9. récepteur à activité enzymatique et nucléaire Flashcards
(70 cards)
1
Q
Récepteur tyrosine kinase: varitété?
A
très grandeee
2
Q
Structure générale de TRK?
A
N-terminal (ec)
Transmenbranaire
Intracellulaire (IC)
3
Q
N-terminal: particularité?
A
Extracellulaire, domaine de liaison
Grande diversité des domaine présente
4
Q
Transmembranaire: particularité?
A
Séquences A.A servant à ancrer la protéine dans la membrane
5
Q
C-terminale particularité?
A
IC
Domaine kinase séparée en deux classe
6
Q
quelles sont les deux classes de domaine kinases dans la C-terminale du récepteur TKR?
A
- Continue
2 Séparé par séquences A.A
7
Q
Récepteur de l’EGF: quel est le nom de la famille
A
HER, ERbB
8
Q
Combien de récepteurs et de ligands compose la famille des récepteurs à EGF
A
4 récepteurs
11 ligands
9
Q
Quels récepteurs Her, Erbb ne forment pas de homoimérisation ?
A
ErbB2 et 3 ne forment
pas d’homodimères
10
Q
Quels sont les rôles de chacun des parties du récepteur EGF
A
La partie extracellulaire
- Liaison du ligand (EGF) sur le domaine I et III du récepteur
- Induction de changement de conformation qui va exposer domaine II qui a été caché par domaine IV
- Dimérisation du récepteur via le domaine II
La partie transmembranaire
- Formation de X entre domaine N-terminal après liaison de EGF
La partie intracellulaire
- Dimérisation asymétrique des deux domaines intracellulaires
- N-terminal interagit C-terminal de l’autre, permet transphosphorylation (kinase de 1 phosphorylise sur tyrosine de 2)
11
Q
La liaison du ligand au récepteur RTK fait quoi ?
A
La liaison du ligand stabilise une conformation qui
permet aux domaines intracellulaires de se phosphoryler
12
Q
Comment les tyrosines sont phosphorylés?
A
Soit par transphosphorylation ou par d’autres tyrosine kinase solubles (SRC)
13
Q
Sert à quoi la phosphorylation ?
A
Activation ou le recrutement des protéines clés qui vont induire la signalisation du récepteur activé
14
Q
Inhibition des récepteurs
A
- Utilisation des bloqueurs (antagonistes)
- Utilisation des inhibiteurs enzymatiques qui vont bloquer l’activité tyrosine kinase du récepteur
ex: Bloque la liaision de l’ATP au domaine kinase
15
Q
Mécanisme de signalisation
mécanisme général:
A
- recrutement de protéines adaptatrices
- assemblage de complexes de signalisation
- activation des effecteurs
16
Q
Protéine adataptrice: fonction?
A
permet la transmission de signal à l’enzyme/endroit approprié (un genre de pont)
17
Q
Domaine SH2
A
se lient spécifiquement aux Tyr phosphorylés
18
Q
Domaine PTB
A
se lient aux Tyr phosphorylés ou non.
19
Q
Domaine PH
A
se lient aux différents phosphoinositides membranaires (phospholipides) pour mener aux protéine contenant ces domaines de se rendre
aux membranes et de répondre à la génération de messagers lipidiques
20
Q
Les domaines SH3 and WW
A
se lient à des séquences riches en Pro de protéines cibles (afin
de poursuivre la transduction signalétique
21
Q
Les domaines PDZ
A
- se lient à des résidus hydrophobiques au 2. C-terminal de protéines cibles.
- Reconnaissance de lipides
- Reconnaissance de motifs internes dans les peptides
- Dimérisation PDZ-PDZ
22
Q
Les domaines FYVE
A
se lient spécifiquement aux PdtIns(3)P.
23
Q
Structure de SH2?
A
Les domaines SH2 contiennent un feuillet ß anti-paralèlle entouré de 2
hélices
Modules de ~ 100 acides aminés
24
Q
PTB liaison
A
-Lie spécifiquement les motifs Asn-Pro-X-Tyr. Cependant,
des séquences en N-terminal de ce motif sont nécessaires
pour une grande affinité et spécificité.
25
C'est quoi GRB2?
Protéine adaptatrice qui sert à lier des protéines de signalisation (SOS) au récepteur activé (SH2-> tyrosine phosphorylé)
26
Quels sont les domaines interactions protéine-protéine du GRB2
SH3-SH2-SH3
27
Comment GRB2 active SOS?
Phosphorylation par le récepteur activé, activation de SOS
Rôles
28
Rôle de GRB2
Développement, différentiation et prolifération
Grb2 KO: mort embryonnaire rapide
29
C'est quoi le voie de signalisation MAPK
1. Recrutement de protéine adaptatrice GRB2
- Une fois dimérisation et phosphorylation
2. Phosphorylation de GRB2 active SOS
3. Activation de SOS (GEF) active RAS (relâche son GDP pour avoir GTP)
4. Activation de MAPK par RAS
- qui vient contribuer à la prolifération, différenciation et survie cellulaire
30
Comment RAS active MAPK
Phosphorylyse MAPKKK, ensuite MAPKKK phosphorylise MAPKK ensuite MAPKK phosphoryluse MAPK
31
Quel est l'oncogène le plus souvent retruvé dans le cancer
RAS
32
Fonction de RAS
Protéine g-monomérique /gTPASE
33
c quoi akt
Protéine kinase B
Sérine/thréonine kinase
34
Voie de signalisation PI3K
1. Recrutement de PI3K
1. domaine régulatrice (SH2)
2. domaine catalytique (phosphorylation de PIP2 en PIP3)
2. Phosphorylation de PIP2 EN PIP3
3. PIP3 permet activation de AKT ou activation de PDK1 qui vient activer AKT
35
Rôle AKT
- Survie cellulaire (évite l’apoptose
- Modulation de l’activité métabolique
- AMPK: permet d’arrêter utilisation de l’énergie de la cellule
- **AKT activé inhibe AMPK**
- Prolifération
- Différenciation
- Motilité
- Trafic intracellulaire
36
Est-ce que le PLC peut être activé par TRK
La PLC peut être activée par les
récepteurs de type tyrosine kinase
car elle possède 2 domaines SH2
et 1 domaine SH3 localisés entre
un domaine PH divisé.
37
Isofrme de PLC?
2 isoformes sont exprimés chez
l’humain: PLC1 et PLC2
38
Principes de voie de signalisation activée par TRK
-
- **MAIS,** Même si tous ces récepteurs appartiennent à la **même famille des RTK (récepteurs tyrosine kinase), chaque récepteur active des voies de signalisation différentes, selon le ligand et son contexte**
- **FGFR et PDGFR** activent beaucoup PLCγ1 (phosphorylation forte).
- **VEGFR** et **EGFR** activent très peu PLCγ1 dans cet exemple.
39
développement de résistance contre les inhibiteurs de RTK
Surexpression du récepteur Axl médie cette résistance
40
Endocytose des récepteurs TKR
- Endocytose des récepteurs TKR une fois ses fonctions utilisée pour ne pas que le signalisation se continue
- Amène à endosome pour se débarasser du ligand et recycler ou dégrader le récepteur
41
JAK/STAT: autres protéines adaptatrices (STAT)
1. Phosphorylation des tyrosines par **JAK (un tyrosine kinase cytosolique)**
2. **STAT ayant un domaine SH2 reconnait les tyrosines phosphorylés**
3. En se liant aux tyrosines phosphorylés, **STAT va se faire phosphorylés** par JAK
4. STAT phosphorylé va se détacher du récepteur et forme un **dimère**
5. Le dimère **STAT** transloque dans le **noyau** et agit comme **facteur de transcription** :
42
rôle de STAT
facteur de transcription
43
Structure tyrosine phosphatase
- Diffère principalement dans la partie EC
- 2 domaines IC
- Domaine 1: activité enzymatique
- Domaine 2: Activité, spécificité, stabilité, interaction protéine-protéine
44
Rôle tyrosine phosphatase
Une fois activés, les récepteurs tyrosine
phosphatases vont déphosphoryler des
protéines intracellulaires pour, la majorité du
temps, les inactiver.
45
Mutation LAR: fait quoi?
mutation LAR peut ne plus inactiver protéine C-ABl qui vient donc réduire l’adhésion cellulaire à la MEC (métastase)
46
Récepteurs de Type TGFbeta (sérine/thréonine kinase)-> structure
Existence de type I et type II
Big ass family
47
Voie de signalisation de SMAD
1. Liaison du ligand TGF-B au récepteur de type II
2. Recrute et phosphoryle récepteurs de type I
3. Récepteur type I phosphoryle Smads (effecteurs)
4. Smads phosphorylés forment un complexe avec Smad 4 pour transloquer au noyau
5. SMADS sont des facteurs de transcriptions ou coactivateur et répresseur
48
Récepteurs gluanyl cyclase: quels sont les 3 types
NPR-C
NPR-A
NPR-B
49
Quels sont les ligands qui se lient à chacun des récepteurs?
NPR-C : ANP, BNP, CNP
NPR A: ANP, BNP
NPR-B CNP
50
NPR-C activité?
aucune
51
Phosphorylation de type NPR-A ET NPR-B à l'état basal?
maximale
52
Voie de signalisation guanylyl cyclase
1. Liaison ANP (ou CNP) active NPR-A (ou NPR-B) qui vient augmenter le nombre de cGMP
2. cGMP active:
1. Canaux ionique
2. Protéine kinase (PKG)
3. Phosphodiéstérase (PDE)
- Désactive AMPc et GMPc
4. AMPc
- Désactivé avec activation de PDE
53
Récepteurs nucléaire hormonaux vs orphelins
- **Hormonaux**: **hormones lipophiliques** activent les récepteurs nucléaires
- stéroïdien
- RXR partner (peut être hétéro/homo dimer)
- **Orphelins**: ligands non connus
54
récepteur nucléaire ou
Cytosol ou nucléole
55
c quoi un récepteur nucléaire (rôle)
Facteurs de transcription
56
Structure du récepteur nucléaire
1. En homodimère ou hétérodimère
2. Domaine de liaison à l’ADN **(DBD)**
- **se lie à la séquence RE** de l’ADN
- Chaque partenaire se lie à ces séquences qui sont des demi-sites séparés par des séquences de nucléotides variable entre des sites directs ou inversés
3. Domaine de liaison du ligand **(LBD)**
57
Comment le récepteur nucléaire se lie à l'ADN
2. Domaine de liaison à l’ADN **(DBD)**
- **se lie à la séquence RE** de l’ADN
- Chaque partenaire se lie à ces séquences qui sont des demi-sites séparés par des séquences de nucléotides variable entre des sites directs ou inversés
58
Les protéines co-régulateur et co-activateurs , quand ils sont recruté et servent à quoi?
Une fois le complexe récepteur et ADN se fait: recrutement des protéines co-régulateur et co-activateurs
aide à la transcription de l’ADN
59
Corégulateurs
- Supporte activité du nucléosome
- Forme un complexe transcriptionnel actif avec polymérase
60
Coactivateurs
- Promouvoit activité transcriptionnelle
- Ne se lie pas à ADN
- Contrôle les différentes étapes du processus de transcription
61
Voie de signalisation des récepteur de type stéroïdien
1. Liaison de l’agoniste - dimérisation homodimère principalement
2. Translocation du cytoplasme au noyau et se lie au RE sur ADN (des demi-sites inversés)
3. Complexe récepteur nucléaire/ADN recrute autre protéines afin d’initier la transcription
62
Exemple de l’eostrogène - cancer du sein
Une hormone qui se lie au récepteur d’oestrogène (récepteur nucléaire homodimer stéroidien) qui crée des protéines (transcription) qui promouvoit la division cellulaire
63
Estrogène: traitement anti-cancéreux
bloquer des récepteurs de l’oestrogène est un traitement anti-cancéreux
64
Classe 3 et 4: récepteurs orphelins : voie de signalisation
- **- Liaison de l’agoniste résulte en la dimérisation des récepteurs (homo (principalement) et hétéro)**
- **translocation au noyau et liaison au HRE sur l’ADN.**
- **Ces récepteurs nucléaires se lient à des séquences HRE de même orientation.**
65
Divergence des signaux c quoi
Un ligand et un récepteur qui modulent plusieurs voies de
signalisation
66
Convergence des signaux c quoi?
Deux ligands et deux récepteurs qui modulent globalement une voie
de signalisation
67
Où se trouve les récepteurs couplés avec RXR
- Retenu dans le noyau
68
Homodimère vs heterodimer RXR
- **Homodimère** → Lie un ligand
- **Hétérodimère** → Non lié à un ligand, partenaire silencieux de l’autre récepteur nucléaire (son modulateur allostérique de son activité)
69
En absence de ligand, le complexe RXR et son ami est lié à quoi
à un corepresseur
70
voie de signalisation de l'hétérodimère RXR (exemple VITD(
1. Vit-D (hormone) diffuse à travers le récepteur membranaire et se lie au VDR (récepteur nucléaire)
2. VDR activé dimérise avec RXR
3. Le dimère lie les VDRE (RE) dans la région promotrice des gènes cibles (ADN)
4. Recrutement des protéines co-activateurs et régulateurs afin d’activer l’expression des gènes cible
