Antibiotiques et résistance - 11 Flashcards
Cette année quelle est l’estimation du nombre de mort par la résistance aux antibiotiques vs en 2050?
- Aujourd’hui : 700 000 morts
- 2050 : 10 millions
La résistance est ainsi une problématique majeure (depuis 15 ans environ)
Le Canada va _ (nombre) son taux de mortalité par rapport à la résistance face aux antibiotiques d’ici 2025
triplé (3)
Quelles sont les conséquences au Canada de l’augmentation de la résistance face aux antibiotiques?
- Augmentation du taux de mortalité (5400 à 13 700 en 2050)
- Augmentation des coûts su système de santé (1,4 milliards à 7,6 milliards en 2050)
- Diminution du PIB canadien (2 milliards à 21 milliards)
- Diminution de la disponibilité des procédures médicales
- Augmentation des risques liés aux procédures médicales (chimiothérapie, dialyse,…)
Bref, la pratique de la médecine va changer
exemple de mécanisme qui entraîne une résistance mutationnelle et acquise
Mutationelle : SNV, SNP, CNV (variation nucléotide simple)
Acquis : transformation, transduction, conjugaison, vésicules
Explique ces termes :
1. Transformation
2. Transduction
3. Conjugaison
- Une bactérie absorbe (intègre dans son génome) de l’ADN libre
- Des phages transportent des gènes d’une bactérie à l’autre
- Des bactéries échangent directement du matériel génétique via un contact physique (sexualité bactérienne)
Comment les transposons et les intégrons participent dans la propagation (dissémination) de la résistance aux antibiotiques?
Les transposons (segment ADN) sont capables de se déplacer d’un endroit l’autre dans le génome ou des molécules d’ADN différentes (gènes sauteurs)
Les intégrons capturent des gènes de résistance sous forme de cassettes qui peuvent être intégré dans le génome
Nomme en ordre les pionniers de la découvertes des antimicrobiens et leurs réussites (date des prix nobel)
- Paul Ehrlich : père de la chimiothérapie, découverte salvarsan (arsenic), Nobel en 1908
- Gerhard Domagk : premier antibiotique disponible sur le marché, Nobel en 1939
- Alexander Fleming : découverte de la Penicilline (1929), Nobel en 1945
- Selman Waksman : découverte de la streptomycin, Nobel en 1952
En ce qui a trait aux découvertes de nouveaux antibiotiques, quelle période de temps était considéré comme l’âge d’or?
Entre environ 1945 et 1980
Qu’est-ce qu’on remarque souvent lors de l’entré d’un nouveau antibiotique sur le marché?
Une résistance s’installe quelques années plus tard
Quelle classe d’antibiotique domine ?
Les bêta-lactams (plus de la moitié)
Quelles classe d’antibiotiques sont bactéricides et bactériostatiques?
Bactéricides : bêta-lactams, glycopeptides, quinolones
bactériostatiques : macrolides
Que font les classes d’antibiotiques….?
1. Bactéricides
2. Bactériostatique
- Ils causent la mort cellulaire bactérienne
- ils restreint la croissance et la reproduction des bactéries
Quelles sont les cibles des antibiotiques?
- La synthèse de la paroi cellulaire
- La synthèse protéique
- La synthèse des acides nucléiques
Si la cible est la synthèse protéique, pourquoi est-ce que ces classes d’antibiotiques ne s’attaquent pas également à nos ribosomes?
Car les ribosomes bactériens sont différents des nôtres et donc ces antibiotiques ne sont pas toxiques.
Quelle est la structure chimique caractéristique des bêta-lactamines?
Le cycle bêta-lactame
Quelle est le mécanisme d’action des bêta-lactamine ?
Les β-lactamines ciblent les PBP (Penicillin-Binding Proteins) en mimant le substrat naturel et se liant à leur site actif (dans sous-unité GT). En bloquant ces enzymes, il y a inhibition de la transpeptidation qui stabilise le peptidoglycanes. Cela affaiblit la paroi cellulaire, provoquant la lyse et la mort de la bactérie (effet bactéricide)
Quelle motif mime les bêta-lactamines?
D-Ala-D-Ala
Quels sont les mécanismes qui provoquent la résistance des bêta-lactamines?
- Diminution de l’entré de l’antibiotique par les porines causée par des mutations
- Mutation dans PBP
- Une enzyme (bêta-lactamases) dégrade l’antibiotique (anneau)
- L’antibiotique est expulsé hors de la cellule via des pompes d’efflux
Quelles sont les sites actifs caractéristiques des bêta-lactamases et leurs classes?
Serine : A, C, D (ajout groupement sérine, donc ouverture de l’anneau)
Métallo : B (hydrolyse, ouverture anneau, groupe OH)
Qu’est-ce que l’on remarque concernant la présence des bêta-lactamases?
Leur diversité augmenter d’années en années
Qu’est-ce que peut entraîner une mutation au niveau des porines?
- L’absence de porine (souvent codon STOP)
- Discrimination de l’antibiotiques (plus fréquent)
- Diminution de la capacité à laisser entrer l’antibiotique
Quelles sont les différentes familles de pompes chez les bactéries à Gram positive et quelle forme d’énergie utilise t-elle?
- ABC : ATP
- MFS : gradient de proton
- MATE : gradient de proton
- SMR : gradient de proton
Quelles sont les différentes familles de pompes chez les bactéries à Gram négative et quelle forme d’énergie utilise t-elle?
- ABC : ATP
- RND : gradient de proton
- MFS : gradient de proton
Pourquoi est-ce les gènes mosaiques (provient du processus de transformation) constituent une menace pour la traitement des infections bactériennes?
Car les gènes mosaïques peuvent conférer aux bactéries une capacité de résistance à plusieurs classes d’antibiotiques β-lactamines
Quelles est la différence structurelle entre érythromycine et l’azithromycine ou la clarithromycine?
- plus de cétone, ajout NCH3 entre l’érythromycine et l’azithromycine
- Alcool à Méthoxy entre érythromycine et clarithromycine
Quelles sous-unités font partie du site de liaison de la synthèse protéique au niveau des ribosomes?
Les sous-unités L22 et L4
Nomme les causes qui apporteraient une modification de la cible-macrolide menant à une résistance?
- Mutation au niveau de L22 et L4
- Mutation 23S (ARNr)
- Méthylation de l’ARNr 23S par les métylases erm (plus fréquent)
Vrai ou Faux. Les pompes efflux n’est pas un mécanisme qui cause de la résistance chez les macrolides?
Faux
Quelles enzymes peuvent inactiver les macrolides?
- Les phosphotransférases (acquise)
- Les esterases (EreA, B, C, D)
Quelle protéine protège le ribosome bactérien et comment elle le fait?
ABC-F qui provoque un changement de conformation induisant le relargage de la drogue. Elle quitte le site actif suite à l’hydrolyse d’ATP.
Nomme les 4 différents mécanismes de résistances contre les macrolides
- Modification de la cible
- Efflux
- Inactivation de la drogue
- Protection de ribosome
Qu’est-ce que les antifolates inhibent?
Les antifolates inhibent principalement les enzymes impliquées dans le métabolisme de l’acide folique, DHFR et DHPS qui sont essentielles pour la synthèse des bases puriques et pyrimidiques nécessaires à la production d’ADN et d’ARN.
Quelles sont les mécanismes de résistance face aux antifolates?
- Mutation de la cible chromosomique
- Amplification génique de la cible
- Efflux (pompes RND)
- Nouvel enzyme DHFR ou DHPS par acquis (intégron)
Qu’est-ce que l’amplification génique ?
C’est un processus par lequel une copie supplémentaire d’un gène ou d’une séquence d’ADN spécifique (flanqué de répétitions directes) est générée dans le génome d’une cellule. (avantage sélectif/se multiplie davantage)
Pourquoi est-ce qu’on étudie la résistance aux drogues?
une meilleure compréhension à la résistance peut mener à de nouveaux diagnostiques, combinaisons de drogues et la découverte de nouvelles cibles et drogues
qu’est-ce que font ces molécules : clavulanic acid, sulbactam, tazobactam
Ce sont des inhibiteurs des bêta-lactamase
Pourquoi utiliser la technique du whole genome sequencing?
EN séquençant l’ADN génomique des clones résistants, on peut déterminer les variations et ainsi les mutations qui causeraient la résistance par analyse bio-informatique
