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PHL2100_Pharmacologie > 6 COURS_Pharmacogénétique > Flashcards

6 COURS_Pharmacogénétique Flashcards

1
Q

définir la pharmacogénétique

A

lier la constitution génétique d’un patient et la réponse thérapeutique : relation génotype et phénotype

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Q

donner le but de la pharmacogénétique

A

maximiser l’efficacité d’un traitement en donnant un médicament aux patients qui ont la plus grande probabilité de répondre au traitement

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3
Q

donner les différentes réponses à un traitement possibles (4)

A
  • réponse efficace sans effets secondaires
  • réponse efficace avec effets secondaires
  • réponse inefficace avec effets secondaires
  • réponse inefficace sans effets secondaires
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4
Q

donner les 2 facteurs associés à la réponse variable aux traitements

A
  • facteurs génétique
  • facteurs environnementaux
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5
Q

qu’est-ce que l’approche traditionnelle d’un traitement ? quel est le risque de cette approche ?

A

donne la même dose du même médicament à tous les patients avec le même diagnostique
risque de sous efficacité pour une portion des patients

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6
Q

nommer quel genre de traitement faire lorsque l’approche traditionnelle ne fonctionne pas et donner les 3 alternatives

A

approche de la médecine de précision :
(- dose standard)
- dose diminuée
- dose élevée
- médicament alternatif

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7
Q

donner et décrire 3 variations génétiques interindividuelles que l’on peut trouver

A
  • SNP (single nucleotide polymorphism) : changement d’un nucléotide, trouvé chaque 100aine de pdb
  • indel : insertion/délétion, chaque quelques kilobases
  • polymorphisme de répétition / longueur : segment de l’ADN répété plusieurs fois sur une ou les deux copies de l’allèle
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8
Q

donner et décrire les 2 types de polymorphismes

A
  • sans fonction associée : variation génétique du génome
  • fonctionnel : variation dans la région codante ou régulatrice
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9
Q

qu’implique une variation dans la région régulatrice peut influencer ? la région codante ?

A

région régulatrice : change le taux de transcription et / ou la stabilité de la molécule d’ARN ou son épissage
région codante : change aa donc la structure

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10
Q

donner 5 conséquences possibles d’un SNP

A
  • pas de changement d’expression
  • augmenter le taux de liaison aux FT (donc le taux d’ARN)
  • diminuer le taux de liaison aux FT (donc le taux d’ARN)
  • abolir la liaison aux FT donc la production d’ARN
  • changer la liaison
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11
Q

qu’est-ce qu’un allèle mineur ? majeur ?

A

mineur : allèle le moins fréquent dans la population
majeur : allèle le plus fréquent dans la population

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12
Q

combien de variants génétiques trouve-t-on pour SNP ? répétitions ?

A

SNP : 2 formes d’allèles (changement de juste 1 nucléotide)
répétitions : dépend du nombre de répétitions sur les 2 allèles

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13
Q

donner et décrire les 2 approches pharmacogénétiques

A
  • gènes candidats : choisit certains gènes d’importance, doit connaître lesquels on choisit pour l’étude (gènes qui comptent pour les déterminants pharmacocinétiques et dynamiques des effets des médicaments)
  • dépistage génomique : analyse tous les gènes dans les génomes
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14
Q

pour une approche par les gènes candidats, quelle influence ont les gènes codant pour les enzymes métabolisantes et les transporteurs (efflux et influx) ? les gènes qui codent pour les cibles des médicaments ?

A

enzymes et transporteurs : influencent la pharmacocinétique / concentration / absorption et élimination
cibles : influencent la pharmacodynamique

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15
Q

donner la méthodologie de l’étude d’association (3)

A

comparaison génotypique / allélique chez :
- sujets répondants vs non-répondants pour un traitement
- patients avec une toxicité vs sans
- paramètres pharmacocinétiques, la dose du médicament

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16
Q

après comparaison des génotype lors de l’étude d’association, que peut-on faire ?

A

calculer si les différences sont significatives et le risque associé au gène

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17
Q

quels sont les effets possibles d’un polymorphisme SNP (2) et comment varie l’effet avec le nombre de copies ?

A
  • diminue la fonction des enzymes
  • diminuer l’affinité au R
    effets augmentent avec chaque copie de l’allèle mineur
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18
Q

comment faire un dépistage génomique ?

A

PCR : amplification de la région d’ADN avec le polymorphisme

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19
Q

donner le rôle de la warfarine

A

prévient et contrôle la thrombo-embolie en inhibant l’enzyme réductase de l’époxyde de la vitamine qui diminue la vitamine K réduite nécessaire comme cofacteur pour la synthèse de différents facteurs de coagulation

20
Q

qui est important pour le métabolisme d’inactivation de la warfarine ?

21
Q

comment est mesurée l’efficacité de l’anticoagulothérapie avec un traitement à la warfarine ?

A

rapport international normalisé (RIN) : rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé de coagulation

22
Q

décrire les variants trouvés chez CYP2C9 qui influencent le traitement à la warfarine

A

variant 2 : changement de aa en position 1
variant 3 : changement de aa en position 2
variant 3 diminue plus l’activité enzymatique

23
Q

à quoi s’attend-on chez des patients avec un polymorphisme de CYP2C9 lorsqu’ils sont traités à la warfarine ? que faire en conséquence ?

A

s’attend à voir une augmentation de concentration de la warfarine chez les patients avec les variants 2 et 3
doit diminuer la dose de warfarine sinon risque de toxicité

24
Q

donner la cible de la warfarine
décrire son polymorphisme

A

VKORC1
polymorphisme change le site de liaison pour le FT donc réduit la production d’ARNm (aka la réponse)

25
donner les génotypes de polymorphismes fonctionnels possibles pour VKORC1 et les classer en ordre croissant (<) du génotype qui a besoin de la plus petite dose de warfarine à la plus grande
AA < AG < GG
26
résumer la conséquence du polymorphisme chez CYP2C9 et VKORC1
variant CYP2C9 : diminue la fonction de l'enzyme donc Cp augmente donc doit diminuer la dose de warfarine variant VKORC1 : diminue la production d'ARNm donc doit diminuer la dose de warfarine
27
donner et définir les différents métaboliseurs (4)
- MP : allèles non fonctionnels / nuls ; score enzymatique 0 - ME(xtensif) : allèles sauvages ; score enzymatique 1 - MI(ntermédiaire) : 1 allèle non fonctionnel + 1 à fonction réduite (score enzymatique 0.5) ou 2 à fonction réduite ou 1 normal + 1 nul (score enzymatique 1) - MU(ltrarapide) : duplication génique ; score enzymatique supérieur à 2
28
comment déterminer le type de métaboliseur ? qu'indique un grand rapport ?
regarde le rapport métabolique urinaire grand rapport : plus de médicament que de métabolite donc MP
29
donner en ordre décroissant (>) la concentration de médicament selon le type de métaboliseur
MP > MI > ME > MU
30
par qui sont métabolisés les bêta-bloquants ?
CYP2D6
31
quel est le rôle des bêta-bloquants ?
réduit la morbidité et mortalité après l'hypertension
32
quel est l'interaction entre CYP2D6 et les bêta-bloquants ? que peut-il se passer chez les MP ?
CYP2D6 inactive les bêta-bloquants chez MP Cp plus élevées de bêta-bloquant donc peut être toxique : diminution du rythme ou aggravation de la santé cardiaque
33
comment varie la concentration du bêta-bloquant metoprolol selon le métaboliseur ?
augmentation Cp chez MP et MI
34
à quoi servent les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ? sur quoi agissent-ils ?
traitement de la dépression agit sur le transporteur de sérotonine du système sérotoninergique
35
que fait CYP2D6 sur le ISRS ?
métabolise donc inactive le médicament
36
qu'observe-t-on chez les MU et MP si la dose de ISRS n'est pas spécialisée ? que recommande-t-on à la place ?
MU : échec de traitement MP : toxicité traitements alternatifs
37
que fait CYP2D6 sur la codéine ? quel est le risque chez les MU ? les MP ?
active la codéine en morphine MU : risque de toxicité MP : risque d'inefficacité du traitement
38
décrire le tamoxifène ? (4)
- anti-oestrogène contre le cancer du sein - inhibe le lien entre le R et l'oestrogène donc empêche l'expression des gènes contrôlés par l'oestrogène dont les facteurs de croissance et d'angiogenèse (impliqués dans la prolifération de la tumeur) - activé par CYP2D6 - utilisation de médicaments alternatifs pour MI et MP
39
en résumé, donner les variations de Cp du médicament chez MP et MU selon si l'enzyme métabolisante est activatrice ou inactivatrice
MP donc diminution de l'enzyme métabolisante : - activation : diminue la Cp du médicament donc risque d'inefficacité de la thérapie - inactivation : augmente la concentration du médicament donc risque de toxicité MU donc augmentation de l'enzyme métabolisante : - activation : augmente Cp donc risque de toxicité - inactivation : diminue Cp donc risque d'inefficacité
40
donner deux médicaments utilisés contre la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)
- 6-mercaptopurine (6-MP) - méthotrexate (MTX)
41
comment le taux de survie est-il amélioré pour les enfants atteints de LLA ? donner la cause principale de décès liés au cancer pédiatrique
utilisation de plusieurs médicaments en même temps et chimiothérapie intensive cas résistants de LLA sont la cause principale de décès
42
donner le mode d'action de 6-MP
6-MP transformé en TGN par des enzymes : permet l'effet thérapeutique mais toxique en grandes quantités donc enzyme TPMT inactive (trouve des variants de TPMT donc risque de toxicité)
43
sur quoi agit le méthotrexate ? que fait-il ?
agit sur le cycle de folate diminue la synthèse d'acides nucléiques en réduisant le taux de tétraéthylfolate (fait la synthèse d'acides nucléiques)
44
comment agit MTX ?
inhibe la thymidylate synthase (TS) qui catalyse la conversion d'uracile en thymine (donc important pour la synthèse nucléique des cellules proliférantes) : moins de thymine et plus d'uracile s'incorporent dans l'ADN donc altération chromosomique suivi de la mort cellulaire par apoptose (tue la cellule cancéreuse)
45
décrire le polymorphisme du gène de TS
répétition d'un segment de 28 pdb 2 ou 3 fois dans la région UTR : affecte la transcription
46
que provoque le polymorphisme de TS chez un génotype 3R/3R ?
introduit des sites additionnels de liaison pour FT donc augmente le taux de l'ARNm donc de la protéine : saturation incomplète de la cible par le médicament donc fonction résiduelle de TS

PHL2100_Pharmacologie (11 decks)

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