APP 5 - Obj 3 Flashcards
Nommez au moins un chimioattractant qui guide la motilité des cellules tumorales à travers la MEC et vers les vaisseaux lors de l’invasion tissulaire et/ou métastatique.
Facteurs paracrines du stroma tels que HGF et SCF.
Produits du clivage de la MEC (collagène et lamine).
Facteurs de croissance tels que l’IGF-1/IGF-2.
Comment appelle-t-on le phénomène par lequel une tumeur est dépendante d’une seule molécule de signalisation intracellulaire?
L’addiction oncogène (peut notamment expliquer la réponse thérapeutique élevée contre les cancers liés à ABL-BCR)
Nommez les trois types de mutation souvent retrouvés dans les tumeurs et reliés aux protéines ou gènes participant au cycle cellulaire.
- Mutations de “gain de fonction” des cyclines D ou de CDK4 devenues surexprimées
- Mutations de “perte de fonction” des CDKI, notamment la p16 qui est la toute première du cycle
- Mutations désactivant Rb (inhibe le “check point” G1/S)
Nommez une protéase impliquée dans l’invasion tumorale du tissu conjonctif local.
Les métalloprotéinases matricielles ou MMPs (probablement la plus importante à connaître, car aussi impliquées dans la réparation tissulaire et la cicatrisation)
Les activateurs du plasminogène (comme l’urokinase)
La Cathépsine D
Aussi: les inhibiteurs tissulaires des protéinases (TIMPs), dont le niveau est réduit (ça a l’air niché, mais c’est une question dans l’auto-APP 4…)
Au niveau des gènes suppresseurs de tumeurs, quelles mutations affectent la voie TGF-β et son rôle d’inhibition de la croissance cellulaire?
- Mutations des récepteurs de TGF-β ou des transducteurs du signal (les molécules SMAD - que l’on a vues dans la carcinogénèse liée au FAP)
- Mutation affectant la voie de signalisation en aval, résultant en une perte des CDKI (notamment p16 et p21) de même qu’une expression persistante de MYC (facteurs prolifératifs liés au cancer du cerveau et des poumons).
Vrai ou faux
Les oncoprotéines issues d’oncogènes ne sont pas suffisantes à elles-seules pour conduire à une prolifération soutenue de cellules cancéreuses. Les gènes régulateurs de l’apoptose doivent aussi être altérés/désactivés pour que les oncogènes mènent à la prolifération de cellules cancéreuses.
Vrai!
Oncogènes = condition nécessaire mais non suffisante; c’est l’accumulation d’altérations dans la régulation de la vie de la cellule qui mène au cancer.
(page 208 du Robbins + question #2 de fin de l’APP 5)
Dressez la liste de toutes les étapes de la cascade métastatique à partir de la transformation cellulaire initiale.
(indice: il y en a 12!)
- Expansion clonale, croissance, diversification des clones et angiogénèse au site d’origine
- Transformation d’un sous-clone avec capacité métastatique
- Adhésion et bris de la membrane basale
- Passage dans la matrice extracellulaire
- Intravasation dans le système sanguin
- Interaction avec les cellules sanguines de l’hôte
- Embolisation des cellules tumorales (ou voyage en solo, mais agglomération semble améliorer la survie et l’évitement des cellules anti-tumorales de l’hôte)
- Adhésion à la paroi sanguine (endothélium/membrane basale)
- Extravasation vers site distant
- Dépositions métastatiques
- Angiogénèse au nouveau site (+ formation stroma desmoplastique)
- Croissance
Dans l’invasion locale et métastatique, quelles sont les étapes de l’invasion de la matrice extracellulaire?
- Relâchement des liaisons intercellulaires : détachement des E-cadhérines
- Dégradation locale de la membrane basale et du tissu conjonctif interstitiel : production de protéases qui vont dégrader la membrane basale puis les éléments de la matrice interstitielle
- Changements dans l’attachement des cellules tumorales aux éléments de la MEC : perte de la polarité en évitant l’apoptose (anoïkose) que cela engendre habituellement
- Migration/locomotion : facteur autocrine de motilité et chimiotactisme
Question rappel: Quels sont les trois moyens par lesquels une tumeur peut progresser vers d’autres régions du corps?
- Ensemencement des cavités adjacentes
- Voie lymphatique
- Voie hématogène (par le sang)
En lien avec les mutations carcinogènes associées à la protéines de transduction RAS, quels sont les trois mécanismes qui vont sur-activer les voies de signalisation intracellulaire vers la réplication?
- Mutation a/n du site de liaison GTP-RAS ou de la région enzymatique qui hydrolyse GTP en GDP (gardant ainsi RAS en état d’activation).
- Mutation de la protéine GAP (GTPase activating protein) qui réduit la capacité de la GTPase à hydrolyser GTP en GDP .
- Mutations a/n des protéines impliquées dans les deux voies de signalisation post-RAS (celles-ci “imitent” l’effet d’une RAS activée): BRAF / PI3K / PTEN (un inhibiteur de PI3k)
Quels sont les deux mécanismes associés à une dysfonction carcinogène des récepteurs de facteurs de croissance?
- Surexpression de récepteurs sur la surface membranaire avec effet mitotique +++, même par une quantité minimale de facteurs de croissance.
- Mutation du récepteur lui octroyant la capacité d’être actif constitutivement.
Listez les étapes de croissance/réplication cellulaire durant lesquelles il peut se produire une mutation carcinogénique menant à une auto-suffisance des signaux de croissance/réplication.
- Liaison du facteur de croissance à son récepteur membranaire
- Activation du récepteur → active les molécules de signalisation au feuillet interne de la membrane plasmique
- Transmission du signal vers le noyau (par 2e messager/cascade signalisation dans le cytoplasme)
- Induction + activation des facteurs de régulation nucléaire (transcription d’ADN + biosynthèse de composants cellulaires essentiels à la division cellulaire)
- Entrée en G1 et progression dans le cycle cellulaire → entraîne la division.
Pour s’évader de l’apoptose et atteindre la vie éternelle, une cellule cancéreuse doit réussir à éviter deux phénomènes de régulation/contrôle de son intégrité et de sa prolifération. Lesquels?
- La sénescence, lorsque le télomère est trop raccourci et que p53 détecte ce stress cellulaire
- La catastrophe mitotique, lorsque les efforts de jonctions des terminaisons télomériques donnent des chromosomes dicentriques (c-à-d chimériques) qui se rebrisent durant l’anaphase.
Nommez deux fonctions importantes des E-cadhérines dans la régulation cellulaire
- Maintien des liaisons et de l’adhésion homotypique intercellulaire (entre cellules de même type)
- Participe à la signalisation anti-croissance cellulaire en séquestrant des β-caténines
Quels tissus ou organes, même s’ils sont vascularisés, deviennent très rarement des sites métastatiques?
Muscles striés squelettiques
Rate
p53 est une protéine capable de reconnaître le stress cellulaire génotoxique ou oncogénique. Quels types de stresseurs reconnait-elle?
Dommage à l’ADN
Hypoxie
Signaux anormaux de promotion de la croissance cellulaire
Raccourcissement des télomères
Dans la carcinogénèse, quels sont les deux mécanismes associés au dérèglement de la liaison facteur de croissance-récepteur membranaire?
- Capacité autocrine, c-à-d produire le facteur de croissance pour lequel il possède un récepteur (habituellement pas le cas)
- Induction de la production de facteurs de croissance par les cellules stromales
Comment s’appelle l’enzyme qui permet, une fois réactivée, à une cellule de continuer à se répliquer éternellement (malgré les dommages importants à son ADN)?
La télomérase
Question bonus :-)
Vous êtes en stage d’oncologie. Votre patron et son collègue se parlent d’une nouvelle découverte autour des protéines c-fos et v-fos.
Quelle est la différence entre les deux ?
c-fos est un oncogène cellulaire (c-onc), c-à-d une séquence d’ADN dont l’altération peut être carcinogène.
v-fos est son équivalent viral (v-onc), et correspond à une séquence d’ADN portée par un rétrovirus mais étant à l’origine un proto-oncogène cellulaire que le virus a modifié puis incorporé dans son génome (pour nous le “réinjecter” et augmenter nos risques de cancer!)
NB: Tout ça reste théorique puisqu’il ne semble pas y avoir de v-onc chez les cancers humains (juste chez les animaux). Même l’oncogène TAX issu du HTLV-1 n’est pas considéré un v-onc puisqu’il n’a pas d’équivalent c-onc.
Comment les nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation) autour d’une tumeur contribuent-ils à sa progression?
- Apportent tous les nutriments et O2 requis
- Constituent un contact direct entre la tumeur et le capillaire, facilitant la dissémination par voie hématogène, les néovaisseaux étant plus perméables et dilatés.
- Les nouvelles cellules endothéliales du vaisseau produisent des facteurs de croissance qui “boostent” ladite tumeur (ex. IGFs/PDGF)
Quels sont les 4 mécanismes génétiques par lesquels la protéine p53 peut perdre ses fonctions?
- Mutation spontanée
- Amplification du gène MDM2 (antogoniste de p53, même si TP53 demeure intact)
- Mutation héréditaire d’un premier allèle de TP53 (syndrome de Li-Fraumeni)
- Virus oncogène produit une protéine qui se lie à p53 et le désactive (ex. E6 produite par le VPH)
Quelle est la différence entre les développements d’une tumeur de manière héréditaire vs de manière sporadique, et qui a été découverte grâce à l’étude des rétinoblastomes liés à Rb?
Théorie des “two hits”:
- Cas familiaux/héréditaires: enfants naissent avec un allèle Rb muté et l’autre normal; ce deuxième allèle doit subir une mutation sporadique pour enclencher une processus de développement tumoral.
- Cas sporadique: enfants naissent avec les deux allèles Rb normaux; les deux allèles doivent donc subir une mutation spontanée pour désactiver Rb et enclencher un processus de développement tumoral.
Quels sont les oncogènes qui semblent les plus suceptibles d’être des oncogènes métastatiques ?
SNAIL et TWIST. Ce sont des facteurs de transcription qui promeuvent la transition de l’épithélium vers le mésenchyme (EMT).
Complétez l’énoncé suivant:
“Lors du cycle cellulaire, la protéine Rb est d’abord présente sous sa forme __________________ (active) et bloque la phase de réplication de l’ADN (phase S) en séquestrant le facteur de transcription _______________. S’il y a mutation ou altération dans le signal envoyé à Rb, Rb devient _____________(inactif) et relâche le facteur séquestré, conduisant à la transcription de gènes qui codent pour un acteur essentiel à l’entrée en phase S, soit la ________________ .”
hypophosphorylée
E2F
hyperphosphorylé
cycline E
