8. récepteur RCPG

Question 1

Quelle est ampleur de la qté des hormones et agents de stimulation pour le RCPG ? et pk?

Answer 1

Les hormones ou agents de stimulation sont généralement présents en très faible
concentration (10-15 à 10-9 M).
Plus grande affinité pour le récepteur

Question 2

Quelle est ampleur de la qté des neurotransmetteirs libérés dans le synapse pour le RCPG ? et pk?

Answer 2

Les récepteurs possèdent une affinité qui peut être plus faible pour la liaison de leurs messagers.

Question 3

Quelle famille de RCPG est le plus commun et ayant le plus de médicaments vont cibler

Answer 3

Classe A

Question 4

Activation des GCPRs de Classe A:

Answer 4

Micro-interrupteurs (des domaines comme CWIX, PIF, poche à la Na+, NPxxY, DRY) reliant le site de liaison du ligand à la région de couplage aux protéines G vont changer de conformation pour faciliter l’activation de la protéine G une fois le récepteur activé (ou même défavorisé)

Question 5

NPxxY:

Answer 5

change de conformation pour interagir avec TM3, renforçant l’empaquetage entre TM3 et TM7

Question 6

DRY:

Answer 6

change de conformation pour interagir avec TM3, renforçant l’empaquetage entre TM3 et TM7

Question 7

changement conformationnel clé A

Answer 7

TM6 se déplace vers l’extérieur

Question 8

Liaison du ligand de la famille B

Answer 8

Liaison à deux domaines par la ligand: le domaine extracellulaire reconnait le C-terminal du peptide (le ligand) orientant son N-terminal vers le domaine transmembranaire pour activer le récepteur

Question 9

Mouvement clé B

Answer 9

ECD pivote ce qui déplace le C-terminal du peptide et donc le N-terminal s’insère dans une cavité en V du domaine transmembranaire

Question 10

Poche de liaison B pour le ligand

Answer 10

Plus accessible aux solvants et adaptée aux ligands peptidiques volumieux (les ligands sont plus gros pour Famille b)

Question 11

Sites spécifiques de liaison pour B

Answer 11

Présence d’une poche pour les antagonistes (CRF1R) et d’un site commun pour les modulateurs allostériques (GCGR, GLP-1R)

Question 12

Activation du récepteur B

Answer 12

Liaison du ligand → Réarrangement du réseau polaire central → Déstabilisation et déplacement de TM6 → Ouverture d’une cavité pour la protéine Gαs (afin de l’activer)

Question 13

Structure de C

Answer 13

Unique
possèdent un grand domaine extracellulaire formant un dimère, avec une poche de liaison orthostérique (poche de liaison pour le ligand principal)

Question 14

Activation de C

Answer 14

L’agoniste stabilise le venus flytrap domain (VFT), rapprochant les sous-unités et induisant un réarrangement du domaine transmembranaire.

Question 15

Quel récepteur de classe F est validé comme cible thérapeutique avec des antagonistes de petits molécules approuvées en tant qu’agents antinéoplasiques

Answer 15

SMO

Question 16

Quels sont les antagoniste de smo

Answer 16

des antagonistes de petits molécules approuvées en tant qu’agents antinéoplasiques

Question 17

Quel voie pour SMO

Answer 17

voie Hedgehog

Question 18

Autres membres de F qui ne sont pas targeted pharmacologiquement

Answer 18

Les 10 autres récepteurs de cette classe sont les récepteurs Frizzled (FZD1–10), qui médiatisent la signalisation Wnt, essentielle au développement embryonnaire et aux organismes adultes

Question 19

Implications dans les maladies pour la famille F

Answer 19

Les FZD, ainsi que les voies Hedgehog et Wnt, sont associées à plusieurs pathologies, notamment le cancer, la fibrose et les maladies neurodégénératives.

Question 20

L’expérience où on a crée des chimère: sert à prouver quoi?

Answer 20

Cette expérience démontre que certaines régions sont importante pour le couplage d’un certain protéine G alors que d’autres sont importants pour le couplage d’un ligand (création de chimère)

Question 21

quel est le dogme de la signalisation avec la protéine G

Answer 21

1. Activation de la protéine G marquée par le déplacement de GDP par la liaison de GTP
2. dissociation sous-unité gamma et beta pour que chacun fasse leur chaine de réaction
3. Hydrolyse du GTP par sous-unité A pour rassembler les unités (état basale)

Question 22

quelle partie du sous-unité alpha a une activité d’hydrolyse de GTP?

Answer 22

gtpase

Question 23

quel est le nouvel modèle qui contredit le dogme central

Answer 23

lorsque GTP parti une fois la protéine g activée, domaine a ne se détache pas, mais plus un réarrangemenr du domaine, où il reste encore liée à beta et gamma

Question 24

quels sont les domaines de la sous-unités alpha et leur description

Answer 24

1. domaine de liaison pour les nucléotides (GTP/GDP)
   
   • dans la poche formée d’une domaine GTPase et une hélice alpha unique aux sous-unité A
2. domaine de liaison avec sous-unité Bgamma
   
   • dans la partie n-terminale
3. domaine de liaison avec le récepteur
   
   • dans la partie C-terminale
4. domaine de liaison avec l’effecteur
   
   • 3 régions différentes
     
     • région alpha 2,3,4

Question 25

Étape de voie de transduction de Gs

Answer 25

activation de l'adénylate cyclase: voir notion

Question 26

Quel est le mode d'action du PKa

Answer 26

-Lorsque les taux d’AMP cyclique (cAMP) sont bas, les sous-unités catalytiques sont liées à un dimère de sous-unités régulatrices. -Quand la concentration de cAMP augmente, le messager se lie à la sous-unité régulatrice et produit un changement de conformation menant à la libération de la sous-unité catalytique. -Les sous-unités catalytiques phosphorylent leurs substrats.

Question 27

Sous-unité Gi: voie de transduction

Answer 27

Liaison du sous-unité A qui vient inhiber l’adénylate cyclase et donc pas de transformation de l’ATP en AMPC, ce qui vient arrêter toute la réaction qui suit

Question 28

Sous-unité Gq: voie de transduction

Answer 28

Phospholipase C voir notion

Question 29

voie de transduction de g12/G13: activatin de RHO

Answer 29

1. **Activation du GPCR :** - Un ligand (molécule signal) se lie au **GPCR**, ce qui provoque un changement de conformation. - Cela active la sous-unité **G₁₂** ou **G₁₃**. 2. **Activation de RhoGEF :** - La protéine G₁₂ active une famille de **protéines RhoGEF** (ex. : p115-RhoGEF, LARG...). - Ces **RhoGEF (Guanine nucleotide Exchange Factors)** facilitent l’échange de **GDP → GTP** sur RhoA. - Résultat : **RhoA passe de l’état inactif (lié à GDP) à actif (lié à GTP).** 3. **Fonction de RhoA active (liée à GTP) :** - RhoA-GTP peut maintenant activer plusieurs protéines en aval, comme : - **ROCK** → régule la contraction des fibres d’actine, la perméabilité cellulaire, etc. - Autres cibles : **Diaphanous, Rhotekin, Rhophilin**, etc. - Ces protéines vont ensuite **moduler la structure du cytosquelette**, la contraction cellulaire, la motilité... 4. **Inactivation de RhoA :** - Pour revenir à l’état inactif, RhoA a besoin d’un **GAP (GTPase Activating Protein)**. - **RhoGAP** accélère l’hydrolyse de GTP → GDP → RhoA redevient **inactive**. 5. **RhoGDIα :** - Cette protéine maintient RhoA inactive dans le cytoplasme pour empêcher une activation inappropriée.

Question 30

Interaction (liaison) beta gamma avec a: comment? et quand?

Answer 30

*Se produit uniquement lorsque α lie le GDP. *La liaison du GDP entraîne un désordre dans les régions switch de α. *Exposition d’un microdomaine reconnu par βγ. *β interagit avec switch I et II de α-GDP, masquant le site effecteur et emprisonnant le GDP.

Question 31

Fct biologique de beta-gamma

Answer 31

*Activation d’AC 2/4 en présence de Gαs. *Activation de PLC-β2 (efficacité variable selon l’isoforme). *GRK (régulateur du RCPG) recruté à la membrane via le domaine PH de βγ.

Question 32

spécificité des isoformes Beta-gamma

Answer 32

- β1γ1 : Se couple efficacement avec la rhodopsine. - β2γ2 : Inhibe sélectivement les canaux calciques de type T.

Question 33

c'est quoi la désensibilisatin et pourqui c important

Answer 33

- un mécanisme par lequel une cellule **réagit de moins en moins à un signal** (comme une hormone, un neurotransmetteur, etc.), **même si ce signal est toujours présent.** - Quand un récepteur est activé trop souvent ou trop longtemps, la cellule déclenche la **désensibilisation (pour ne pas être overstimulated)**

Question 34

quels sont les mécanismes de modulation des récepteurs (3 catégories et leur effet?

Answer 34

- Permettent d’induire une réponse modifiée (plus faible ou plus forte). - Mécanismes pour la désensibilisation des récepteurs 1. Défauts préréceptoriels 2. Défauts réceptoriels 3. défauts post-réceptoriel

Question 35

Défauts préréceptoriels

Answer 35

* Modification de la structure moléculaire de l’hormone * Présence d’anticorps anti-récepteur * Présence d’anticorps anti-hormone

Question 36

Défauts réceptoriels

Answer 36

Absence de récepteurs * Diminution du nombre de récepteurs * Augmentation du nombre de récepteurs *Diminution de l'affinité du ligand pour le récepteur

Question 37

défauts post-réceptoriels

Answer 37

*Perturbations post-réceptorielles

Question 38

Méthodes principales de la désensibilisation

Answer 38

1. Découplage 2. Séquestration 3. Régulation négative

Question 39

Quelles sont les désensibilisation de découplage

Answer 39

Hétérologue et homologue

Question 40

étapes de la désensibilisation hétérologue

Answer 40

1. Activation du récepteur 1 avec liaison d’un ligand - Cela déclenche une cascade de signalisation à l’intérieur de la cellule. 1. Cette cascade de signalisation active les protéines kinases - PKC - PKA - Autres kinases 2. Les kinases viennent phosphoryler le récepteur 2 - Empêche le couplage avec protéine G

Question 41

étapes de la désensibilisation homologue

Answer 41

1. Activation du récepteur (triangle vert) : Le récepteur est activé par un ligand (non montré ici), ce qui active la voie de signalisation via la protéine G (G en vert). 2. Phosphorylation par GRK (G-protein-coupled receptor kinase) : Une enzyme appelée GRK ajoute des groupements phosphate (P) au récepteur activé. 3. Recrutement de l’arrestine : L’arrestine vient se fixer sur le récepteur phosphorylé. Cela empêche la protéine G (G) de se fixer au récepteur. 4. Blocage de la voie de signalisation : Puisque la protéine G ne peut plus se lier, la transmission du signal vers l’effecteur est bloquée

Question 42

PCRG peut-il toujours fonctionné même si phosphorylé et lié à l’arrestine

Answer 42

Oui - Puisque présence de voie de signalisation non dépendante à la protéine G - La liaison de l’arrestine peut activer autres protéines et induire une autre voie de signalisation (SRC par exemple

Question 43

GRK sert seulement à désensibilisation?

Answer 43

Non, Il a un mode d’action large, pas seulement au niveau de la désensibilisation homologue (interactions avec autres d’autres protéines)

Question 44

arrestine sert seulement à désensibilisation?

Question 45

Ubiquitine role

Answer 45

Degradation: ajout sur récepteur et arrestine B

Question 46

dégradation cmt

Answer 46

lysosome

Question 47

Classe A vs classe B

Question 48

Circonstance où on veut augmenter le nb de protéine

Answer 48

Transplantation Présence antagoniste

Question 49

B2AR vs B1AR pour séquestration et dégradation

Answer 49

plus de séquestration et dégradation pour B2AR

Question 50

Protéines favorisant l’expression des récepteurs à la membrane Chaperonnes moléculaires

Answer 50

*Calnexine / Calréticuline * Facilitent le repliement correct des récepteurs dans le réticulum endoplasmique (RE). * Préventent l’agrégation des récepteurs mal repliés. *HSP70 / HSP90 (Heat Shock Proteins) * Assurent la maturation correcte des GPCRs avant leur export vers l’appareil de Golgi. * Protéines chaperonnes critiques dans la stabilisation et le trafic des récepteurs.

Question 51

Protéines facilitant le transport des récepteurs vers la membrane

Answer 51

RAMPs (Receptor Activity-Modifying Proteins) *Permettent l’expression membranaire des récepteurs CLR (Calcitonin-like receptor) et modulent leur signalisation. GASP (GPCR-associated Sorting Proteins) *Impliquées dans le tri et la stabilité des GPCRs, influençant leur niveau à la membrane.

Question 52

Protéines ancrant les récepteurs à la membrane

Answer 52

*NHERF (Na⁺/H⁺ Exchanger Regulatory Factor) * Stabilise certains récepteurs comme β₂AR et NHE3 à la membrane. *Homer (pour les récepteurs mGluR1/5) * Facilite l’ancrage et la signalisation des récepteurs métabotropiques du glutamate.

Question 53

Facteurs de signalisation et de maturation des récepteurs

Answer 53

*Rab GTPases (Rab8, Rab11, Rab4, Rab7, etc.) * Régulent le trafic intracellulaire des récepteurs entre le Golgi, les endosomes et la membrane. *Arf6 (ADP-ribosylation factor 6) * Joue un rôle clé dans l’insertion membranaire et la recyclage des récepteurs. *β-arrestines * Peuvent favoriser soit l’internalisation, soit la relocalisation des récepteurs vers la membrane, selon le contexte cellulaire.