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PHL2100_Pharmacologie > 6 COURS_Pharmacogénétique > Flashcards

6 COURS_Pharmacogénétique Flashcards

1
Q

définir la pharmacogénétique

A

lier la constitution génétique d’un patient et la réponse thérapeutique : relation génotype et phénotype

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Q

donner le but de la pharmacogénétique

A

maximiser l’efficacité d’un traitement en donnant un médicament aux patients qui ont la plus grande probabilité de répondre au traitement

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3
Q

donner les différentes réponses à un traitement possibles (4)

A
  • réponse efficace sans effets secondaires
  • réponse efficace avec effets secondaires
  • réponse inefficace avec effets secondaires
  • réponse inefficace sans effets secondaires
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4
Q

donner les 2 facteurs associés à la réponse variable aux traitements

A
  • facteurs génétique
  • facteurs environnementaux
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5
Q

qu’est-ce que l’approche traditionnelle d’un traitement ? quel est le risque de cette approche ?

A

donne la même dose du même médicament à tous les patients avec le même diagnostique
risque de sous efficacité pour une portion des patients

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6
Q

nommer quel genre de traitement faire lorsque l’approche traditionnelle ne fonctionne pas et donner les 3 alternatives

A

approche de la médecine de précision :
(- dose standard)
- dose diminuée
- dose élevée
- médicament alternatif

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7
Q

donner et décrire 3 variations génétiques interindividuelles que l’on peut trouver

A
  • SNP (single nucleotide polymorphism) : changement d’un nucléotide, trouvé chaque 100aine de pdb
  • indel : insertion/délétion, chaque quelques kilobases
  • polymorphisme de répétition / longueur : segment de l’ADN répété plusieurs fois sur une ou les deux copies de l’allèle
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8
Q

donner et décrire les 2 types de polymorphismes

A
  • sans fonction associée : variation génétique du génome
  • fonctionnel : variation dans la région codante ou régulatrice
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9
Q

qu’implique une variation dans la région régulatrice peut influencer ? la région codante ?

A

région régulatrice : change le taux de transcription et / ou la stabilité de la molécule d’ARN ou son épissage
région codante : change aa donc la structure

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10
Q

donner 5 conséquences possibles d’un SNP

A
  • pas de changement d’expression
  • augmenter le taux de liaison aux FT (donc le taux d’ARN)
  • diminuer le taux de liaison aux FT (donc le taux d’ARN)
  • abolir la liaison aux FT donc la production d’ARN
  • changer la liaison
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11
Q

qu’est-ce qu’un allèle mineur ? majeur ?

A

mineur : allèle le moins fréquent dans la population
majeur : allèle le plus fréquent dans la population

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12
Q

combien de variants génétiques trouve-t-on pour SNP ? répétitions ?

A

SNP : 2 formes d’allèles (changement de juste 1 nucléotide)
répétitions : dépend du nombre de répétitions sur les 2 allèles

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13
Q

donner et décrire les 2 approches pharmacogénétiques

A
  • gènes candidats : choisit certains gènes d’importance, doit connaître lesquels on choisit pour l’étude (gènes qui comptent pour les déterminants pharmacocinétiques et dynamiques des effets des médicaments)
  • dépistage génomique : analyse tous les gènes dans les génomes
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14
Q

pour une approche par les gènes candidats, quelle influence ont les gènes codant pour les enzymes métabolisantes et les transporteurs (efflux et influx) ? les gènes qui codent pour les cibles des médicaments ?

A

enzymes et transporteurs : influencent la pharmacocinétique / concentration / absorption et élimination
cibles : influencent la pharmacodynamique

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15
Q

donner la méthodologie de l’étude d’association (3)

A

comparaison génotypique / allélique chez :
- sujets répondants vs non-répondants pour un traitement
- patients avec une toxicité vs sans
- paramètres pharmacocinétiques, la dose du médicament

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16
Q

après comparaison des génotype lors de l’étude d’association, que peut-on faire ?

A

calculer si les différences sont significatives et le risque associé au gène

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17
Q

quels sont les effets possibles d’un polymorphisme SNP (2) et comment varie l’effet avec le nombre de copies ?

A
  • diminue la fonction des enzymes
  • diminuer l’affinité au R
    effets augmentent avec chaque copie de l’allèle mineur
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18
Q

comment faire un dépistage génomique ?

A

PCR : amplification de la région d’ADN avec le polymorphisme

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19
Q

donner le rôle de la warfarine

A

prévient et contrôle la thrombo-embolie en inhibant l’enzyme réductase de l’époxyde de la vitamine qui diminue la vitamine K réduite nécessaire comme cofacteur pour la synthèse de différents facteurs de coagulation

20
Q

qui est important pour le métabolisme d’inactivation de la warfarine ?

A

CYP2C9

21
Q

comment est mesurée l’efficacité de l’anticoagulothérapie avec un traitement à la warfarine ?

A

rapport international normalisé (RIN) : rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé de coagulation

22
Q

décrire les variants trouvés chez CYP2C9 qui influencent le traitement à la warfarine

A

variant 2 : changement de aa en position 1
variant 3 : changement de aa en position 2
variant 3 diminue plus l’activité enzymatique

23
Q

à quoi s’attend-on chez des patients avec un polymorphisme de CYP2C9 lorsqu’ils sont traités à la warfarine ? que faire en conséquence ?

A

s’attend à voir une augmentation de concentration de la warfarine chez les patients avec les variants 2 et 3
doit diminuer la dose de warfarine sinon risque de toxicité

24
Q

donner la cible de la warfarine
décrire son polymorphisme

A

VKORC1
polymorphisme change le site de liaison pour le FT donc réduit la production d’ARNm (aka la réponse)

25
Q

donner les génotypes de polymorphismes fonctionnels possibles pour VKORC1 et les classer en ordre croissant (<) du génotype qui a besoin de la plus petite dose de warfarine à la plus grande

A

AA < AG < GG

26
Q

résumer la conséquence du polymorphisme chez CYP2C9 et VKORC1

A

variant CYP2C9 : diminue la fonction de l’enzyme donc Cp augmente donc doit diminuer la dose de warfarine
variant VKORC1 : diminue la production d’ARNm donc doit diminuer la dose de warfarine

27
Q

donner et définir les différents métaboliseurs (4)

A
  • MP : allèles non fonctionnels / nuls ; score enzymatique 0
  • ME(xtensif) : allèles sauvages ; score enzymatique 1
  • MI(ntermédiaire) : 1 allèle non fonctionnel + 1 à fonction réduite (score enzymatique 0.5) ou 2 à fonction réduite ou 1 normal + 1 nul (score enzymatique 1)
  • MU(ltrarapide) : duplication génique ; score enzymatique supérieur à 2
28
Q

comment déterminer le type de métaboliseur ? qu’indique un grand rapport ?

A

regarde le rapport métabolique urinaire
grand rapport : plus de médicament que de métabolite donc MP

29
Q

donner en ordre décroissant (>) la concentration de médicament selon le type de métaboliseur

A

MP > MI > ME > MU

30
Q

par qui sont métabolisés les bêta-bloquants ?

A

CYP2D6

31
Q

quel est le rôle des bêta-bloquants ?

A

réduit la morbidité et mortalité après l’hypertension

32
Q

quel est l’interaction entre CYP2D6 et les bêta-bloquants ? que peut-il se passer chez les MP ?

A

CYP2D6 inactive les bêta-bloquants
chez MP Cp plus élevées de bêta-bloquant donc peut être toxique : diminution du rythme ou aggravation de la santé cardiaque

33
Q

comment varie la concentration du bêta-bloquant metoprolol selon le métaboliseur ?

A

augmentation Cp chez MP et MI

34
Q

à quoi servent les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ? sur quoi agissent-ils ?

A

traitement de la dépression
agit sur le transporteur de sérotonine du système sérotoninergique

35
Q

que fait CYP2D6 sur le ISRS ?

A

métabolise donc inactive le médicament

36
Q

qu’observe-t-on chez les MU et MP si la dose de ISRS n’est pas spécialisée ? que recommande-t-on à la place ?

A

MU : échec de traitement
MP : toxicité
traitements alternatifs

37
Q

que fait CYP2D6 sur la codéine ? quel est le risque chez les MU ? les MP ?

A

active la codéine en morphine
MU : risque de toxicité
MP : risque d’inefficacité du traitement

38
Q

décrire le tamoxifène ? (4)

A
  • anti-oestrogène contre le cancer du sein
  • inhibe le lien entre le R et l’oestrogène donc empêche l’expression des gènes contrôlés par l’oestrogène dont les facteurs de croissance et d’angiogenèse (impliqués dans la prolifération de la tumeur)
  • activé par CYP2D6
  • utilisation de médicaments alternatifs pour MI et MP
39
Q

en résumé, donner les variations de Cp du médicament chez MP et MU selon si l’enzyme métabolisante est activatrice ou inactivatrice

A

MP donc diminution de l’enzyme métabolisante :
- activation : diminue la Cp du médicament donc risque d’inefficacité de la thérapie
- inactivation : augmente la concentration du médicament donc risque de toxicité
MU donc augmentation de l’enzyme métabolisante :
- activation : augmente Cp donc risque de toxicité
- inactivation : diminue Cp donc risque d’inefficacité

40
Q

donner deux médicaments utilisés contre la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)

A
  • 6-mercaptopurine (6-MP)
  • méthotrexate (MTX)
41
Q

comment le taux de survie est-il amélioré pour les enfants atteints de LLA ? donner la cause principale de décès liés au cancer pédiatrique

A

utilisation de plusieurs médicaments en même temps et chimiothérapie intensive
cas résistants de LLA sont la cause principale de décès

42
Q

donner le mode d’action de 6-MP

A

6-MP transformé en TGN par des enzymes : permet l’effet thérapeutique mais toxique en grandes quantités donc enzyme TPMT inactive (trouve des variants de TPMT donc risque de toxicité)

43
Q

sur quoi agit le méthotrexate ? que fait-il ?

A

agit sur le cycle de folate
diminue la synthèse d’acides nucléiques en réduisant le taux de tétraéthylfolate (fait la synthèse d’acides nucléiques)

44
Q

comment agit MTX ?

A

inhibe la thymidylate synthase (TS) qui catalyse la conversion d’uracile en thymine (donc important pour la synthèse nucléique des cellules proliférantes) : moins de thymine et plus d’uracile s’incorporent dans l’ADN donc altération chromosomique suivi de la mort cellulaire par apoptose (tue la cellule cancéreuse)

45
Q

décrire le polymorphisme du gène de TS

A

répétition d’un segment de 28 pdb 2 ou 3 fois dans la région UTR : affecte la transcription

46
Q

que provoque le polymorphisme de TS chez un génotype 3R/3R ?

A

introduit des sites additionnels de liaison pour FT donc augmente le taux de l’ARNm donc de la protéine : saturation incomplète de la cible par le médicament donc fonction résiduelle de TS

PHL2100_Pharmacologie (11 decks)

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