question 4

Pour un diagnostic différentiel entre leucémies myéloïde (LMA) vs lymphoblastique aiguë (LLA), quelle(s) différence(s) verra-t-on dans l’immunophénotypages des cellules ?

Answer 4

Les protéines de surfances (les CD) seront différentes selon les lignées cellulaires, par exemple:

Si LMA: marqueurs présents CD13/CD33/CD41 = précurseurs myéloides)

Si LLA: marqueurs présents:

• CD2 /CD3/CD7 = précurseurs lympho T
• CD10/CD19/CD20/CD22/SIg = précurseurs lympho B
• CD5 sur un lympho B = pathognomonique de la LLC

* La cytochimie et l’immunophénotype peuvent regarder à peu près le même genre de marqueurs (ex. TdT), ça semble être l’un ou l’autre qui est fait.

Question 5

Si l’on souhaite vérifier la présence de mutations génétiques spécifiques aux néoplasies myleoprolifératives, leucémies ou lymphomes), quelles seraient les analyses diagnotiques à effectuer?

Answer 5

Analyses de cytogénétique (caryotype)

ou

Analyses moléculaire/ADN par PCR/séquençage ou FISH)

Permet de détecter mutation ponctuelles telles que JAK2

***Le caryotype et le FISH sont excellents pour repérer des énormes mutations, comme une translocations. Le PCR est excellent pour détecter des petites mutations ponctuelles, comme JAK2.

Question 6

Quels examens devrait-on effectuer avant de décider/débuter le traitement d’une leucémie aiguë?

Answer 6

Bilan biochimiques pour connaître fonctions rénales et hépatiques, lyse tumorale, etc.

Analyse HLA si greffe envisagée

Question 7

Dans un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), que verra-t-on dans les analyses morphologiques?

Answer 7

• une moelle hypercellulaire
• un % important de cellules blastique (>20%) dans la moelle ou/et dans le sang
• Présence possible de vacuoles cytoplasmiques
• Absence de corps d’Auer et granules
• Diminution du nombre de cellules des myéloïdes

Question 8

Dans un diagnostic de LLA à préciser, que nous permettent de déterminer les analyses d’immunophénotypage, de cytogénétique et d’analyse moléculaire?

Answer 8

Le LLA sont d’abord classées selon qu’elles impliquent des lymphocytes B ou T, et en fonction des mutations génétiques retrouvées. L’immunophénotyage nous permet de déterminer quelle cellule de la chaîne hématopoïétique a muté (ex.: Pro-B vs. Pré-B)

Question 9

Donnez 5 facteurs qui orientent le pronostic d’une leucémie aiguë .

Answer 9

1- Analyses morphologiques ou par cytométrie avec > 20% de cellules blastiques = mauvais pronostic

Analyses cytochimiques ou de phénotypage: Les T-cell LLA ont généralement un moins bon pronostic que les B-cell LA. CD38 est un marqueur de mauvais pronostic ++

2- Analyses cytogénétiques et moléculaires :

• t(8;14)/lymphome de Burkitt = moins bon pronostic
• t(9;22) dans une LLA = moins bon pronostic
• les autres à connaître ont généralement un pronostic favorable

3- avoir > 60 ans = moins bon pronostic

4- antécédents d’anomalie hématologiques et/ou comorbidités = moins bon pronostic

5- une leucocytose très élevée (> 100 000x10^9/L) = moins bon pronostic

Question 10

À quoi est dû le syndrome de lyse tumorale?

Answer 10

À la une mort/destruction rapide simultanée de plusieurs cellules tumorales, soit spontanément (“turn-over” rapide des cellules) ou soit en raison de traitements anti-cancer.

Question 11

Que relâchent les cellules lors de la lyse tumorale?

Answer 11

Contenu intracellulaire de Potassium (K), de Phosphate (PO4) et de purine qui se retrouve en circulation dans le sang et ne peut être excrété par les voies normales d’élimination

(->goutte).

Question 12

Quels débalancements dans l’organisme provoque la lyse tumorale?

Answer 12

HYPERkaliémie/ HYPERphosphatémie/ HYPERuricémie et précipitation des crystaux d’urate (goutte, dû au relâchement du contenu intracellulaire)

HYPOcalcémie (dû au PO4 qui fait précipiter le Ca++)

Hyperkaliémie et hypocalcémie = arythmies

Hyperuricémie et hyperphosphatémie = cristaux qui peuvent endommager les reins et provoquer insuffisance rénale aiguë

Question 13

Comment peut-on éviter ou traiter le syndrome de lyse tumorale?

Answer 13

Vérifier les signes de lyse tumorales à l’évaluation du patient

Éviter de débuter des traitements trop agressifs chez les patients à risque

Hydratation adéquate (IV) pour faciliter le travail des reins

Remplacer les électrolytes perdus dans la lyse

Donner du Allopurinol pour réduire la production d’acide urique à partir des purines (inhibe xanthine oxydase.

* Dre Fleury a ajouté: Rasburicase, un médicament pour décomposer l’acide urique et la dialyse si le patient est en insuffisance rénale

Question 14

Nommez deux exemples de thérapies ciblées visant des anomalies moléculaires spécifiques.

Answer 14

• Imatinib ou autres inhibiteurs de tyrosine kinase pour la mutation BCR-ABL1: prend la place de l’ATP qui permet de faire fonctionner la protéine chimérique.
• ATRA : vient déloger la protéine chimérique RARa-PML qui empêche la différenciation après le promyélocyte.

Question 15

Quels sont les effets secondaires potentiels de l’Imatinib ou autre inhibiteur de tyrosine kinase?

Answer 15

Myelosupression

Hausse de perméabilité vasculaire et rétention liquidienne

Effets GI comme nausées

éruption cutanée

Douleurs osseuses, musculaire, articulaires

Hépatotoxicité

Prolongement de l’intervalle QT

Question 16

Quels sont les effets secondaires potentiels de l’acide transrétinoïque?

Answer 16

Réaction d’hypersensibilité

Leucocytose et effusion pleurale (syndrome de différenciation où la reprise de production massive des neutrophiles relâche +++ cytokines)

Hyperlipidémie

Peau sèche/hyperkératose cutanée

Perméabilité vasculaire

Hépatotoxicité

Question 17

Donnez au moins un médicament de la classe des agents alkylants, pour quel type de leucémie il est envisageable et ses effets secondaires.

Answer 17

Cyclophosphamide* / Dacarbazine* / Procarbazine

Inhibent la réplication en s’insérant dans l’ADN et bloquant les cellules en G2, et sont utilisés dans les leucémies lymphoblastiques et lymphomes (chaque type ayant son agent alkylant + spécifique)

Effets secondaires =

• Cyclophosphamide: myélosuppression / cystite hémorragique* /perte de cheveux/ cardiotoxicité
• Dacarbazine: myélosuppression / vésicant (ampoules sur la peau)/ réaction anaphylactoïde

* discuté cours magistral 8/9 ou en APP

Question 18

Donnez au moins un médicament de la classe des anticorps monoclonaux, pour quel type de leucémie il est envisageable et ses effets secondaires.

Answer 18

Rituximab

Puisqu’il est dirigé contre les CD20 présent sur les lympho B et leurs précurseurs, il est utilisé dans les leucémies lymphoblastiques et les lymphomes (ex. R-CHOP).

Effets secondaires = immunosuppression + potentiel de réaction de perfusion (réaciton anaphylactoïde)

* discuté cours magistral 8/9 ou en APP

Question 19

Donnez au moins un médicament de la classe des anti-métabolites, pour quel type de leucémie il est envisageable et ses effets secondaires.

Answer 19

Cytarabine (ARA-c)* / Fludarabine* / Hydroxyurée / Méthotrexate

Tous les antimétabolites interfèrent avec la synthèse de la purine ou de la pyrimidine, les deux nucléobases servant à la synthèse des nucléotides nécessaires aux cellules en croissance/réplication.

Sont utilisés dans pas mal tous les protocoles (chacun selon que ce soit une LLC/LMC/LLA/LMA)

Effets secondaires Cytarabine = Si haute dose, neurotoxicité cérébelleuse et conjonctivite / mucosite/ myelosuppression

Effets secondaires Fludarabine = potentiel d’anémie hémolytique auto-immune

* discuté cours magistral 8/9 ou en APP

Question 20

Donnez au moins un médicament de la classe des anthracyclines, pour quel type de leucémie il est envisageable et ses effets secondaires.

Answer 20

Daunorubicine*/Adriamycine*

S’intercale dans l’ADN + désactive la topoisomérase et interfère avec la mitose, utilisé dans bcp de protocole (LMA, LNH, LH, LLA)

Effet secondaire anthracyclines = Toxicité cardiaque aiguë ou tardive (arythmie, péricardite, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde) / perte de cheveux

* discuté cours magistral 8/9 ou en APP

Question 21

Donnez au moins un médicament antibiotique cytotoxique autre que les anthracyclines, pour quel type de leucémie il est envisageable et ses effets secondaires.

Answer 21

Bléomycine*

Antibiotique causant des bris dans ADN et dommage par radicaux libres

Utilisé dans le protocole ABDV contre le LH

Effet secondaire = Fibrose pulmonaire / allergies cutanées et coloration de la peau

* discuté cours magistral 8/9 ou en APP

Question 22

Donnez au moins un médicament de la classe des alkaloïdes vinca, pour quel type de leucémie il est envisageable et ses effets secondaires.

Answer 22

Vincristine (Oncovin) */ vinblastine

Inhibe la formation des microtubules au niveau de la mitose (pas de fuseau mitotique), utilisé dans les cancers lymphoblastiques et lymphomes (ex. ABVD).

Effet secondaire = Neuropathie périphérique (paresthésie ou parésie) / constipation (iléus) / vésicant / Hyponatrémie

* discuté cours magistral 8/9 ou en APP

Question 23

Donnez au moins un médicament de la classe des corticostéroïdes, pour quel type de leucémie il est envisageable et ses effets secondaires.

Answer 23

Prednisone* / décadron

Médicament lymphotoxique (immunosuppresseur)

Plusieurs effets secondaires : diabète, hypertension, insomnie, psychose, pyrosis, ostéoporose, cataracte, glaucome

**les corticostéroïdes peuvent aussi être utilisés comme anti-inflammatoire pour éviter les réaction d’hyper relâchement de cytokines

* discuté cours magistral 8/9 ou en APP

Question 24

Quel est le rôle du HLA?

Answer 24

Coder pour les protéines qui forment le CMH I et CMH II nécessaires à la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T

Question 25

Quels sont les antigènes que l’on retrouve resspectivement sur le CMH I et CMH II?

Lesquels sont les plus critiques dans la compatibilité d’une transplantation de cellules souches (ou autres organes)?

Answer 25

CMH I : HLA-A / HLA-B / HLA-C

CMH II: HLA-DP/ HLA-DQ / HLA-DR

Les HLA-A B et DR sont les plus critiques en matière de compatibilité HLA

Question 26

Il y a des centaine d’antigènes spécifiques liés au HLA. Combien en faut-il au minimum pour qu’un donneur et u receveur soient compatibles?

Answer 26

au moins 6 à 10 antigènes spécifiques (un peu moins si transplantation par du sang de cordon)

Question 27

Quels sont les risques liés à une incompatibilité entre donneur et receveur d’une transplantation de cellules souches?

Answer 27

• Rejet du greffon (les cellules du receveur s’attaquent aux cellules transplantées du donneur)
• Graft Versus Host Disease (GVHD) (les cellules du donneur s’attaquent aux cellules du receveur)

Question 28

Comment peut-on éviter un problème d’incompatibilité lors d’une transplatation de cellules souche?

Answer 28

• faire le typage HLA du receveur
• chercher un donneur HLA compatible

Question 29

Pourquoi cherche-t-on toujours un donneur dans la fratrie et la famille immédiate (2 raisons)?

Answer 29

Parce que les antigène d’HLA viennent en paire (ex. HLA A3/B6/C9 et HLADP8/DQ15/DR53 sont transmis en “batch” du père ou de la mère; on ne pourrait pas recevoir un HLADR39 de la mère et HLADP8 du père…).

Il y a donc 1/4 de chance qu’un frère ou soeur soit 100% compatible au niveau des principaux antigène HLA.

De plus, les membres de la famille ont plus de chance d’être compatible au niveau des antigène mineurs d’histocompatibilité.

Question 30

Quelle est la différence entre greffe autologue et greffe allogénique?

Answer 30

greffe autologue= ses propres cellules souches prélevées et congelées puis replantés une fois que la moelle a été vidée par irradiation

greffe allogénique = cellules souches prélevées d’un donneur (sang ou ponction médullaire ou sang de cordon) et plantés une fois que la moelle du receveur a été vidée par irradiation

Question 31

Quelles sont les indications/contre-indication pour une transplantation de cellules souches?

Answer 31

Indication = patients en phase aiguë / traitement médicamenteux non efficaces

Contre-indication = non recommandée pour les patient à faible risque ou répondant adéquatement à la médication et n’ayant pas fait de rechute (étant donné les risque de morbidité et mortalité élevés suite à la transplantation).