Antihypertenseurs atypiques Flashcards
Que se passe-t-il avec les puissant vasodilatateurs comme des puissant antagonistes des récepteurs alpha 1?
active S. de compensation qui sont les SRAA = causent ultimement lead to rétention hydrosodée donc présence de diurétique est importante!!!
Antihypertenseurs atypiques
SYMPATHOLYTIQUES:
- atg non-spécifique des rc alpha (phentolamine)
- atg des rc alpha 1 (prazosine, térazosine, doxazosine)
- agents adrénergiques à action central (méthyldopa, clonidine)
VASODILATATEURS:
- Minoxidil
- Hydralazine
Nomme un antagoniste non-spécifique des rc alpha 1 utilisé comme un antihypertenseur atypique
phentolamine
V/F:
phentolamine est souvent considérée comme un bloqueur « classique »
V
mtn remplacée par les bloqueurs alpha 1 plus spécifiques
Phentolamyine MA
bloque de facon compétitive les rc alpha périphériques = empêche action des cathécholamines sur les VS = baisse de résistances périphériques + PA MAIS peut causer HypoTA orthostatique (car bloquent les 2 alphas) qui donne lieu à aug HR + effet inotropic + = peut conduire à des arythmies
Soo l’utilise slm à court terme!!!
V/F:
Phentolamine = aug renversement anesthésique tissulaire /amines
V
en causant VD périphérique et aug flot sanguin autour du site d’injection via effet alpha bloquant
Phentolamine
BioD:
Temps de demi-vie:
E max:
Poso: pour phéochromocytome, pourcrise HTA, extravasation et particularités
Élimination/métabolisme
BioD: 100% car se donne slm en injc (IV/IM/SC)
Temps de demi-vie: 19 min ish
E max: 10-20 min
Poso:
- Phéochromocytome: 5 mg IV 1-2h av. chx rép q1-2h prn
- crise HTA: 5-15 mg IV
- extravasation: 5-10 mg dilué dans 10 mL NS dans les 12h suivant l’extravasation (usually over 5mg pas nécessaires) — effet dans l’heure qui suit = recoloration normale de la peau) = injection se fait avec petite aiguille hypodermique 25 ou 27G
Particularité:
- attention à hypotension = commencer avec petite dose
- chaque 5mg s’administre en 5 min
Élimination:
10% inchangée dans les urine, le reste = métabolisé a/n hépatique
EI phentolamine
- Effet HYPOTENSIF
→ Majeur effet indésirable. Cause une STIMULATION CARDIAQUE RÉFLEXE qui peut mener à de la tachycardie, des arythmies et des évènements ischémiques (incluant des IM). - Inhibition réversible de l’éjaculation
→ A fait en sorte qu’elle est devenue une option thérapeutique dans cette pathologie. La phentolamine altère la contraction du muscle lisse dans le canal déférent et les canaux éjaculateurs.
▪ Augmentation des sarcomes et des tumeurs pulmonaires?
→ Remarquée chez les animaux lors d’utilisation répétée. Chez l’humain, la signification clinique demeure inconnue pour le moment.
▪ Effets gastro-intestinaux
→ Stimule les muscles lisses GI et sécrétion d’acide gastrique notamment par libération d’histamine = UTILISER AVEC PRUDENCE SI ATCD D’ULCÈRE GI!!!
▪ Congestion nasale
CI phentolamine
→MCAS / AVC – ICT contre-indication relative.
→Ulcères GI ou ATCD contre-indication relative.
*Grossesse : qu’en cas d’extrême nécessité (ex: phéocromocytome).
*Allaitement: n’est pas recommandée (manque de données)
IM phentolamine
*Principalement des interactions de nature pharmacodynamique e.g. autres anti-HTA, iPDE5 (utiliser petites doses de ceux-ci)
V/F:
Le principal usage de la phentolamine est le diagnostic du phéocromocytomne
F:
ÉTAIT mtn n’est plus le standard!!!!
Indications cliniques phentolamine
phéochromocytome (principale)
HTA
Renversement extravasation/contrôle effet anesthésiants locaux
Conseil au patient au sujet d’injc phentolamine
douleur au site d’injection, étourdissement, chute, fatigue ou augmentation du rythme cardiaque
FAUT EN FAIRE LE SUIVI!!!
Utilité phentolamine pour extravasation d’agoniste alpha (amines)
utilisé localement pour prévenir nécrose dermique
read slide 15jic
Suivi phentolamine
effets indésirables
Noms Antagonistes des rc alpha 1
Prazosine (minipress)
Térazosine (hytrin)
Doxazosine (cardura)
Tamsulosine (flomax) et alfuzosine (xatral)
MA antagonistes des rc alpha 1
- Antagonistes sélectifs des récepteurs alpha1 postsynaptiques (très grande sélectivité pour les alpha 1) a/n artériole et veineux
- inhibe la constriction induite par les catécholamines (dopamine, adrénaline, noradrénaline) a/n des muscles lisses périphériques
ET DONC:
baisse résistance périphérique (artériolaire principalement) sans modification du rythme cardiaque (bcp moins d’effets cardiaques)
read slide 19 IMPORTANTE
ok
LEARN SLIDES 20-21!!!
ok
quelle antagoniste des récepteurs alpha 1 est n’est pas indiqué pour HTA? et quelle est son indication?
Tamsulozine (flomax) et alfuzosine (xatral)
Hyperplasie bénigne de la prostate
Classe les atg des rc alpha 1 en ordre décroissant d’affinité de rc alpha 1
prazosine (Minipress)
térazosine (Hytrin)
Doxazosine (Cardura)
Tamsulosine (flomax) et Alfuzosine (Xatral)
Temps de demi-vie classées en ordre décroissant atg rc alpha 1
doxazosine (cardura) — 36h = die
térazosine (hytrin) — 12h = die-bid
prazosine (minipress) — 7-10h = bid-tid
Ordre décroissant bioD atg rc alpha 1
Térazosine (hytrin) — 90%
Doxazosine (cardura) — 65%
Prazosine (minipress) — 50-70%
V/F:
tous les atg des rc alpha1 sont des analogue semblable de la prasozine. Diffèrent surtt a/n de la pk
V
Prazosine affinité ….. X plus grande pour rc alpha 1 vs alpha2 et effet ……. pour les sous type alpha 1A, 1B, 1D
1000
similaire
Les atg des rc alpha 1 sont mostly éliminé par …………
le foie
E2 phénomènes de première dose atg alpha 1
→Étourdissements ,palpitations, syncopes (1à3 hres après la première dose ou augm d’une dose)
→Des syncopes sont aussi rapportées lors d’aug rapide des doses ou ajout d’un autre agent anti-HTA.
→Explication de l’effet + développement de tolérance demeurent peu claires.
→Ainsi, il est suggéré d’initier le médicament le soir avec une dose unique et d’être
prudent lors de l’ajout d’autres molécules. Éviter l’agressivité initiale. et de commencer avec plus faible dose car effet dose dépendent (donc surtt si commence one shot avec une forte dose)
Quoi faire pour réduire phénomène de première dose des atg des alpha 16
Ainsi, il est suggéré d’initier le médicament le soir avec une dose unique et d’être prudent lors de l’ajout d’autres molécules. Éviter l’agressivité initiale. et de commencer avec plus faible dose car effet dose dépendent (donc surtt si commence one shot avec une forte dose)
E2 atg alpha 1
phénomène de première dose
*Hypotension orthostatique+ étourdissements (++ si aug rapide des doses) = se relever doucement, faire attention pa cuz peut aug risque de chute!
* Céphalées
* Asthénie (affaiblissement particulier d’un organe, d’un système ou d’une fonction)
* Priapisme
* Rétention hydrosodée(avec utilisation chronique)
→+ efficace de les donner avec un diurétique pour éviter l’œdème.
CI atg rc alpha 1
→Aucune particulière. Si ce n’est une hypersensibilité à un des
agents de la classe.
NOTE: L’hypotension orthostatique en fait, une C-I relative chez les personnes âgées selon les critères de BEERS car aug le risque de chutes. *Grossesse
: peu de données. À éviter si possible.
*Allaitement
: traverse le lait maternel. À éviter.
IM atg alpha1
*Principalement des interactions de nature pharmacodynamique: autre anti-HTA, alcool, iDPE5
*Vérapamil (Ispotin) ( aug concentrations de térazosine (Hytrin))
Dose prazosine (atg alpha 1)
1mg HS x 1ere dose, puis 1mg BID-TID.
Effet maximal en HTA avec dose quotidienne de 20mg
Dose terazosine (atg alpha 1)
1mg HS
pour débuter
→ A aug progressivement 20mg/jr (DIE-BID)
Dose doxazosine (atg rc alpha 1)
1mg HS pour débuter
→A aug progressivement 16mg/jr (DIE)
Indications cliniques atg rc alpha 1
- Principalement étudiés en HTA
- HBP pour térazosine (Hytrin), doxazosine (Cardura)
Conseils patients atg rc alpha 1
- Prendre avec ou sans nourriture, mais limiter alcool (re: E vasodilatateur).
- Se lever tranquillement
- Rapporter tout inconfort orthostatique
V/F:
selon LD, alpha bloquants ne sont pas recommandés en tx de 1ère intention de hypertension, mais peuvent s’avérer utiles en présence de crtns maladies concomitantes ou en tx d’association
V
V/F:
alpha-blockers ont effet inférieur que les diurétiques pour HTA
V
Suivi atg alpha 1
TA
S + Sx HTO
Méthyldopa-sympatholytique à action centrale
agoniste rc alpha 2
Méthyldopa MA
- Antihypertenseur à action centrale.
- Pro-drogue qui exerce son effet
antihypertenseur par un métabolite
actif, l’α-methylnorépinéphrine, qui
activera les récepteurs α2 dans le
cerveau et mènera à une aug de la
pression artérielle (transformation en métabolite actif se ferait au cerveau)
type d’administration méthyldopa
IV, po
V/F
prend un certain temps pour le méthyldopa pour faire effet
V
pic d’action = 6-8h en IV
2-3h si po
Temps de demi-vie + durée effet méthyldopa
T1/2: 2h
durée de l’effet: 24h à cause de métabolite actif
Élimination méthyldopa
variable, mais mostly urine sous forme de sulfate conjugué
voir slide 35
E2 méthyldopa
- SÉDATION/somnolence: qui peut perdurer longuement. Fatigue intellectuelle peut perdurer chez certains patients et des
dépressions y ont été associées. - Toxicité hépatique (risque hépatite médicamenteuse) ± associée à
de la fièvre = Suivi des enz hépatique x 2mois - Troubles hématologiques (anémie)
- Noircissement ou douleur de la langue = peut être lié à consommation
- Diminution de la capacité sexuelle ou du désir sexuel
- Hyperprolactinémie: peut être suffisamment importante pour → gynécomastie & galactorrhée.
- voir à clonidine (E. anticholinergiques reconnus aux agonistes α centraux).
- rares et + importants :
→ Cauchemars, dépression mentale, vertige, S/Sx extrapyramidaux (Sx parkinsoniens)
- rares et + importants :
voir slide 36 for better view
CI méthyldopat
- Hépatopathie active
- Traitement concomitant IMAO (hallucinations, excitation,
hypotension grave)
*Grossesse: demeure antihypertenseur sécuritaire.
*Allaitement: compatible avec l’allaitement.Premier recours parmi les agents centraux.
IM méthyldopa
- Fer (prendre méthyldopa 2h avant ou 6h après le fer)* sinon chélation possible avec Fe
- Halopéridol (retard psychomoteur et inhabilité à se concentrer)
- Lithium (risque de toxicité au lithium)
- Lévodopa (effet toxique a/n du SNC)
Dose méthyldopa
→250 mg BID ou TID, puis augm progressivement (Q2 jours) ad
3 g/jour
Méthyldopa ajustements
→Attention en IR. Ajustement requis.
→Pas d’ajustement recommandé en IH selon monographie. C-I en hépatopathie active.
Méthyldopa indication
HTA
HTA en grossesse
Parkinson
Conseil pt méthyldopa
- Étant donné E.I. ++, unique place demeure chez la femme enceinte.
Somnolence devrait disparaître avec le temps.
Avertir rapidement si fièvre qui perdure sur plusieurs jours.
Rx qu’on peut donner pour HTA en grossesse
méthyldopa
labétalol
nifédipine
Suivi Méthyldopa
Ajustement IR. E.I. +++ (ex: somnolence avec temps, T°possible x 3 1ere sem.), suivi enz hépatique x 2mois
Clonidine est un (classe de rx)
sympatholytique — agoniste alpha2 centaux comme la méthyldopa
MA clonidine
stimule les rc alpha 2 dans le cerveau = active les rc cérébraux (présynaptiques) qui monitorent catécholamines ds le sang = rétro-contrôle sécrétion A et NA par grande surrénale
Résultat:
- baisse FC
- baisse RVP
- baisse TA
- baisse action plasmatique de rénine
- baisse baroréflexes
Clonidine peut parfois être utilisée comme
décongestionnant par vasoconstriction nasale
Clonidine
BioD:
Emax:
T1/2
Élimination
BioD: over 90%
Emax: after 1-3 h après dose po
NOTE: bonne corrélation entre les concentrations plasmatiques et effet + traverser BHE
T1/2: moyenne = 12h (6-24h)
Élimination = mostly inchangé dans urines — ATTENTION IR (T1/2 se trouve augmenté)
E2 clonidine
+++ effets anticholinergiques:
→Somnolence passagère (surtout en début de Tx)
→Constipation
→Hypotension orthostatique (se lever lentement)
→Étourdissements
→Dépression mentale
→Céphalées
→Assèchement de la bouche et/ou des yeux
→Vision brouillée
NOTE: a donc éviter chez pa. Diminue avec le temps. (5050% des patients auront des E.I. Peut conduire à cesser le Tx)
Dysfonction sexuelle, bradycardie sévère, cauchemars = svt dose-dépendant
Mise en garde formulation IV-clonidine
→ Activation des récepteurs α2 post-synaptiques dans les muscles lisses. L’affinité de la clonidine est élevée, même s’il s’agit d’un
agoniste partiel.
→ Vasoconstriction qui n’est que transitoire
prolongée.
NOTE: c pour ca que cette forme est sous programme d’Accès spécial slm
V/F:
la forme IV de clonidine est sous programme d’accès spéciale
and why?
V
→ Activation des récepteurs α2 post-synaptiques dans les muscles
lisses. L’affinité de la clonidine est élevée, même s’il s’agit d’un
agoniste partiel.
→ Vasoconstriction qui n’est que transitoire
prolongée.
V/F
cela ne dérange pas si on arrête la clonidine d’un coup contrairement aux BB
FAUX!!!
Peut causer hyperTA rebond si arrêter brutalement sans sevrage (attention aussi en période péri-opératoire).
MA: SN compensera en aug suite à une prise régulière,la production d’adrénaline et NA.
→Ces taux sont même susceptibles d’être supérieurs à ceux pré-clonidine.
→Ceci conduit à un rebond d’hypertension
aussi, a l’arrêt = plus de cathéco = pas assez de alpha 2 = vont aller sur alpha 1 = effets VC
NOTE: faire encore plus attention si pt sous BB!!! car double edged sword!
CI clonidine
→Hépatopathie active
→(Personnes âgées)
*Grossesse : utiliser seulement au besoin lors de l’ajustement du tx HTA
*Allaitement: passage dans le lait maternel plus élevé que le méthyldopa. Peut toutefois être utilisée comme traitement d’appoint avec d’autres anti-HTA.
IM clonidine
BB ( Clonidine: hypertension rebond si arrêt brusque de celle-ci en présence d’un BB, bradycardie) surtt avec non-sélectifs
autres anti-HTA
alcool
barbituriques
sédatifs
ADT
Dose clonidine
0,1 mg PO bid pour commencer. aug possible q2-4 semaines.
→Prévoir plus petite dose en IR. Aucun ajustement en IH.
Indications cliniques clonidine
++ HTA (pas d’indication en monotx)
Autres propriétés: Sédation,
analgésique, hypothermie, action
anorexigène, réduction sécrétions
salivaires ou gastriques, limitation du
syndrome de sevrage aux opioïdes
Conseils patients clonidine
- Prendre avec ou sans nourriture (toujours de la même façon)
- Même heure chaque jour
- Bouche sèche : bonbon ou gomme sans sucre, sucer des cubes de glaces
- Ne pas arrêter brusquement le Rx (pourrait entraîner aug rapide et élevée de la pression)
Suivi clonidine
Ajustement IR. MNPs pour les E.I. Ne pas arrêter subitement.
Nom commerciale pour minoxidil lorsque indication est HTA
Loniten
V/F:
le minoxidil est un prodrogue comme la méthyldopa
F
son activité VD ne provient de la molécule mère, mais de son métabolite formé par sulfatation par une sulfatase hépatique (SULT1A1) = mais pas prodrogue:
NOTE: le reste du minoxidil est excrété inchangé ou conjugué à l’acide glucuronique qui est inactif
MA minoxidil
Inactif in vitro. In vivo, il serait métabolisé a/n
hépatique en minoxidil N-O sulfate, un
métabolite actif qui stimule les canaux K+ ATP modulés = ouverture de ses canaux = entrée K+ et amène une hyperpolarisation + relaxation des muscles lisses.
NOTE: active aussi les mécanismes compensatoires, et ce plus important que hydralazine (un autre vasodilatateur) car son effet vasodilatateur est plus grand = IMPORTANCE de co-administrer avec BB ET durétiques
Effets pharmaco minoxidil
- Vasodilatation artériolaire vs veineuse sans effet sur la capacité des vaisseaux (semblable à l’hydralazine)
- aug flot sanguin dans la peau, muscle squelettique, tractus GI et cœur»_space;> SNC
→Mènent à tachycardie réflexe et aug 3-4 X débit cardiaque - Vasodilatation de l’artère rénale. La fonction rénale s’améliore souvent chez les patients sous minoxidil. Toutefois, vasodilatation
systémique amène une dim du flot sanguin rénal. - Stimule sécrétion de rénine → combinaison stimulation sympathique a/n rénal et activation intrinsèque des mécanismes
rénaux de libération de rénine.
Minoxidil
Absorption
T1/2
Élimination
Absorption: bonne a/n GI. BioD = 90%
NOTE: Pic de concentration après 1 heure, mais effets hypotensifs surviennent beaucoup plus tard: principalement au foie → glucuronidation
Temps de demi-vie: 3-4h mais durée d’action equal or over 24h
Élimination: principalement rénale = AJUSTEMENT RÉNALE À FAIRE
E2 minoxidil
- Rétention hydro-sodée : dim pression de perfusion rénale et stimulation réflexe des récepteurs α-adrénergiques tubulaires
- aug réabsorption tubulaire proximale
→Peut être contrôlée par administration d’un diurétique.
ATTENTION PT AVEC IC!!! - Effets CV: activation du système sympathique par les barorécepteurs → aug fréquence cardiaque, contractilité du myocarde, consommation O2 → ischémie myocardique
→Effets peuvent être atténués par βb.
→IECA et/ou βb peuvent améliorer effet de l’aug de la sécrétion de la rénine. - Hypertrichose: serait liée à l’activation des canaux K+. Poils a/n visage, dos, bras et jambes. Surtout chez les femmes. Relativement commun.
→Rasage fréquent + épilation.
CI Minoxidil
Infarctus du myocarde aigue
phéochromocytome
*Grossesse: évaluation risques/bénéfices.
*Allaitement: à éviter.
IM minoxidil
très peu significatives (mostly pd)
Indication cliniques minoxidil
- Pour le Tx de l’HTA sévère répondant peu aux autres Tx.
→ Avantage chez les insuffisants rénaux et les hommes (!)
— peut être utilisé chez les enfants
— ne jamais utilisé seul = tjrs en combinaison avec BB + diurétique pour controler réflexes CV et rétention hydro-sodée (mécanismes de compensation)
Suivi minoxidil
EFFICACITÉ: PA
INNOCUITÉ: mécanismes compensatoires + rétention hydrosodée (suivre le poids) + hypertrichose.
OBSERVANCE: prise du Rx, mais aussi du βb et du diurétique
Hydralazine a(apésoline) classe rx
vasodilatateur
V/F:
Hydralazine est un des premiers anti-hypertenseurs sur le marché américain
V
N’était pas utilisé fréquemment, car associé à tachycardie + tachyphylaxie.
but now augmentation un peu de son utilisation à cause de association avec sympatholytique et/ou diurétiques (mais reste peu utilisés avec anti-HTA disponibles
De nos jours main indication pour hydralazine
IC surtt chez personne de couleur
hydralazine est efficace pour des raisons génétiques
MA hydralazine
▪ Encore grandement INCOMPRIS.
▪ Cause une relaxation artériolaire des muscles lisses mais ≠ veineuse.
→Associée à une stimulation puissante du système sympathique, probablement relié aux réflexes reliés aux barorécepteurs → aug rythme + contractilité cardiaque, aug concentration plasmatique de rénine et aug rétention liquidienne
Effets pathophysiologiques concentrés a/n
cardiovasculaire. dim résistance coronarienne, cérébrale et rénale. Peu d’effet sur la peau
Hydralazine
absorption/bioD
Métabolisme
T1/2, délait d’Action
Élimination
Absorption:
bien absorbée a/n GI, mais biodisponibilité faible (16% pour acétylateurs rapides = faut donner plus grande dose, 35% pour acétylateur lent = faut donner une plus petite dose)
Diminution possible chez patients avec un foie congestif ou hypoperfusion
Métabolisme:
N-acétyler a/n GI et/ou du foie = taux d’acétylation déterminé génétiquement
NOTE: métabolite acétylé est INACTIF
**Suspicion d’un métabolisme extra-hépatique??
T1/2: 1h mais durée effet ad 12h
Pic d’action 30-120 min
Élimination: clairance environ 50ml/kg/min! = ajustement IR
E2 hydralazine
- Extension des effets pharmacologiques:
- céphalée, nausée, flushing, hypoTA, tachycardie, étourdissement, angine
- ischémie myocardique reliée à aug demande en O2 (re: stimulation réflexe du système sympathique par les barorécepteurs).
→ Formulation IV chez patient avec Mx coronarienne pourrait causer ischémie myocardique suffisante pour induire IM.
→ Si utiliser seule → aug rétention NA → aug IC
*** Prudence chez personnes âgées ou patients HTA + coronariens ou avec +++ Mx coronariennes
▪ Réactions immunologiques
→ Le plus commun: syndrome lupus-like.
→Aussi: serum sickness, anémie hémolytique, vasculite et glomérulonéphrite.
→Mécanisme inconnu (déméthylation de l’ADN???)
NOTE: mieux toléré avec des BB et des diurétiques
- Gros plan sur le LUPUS LIKE SYNDROME
→ Survient habituellement après 6 mois
de traitement (1 mois à 5 ans)
→ Incidence reliée à la dose, au sexe, au phénotype d’acétylation et à la race
(davantage vu si dose
> 200mg/jr, F = 4x+ vs H, caucasiens
> afro- américains)
→ Acétylateurs lents auraient un taux + rapide de conversion de l’anticorps
anti-nucléaire caractéristique de la Mx (relié à la molécule mère ou un métabolite non-acétylé ???)
Arrêt si début des Sx de la Mx: arthralgie, arthrite, fièvre, effusion péricardique ou pleurale ± tamponnade. - Polyneuropathie reliée à la pyridoxine
→Hydralazine se combine à la pyridoxine pour former un hydrazone?
→E.I. très rare si dose < 200mg/jr. - Hausse des enzymes hépatiques
- Anémie
Look at slide 71 for better view
Hydralazine counter-indication
→Tachycardie et insuffisance cardiaque grave
→Lupus érythémateux disséminé
*Grossesse : aucun effet tératogène
*Allaitement: compatible
Dose hydralazine:
→ 25-100mg BID en hypertension
→Bien que ‘off-label’, pour dim TA, serait aussi efficace
BID que TID à QID
→10-25 mg TID à QID en Insuffisance cardiaque (IC)
→Des doses > 200mg/jour aug le risque de lupus-like syndrome
** Ajustement peut être nécessaire en IR et IH.
Indications cliniques
- Tx de l’HTA grave ou réfractaire en association avec un diurétique et un βb.
- Urgence hypertensive (en grossesse ou pas)
→probablement la seule indication qu’il reste à la formulation IV (bien que non une première ligne!) - Tx de rechange en IC en association avec du dinitrate d’isosorbide
Suivi hydralazine
Efficacité: TA
Innocuité: S&Sx lupus + effets CV
rebonds.
Observance: ++ imp. car prises
nombreuses. Prise de βb + diurétiques.
IM hydralazine
Aucune interaction pharmacocinétique.
(Métabolisme encore inconnu).
AINS
BB
digoxine
read slide 74 — IMPORTANT!!
ok
read slide 77 to 82
ok
