8 - Métabolisme des lipoprotéines Flashcards
Qu’est-ce que le cholestérol?
- Grec ancien : chole-(bile), stereos (solide).
- Lipide de 27C de la famille des stérols.
- Contient un groupe -OH qui est polaire et hydrophile. -OH peut être estérifiée par un acide gras et devient ainsi totalement insoluble dans l’eau.
D’où vient le cholestérol corporel?
Deux sources :
1) L’apport alimentaire (source mineure) : le cholestérol n’est présent que dans les aliments provenant d’une source animale (PAS DANS LES VÉGÉTAUX.). Seul 15-25% du cholestérol alimentaire est absorbé dans l’intestin (apport quotidien de 300-500mg).
2) Synthèse par les organes (source principale*) : synthèse d’env. 1g/jour dans le foie. Les végétariens ont donc tout le cholestérol requis car le corps s’adapte et le produit.
TOUTES LES CELLULES PEUVENT FAIRE DU CHOLESTÉROL, MAIS LE CHOLESTÉROL DU SANG PROVIENT MAJORITAIREMENT DU FOIE.
Est-ce que les excédents de cholestérol sont entreposés par le corps?
NON. Le corps n’entrepose pas le cholestérol en quantités significatives, l’excédent est éliminé sous forme d’acides biliaires présents dans la bile et excrété dans l’intestin.
Comment circule le cholestérol dans le sang?
Il est insoluble dans l’eau, donc il ne peut pas circuler librement dans le sang. Lipoprotéines font le transport.
Synthèse du cholestérol : particularités.
- Dans le cytosol à partir de l’acétyl coA.
- Enzyme HMG coA réductase joue un rôle fondamental dans sa synthèse.
- 80% dans le foie et l’intestin. Le reste par surrénales et organes reproducteurs.
- Synthèse maximale à minuit. C’est pour celà que l’on prend les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) avant minuit. Les statines forment une classe d’hypolipémiants, utilisés comme médicaments pour baisser la cholestérolémie.
Quel ratio contrôle la synthèse du cholestérol?
Le ratio insuline/glucagon.
Qu’est-ce que stimule/diminue/inhibe l’activité de l’HMGcoA réductase?
Stimulée par : insuline.
Diminuée par : glucagon et adrénaline.
Inhibée par : augmentation de la [cholestérol] intracellulaire.
Avec quel médicament peut-on traiter l’hypercholestérolémie?
Avec les statines, qui inhibent l’activité de la HMGcoA réductase.
Graphique de synthèse du cholestérol.
Fonctions du cholestérol
1) Constituant des membranes cellulaires et des lipoprotéines.
2) Précurseur des acides biliaires.
3) Précurseur des corticostéroïdes, oestrogènes, androgènes.
4) Précurseur de la vitamine D.
Que sont et à quoi servent les TG?
3 molécules d’a.g. liées à une molécule de glycérol. 2 fonctions physiologiques :
- Substrat énergétique.
- Matériel de réserve dans les adipocytes (précurseur métabolique).
Entreposage des TG.
L’être humain a la capacité d’entreposer des quantités importantes de TG, qui forment la masse adipeuse de l’obèse constituée de ¢ bourrées des triglycérides qui y sont entreposées.
Quel est le rôle de la lipoprotéine lipase, et pourquoi est-elle importante?
Elle scinde les TG en a.g.
Les TG sont trop gros pour traverser la membrane, mais les a.g. sont libres d’aller partout.
Cycle métabolique cholestérol-triglycérides.
Qu’apporte l’alimentation chaque jour?
env. 100g de TG (40% de l’énergie) et 0,30 à 0,50g de cholestérol (venant d’une source animale).
Comment est rationnée l’absorption des gras alimentaires?
98% de triglycérides.
2% de cholestérol et de phospholipides.
Des vitamines liposolubles (un mini peu).
Digestion des gras alimentaires
1) Segment digestif supérieur : digestion du bolus alimentaire et arrivée des gras dans l’intestin
2) Lumière intestinale (enzymes viennent du pancréas) : la lipase pancréatique hydrolyse les TG générant des a.g. libres et mono acylglycérol. Formation de micelles (agrégats de cholestérol-acides gras-mono glycérides avec les sels biliaires).
3) Les micelles livrent les a.g. et les monoglycérides (et les vitamines liposolubles!) qui entrent par simple diffusion dans les entérocytes.
Comment entre le cholestérol alimentaire dans les entérocytes?
Par une protéine de transport spécifique : NPCL1.
Dans les entérocytes, il est estérifié (devient liposoluble) par l’ACAT et embarque lui aussi dans les chylomicrons.
D’où provient le cholestérol dans l’intestin?
1) Origine alimentaire.
2) Cholestérol des sels biliaires (la bile).
3) Cholestérol des ¢ épithéliales desquamées dans la lumière intestinale.
Ratio cholestérol intestinal provenant de la diète/sources endogènes.
33% de la diète.
66% des sources endogènes.
Donc la plupart du cholestérol absorbé par l’intestin chaque jour provient de sources endogènes, i.e. on récupère ce qu’on avait excrété. C’est la circulation entérohépatique du cholestérol. On recycle car la synthèse a coûté de l’énergie!
Qu’arrive-t-il aux monoglycérides et aux acides gras lorsqu’ils arrivent dans l’entérocyte?
Ils redeviennent des TG, et veulent entrer dans le sang, mais sont insolubles. (Le cholestérol estérifié par l’ACAT devient un TG).
Quelle est la solution à l’insolubilités des TG et du cholestérol, leur empêchant de voyager dans le sang?
Ils seront intégrés dans une lipoprotéine : le chylomicron qui les cache dans son intérieur et leur sert de transporteur.
Comment fonctionnent les chylomicrons?
Ils passent dans le système lymphatique (canal thoracique) et entrent dans le compartiment plasmatique par la veine cave supérieure livrant ainsi les lipides alimentaires à l’intérieur du corps pour leur utilisation.
C’EST LA DERNIÈRE ÉTAPE DE L’ABSORPTION DES GRAISSES ALIMENTAIRES, SOIT LE CYCLE EXOGÈNE DU CHOLESTÉROL-TG.
Comment se fait le transport des gras dans le plasma?
Les lipides doivent être transportés d’un site tissulaire à un autre via le compartiment plasmatique. Comme le cholestérol et les triglycérides sont des gras peu solubles dans le compartiment aqueux qu’est le plasma, ils doivent se lier à des protéines pour circuler dans le compartiment plasmatique.
La combinaison des lipides (cholestérol ou TG) et d’une fraction protéique forme la lipoprotéine, qui est à la composante principale du système de transport des lipides dans le compartiment plasmatique.
Deux systèmes impliqués dans le transport des lipides dans le compartiment plasmatique.
1) Lipoprotéines et les gras qui leur sont associés.
2) Les a.g. libres.
Les lipoprotéines sont comme les autobus à gras.
Sous quelles formes retrouve-t-on les a.g. du plasma?
1) 95% sont contenus dans les molécules de TG et sont donc transportés par des lipoprotéines.
2) 2 à 5% sont présents sous forme non estérifiée et liés à l’albumine plasmatique. C’est les fraction qu’on appelle a.g. libres.
Qu’est-ce que la particularité des a.g. libres?
Même s’ils ne représentent qu’une petite fraction des lipides plasmatiques, ce sont les seuls lipides fournisseurs d’énergie.
Origine des a.g. libres plasmatiques.
- Pendant les périodes d’apport alimentaire important, l’individu brûle des calories, mais il entrepose aussi l’excédent sous forme de TG dans le tissu adipeux. C’est une réserve.
- Pendant le jeûne ou lors d’activité physique prolongée, les TG entreposés dans le cytoplasme des adipocytes du tissu adipeux sont digérés par la lipase et convertis en glycérol et en a.g. libres.
- Le glycérol sera réutilisé par le foie alors que les a.g. libérés vont être libérés dans le compartiment plasmatique devenant les a.g. libres. (1 : VENANT DES TG, PENDANT JEÛNE OU ACTIVITÉ PHYSIQUE).
- Les a.g. libres sont aussi générés lorsqu’ils sont libérés des lipoprotéines riches en TG (chylomicrons et VLDL) par l’action de la lipoprotéine lipase. (2 : VENANT DES TG, MAIS LIBÉRÉS PAR LES LIPOPROTÉINES.)
Combien d’énergie fournissent les a.g. libres à l’organisme? (EXAMEN)
50% à 90% de l’énergie totale de l’organisme.
De quoi sont constituées les lipoprotéines?
2 portions, comme l’indique le nom :
1) Une portion protéique ou apolipoprotéine.
2) Une portion lipidique (cholestérol libre, cholestérol estérifié, triglycérides, phospholipides) de composition différente selon le type de lipoprotéine.
Nom, tissu, distribution et fonction de certaines apoprotéines. (il faut connâitre les 4 étant surlignées).
Récepteurs cellulaires des lipoprotéines (il faut tous les connaître).
Quels sont les 5 types de lipoprotéines (nommées selon leur densité lorsqu’on les sépare par ultracentrifugation)?
1) Chylomicrons.
2) VLDL (Very Low Density Lipoprotein).
3) IDL (Intermediate Density Lipoprotein).
4) LDL (Low Density Lipoprotein).
5) HDL (High Density Lipoprotein).
Le graphique ci-dessous démontre que les chylomicrons et VLDL transportent davantage les TG, alors que les LDL et HDL transportent davantage le cholestérol. On ne mentionne pas IDL.
Quelles sont les 3 protéines constituant le chylomicron (CM)?
1) Apoprotéine principale : apoB48 incorporée dès la synthèse du chylo dans les entérocytes.
2) ApoCII, volée par le CM dans le plasma, qui permet d’activer la lipoprotéine lipase de l’endothélium vasculaire (qui va digérer les TG en a.g. libres et en composantes de glycérol.).
3) ApoE du HDL. Avec l’apoCII, elle permet au CM de changer sa fonction de transport vers une fonction de livraison.
Comment fonctionne le chylomicron?
- Acide gras vont aux adipocytes (entreposage) ou aux muscles (source d’énergie).
- Le résidu de chylomicron va se lier au foie par son apoE pour être digéré et livrer le cholestérol alimentaire au foie.
Différences et similarités du VLDL et CM?
Différences :
- VLDL est produite de façon continue par le foie (contrairement au CM qui est slm en post-prandial*).
- Rapidement catabolisée (demi-vie de 4-6 heures).
- Porte fièrement son chapeau apoB100 dès sa synthèse.
- VLDL devient un résidu de VLDL (IDL) qui va aussi redonner l’apoCII à HDL, mais va lui prendre son cholestérol car il se prépare à déménager dans le monde du cholestérol …
Similarités :
- Vole l’apoE et l’apoCII aux HDL comme les CM (L’apoCII permet la digestion de ses TG par la lipoprotéine lipase de l’endothélium vasculaire (comme pour le CM)).
Métabolisme des VLDL.
- 50% des IDL (résidus de VLDL) sont retirés de la circulation par le foie via la liaison de leur apoE aux récepteurs hépatiques. Ils seront dégradés dans le foie.
- L’autre 50% des IDL va subir des modifications&& (perte de l’apoE et de l’apoC, vol de cholestérol du HDL) et être &&dégradé par la lipase hépatique&& (LH) et quitter le monde des TG en aboutissant à la formation des LDL. C’est un pont métabolique entre le monde des TG et celui du cholestérol.
Résumé en graphique
Conséquences de la livraison du cholestérol au foie.
- Le corps humain ne peut pas entreposer du cholestérol. Il doit donc contrôler la quantité de cholestérol présent dans le corps. Le foie est le seul organe qui peut éliminer le cholestérol, sous forme d’acides biliaires.
- On va donc baisser HMG si trop de cholestérol arrive au foie via LDL.
- Les LDL vont donc aller se lier à leurs récepteurs hépatiques par leur apoB100 pour y livrer le cholestérol.
- La quantité de cholestérol livré à la ¢ hépatique va informer le foie sur le contenu global de cholestérol dans le corps. La livraison de cholestérol au foie va :
1) Inhiber la synthèse du cholestérol en inhibant l’activité de la HMGcoA réductase.
2) Diminuer le nombre de récepteurs à LDL à la surface des hépatocytes (la cour est pleine, on ferme les portes!).
3) Permettre de mettre un peu de cholestérol en réserve (faible quantités, estérification par l’ACAT et entreposage de goutelettes).
À quoi servent les R-LDL hépatiques?
Que permet le recyclage des R-LDL?
Que régule la PCSK9 à la surface des hépatocytes?
Que peut faire l’inhibition de l’interaction entre la PCSK9 et le R-LDL?
Décrire les HDL (High Density Lipoprotein).
- Synthèse par le foie principalement.
- HDL naissantes sont discoidales et contiennent du cholestérol très peu estérifié. C’est l’enzyme LCAT qui estérifie le cholestérol et les esters de cholestérol se cachent alors au centre de la HDL qui devient sphérique. Ses sites extérieurs sont alors libres d’accepter du cholestérol des membranes cellulaires des tissus périphériques. C’est un aspirateur à cholestérol.
Quel est le lien des HDL avec les VLDL et les LDL?
Capte le cholestérol libre des surfaces cellulaires et le redonne aux VLDL et LDL (action de la CETP).
Ceci permet aux VLDL, et surtout au LDL, de ramener le cholestérol vers le foie pour son élimination (via la bile).
Résumé des lipoprotéines (à connaître)
Images expliquant le transport du cholestérol
Lipoprotein metabolism overview
Comment peut-on identifier des dyslipidémies?
En faisant le dosage en laboratoire de la concentration des lipoprotéines (hé oui!) dans un prélèvement sanguin.
Comment reconnaître des chylomicrons dans un prélèvement de plasma sanguin?
On dirait de la crème.
Quelles sont les 4 traitements hypolipémiant en pratique médicale?
Hypolipémiant = diminuer la concentration sanguine en gras.
1) Inhibiteurs de la HMG coA reductase : les statines (atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine. Bref, tout ce qui finit par statine) diminuent l’activité de cette enzyme ce qui diminue ainsi la quantité de cholestérol produite par le foie. Ce sont les agents les plus fréquemment utilisés. Ils diminuent le C-LDL (et NON PAS LE C-HDL).
(Aussi important de noter que l’on dit que les statines sont des inhibitrices partielles, car on ne veut pas éliminer trop de cholestérol. C’est un élément essentiel au bon fonctionnement de notre corps après tout!).
2) Inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol : l’ézétimibe inhibe le transporteur intestinal de cholestérol NPC1L1 et prévient ainsi l’entrée de cholestérol intestinal entraînant sa perte dans les selles.
3) Anticorps contre le PCSK9 : se lie à la PCSK9 dans le sang et la rend inactive. Pas de PCSK-9 = augmentation du nombre de récepteurs à LDL recyclés à la surface et augmentation de la clairance des LDL. Utilisé pour les hypercholestérolémies sévères. (Traitement = injection sous-cutanée à chaque 2 semaines).
4) Fibrates : augmentent l’activité de la lipoprotéine lipase, ce qui diminue la concentration des TG et augmente la claire chylomicron/VLDL.
Produits dérivés du cholestérol
1) Sels biliares.
2) Hormones stéroïdiennes.
3) Oxystérols.
Checkpoint : est-ce que tu peux répondre aux objectifs d’apprentissage?
