3 COURS_Élimination : foie Flashcards
donner les 2 voies d’élimination des médicaments
- métabolisme / biotransformation par le foie
- reins : excrétion dans l’urine
de quoi dépend le devenir des métabolites ? donner 2 exemples
dépend de l’organe dans lequel il est produit
ex :
- entérocyte : métabolite peut aller dans la lumière intestinale ou dans le sang
- foie : métabolite peut aller dans le sang ou la bile
quelles propriété ont généralement les médicaments (2) ? pourquoi ? quel est le problème ?
- lipophile
- non polaire
car ils doivent traverser les membranes
mais rend l’élimination en milieu aqueu impossible
comment le métabolisme résout-il le problème des propriétés lipophiles du médicament ?
rend le médicament hydrophile
donner le parcours d’un médicament hydrophile, peu lipophile puis lipophile
- hydrophile : absorbé, distribué et éliminé directement
- peu lipophile : suffisamment lipophile pour ne pas être éliminé immédiatement, doit passer par la phase II du métabolisme
- lipophile : doit être métabolisé par des réactions de phase I, si toujours trop lipophile alors métabolite passe par phase II
que font les phases I et II ?
phase I : oxydation, réduction, hydrolyse
phase II : réactions de conjugaison
donner les phases à passer et les effets sur un médicament très lipophile, polaire puis hydrophile
- très lipophile : phase I le rend plus polaire puis phase II le rend lipophile
- polaire : phase II rend lipophile (pas besoin de phase I)
- hydrophile : éliminé directement
par qui s’occupe des réactions de phase I ? décrire (4)
CYP450
- grande famille d’enzymes
- ubiquitaire
- présente partout mais surtout au niveau hépatique
- détoxifie beaucoup de produits
décrire la morphologie de CYP450 et quel système il utilise
complexe hémoprotéine avec un noyau de fer et une flavoprotéine réductase (système NADPH d’oxydoréductase)
système d’oxydoréduction
donner la suite d’action lorsqu’un médicament se lie au site catalytique de CYP450
réduction du fer par la flavoprotéine réductase puis liaison d’oxygène au médicament puis libération du substrat oxydé et d’une molécule d’eau du cycle catalytique
donner les 3 sous-familles de CYP450 qui nous importent
- CYP3A4/5/7
- CYP2D6
- CYP2C9/19
donner le rôle des CYP450
biotransformation des composés exogènes : formation de métabolites actifs ou non
que se passe-t-il si la substance mère du médicament doit être métabolisé pour avoir de l’effet mais que le cycle catalytique de CYP450 est coupé ?
substance mère s’accumule sans effet car le médicament n’est pas métabolisé
quel est le risque lorsqu’un médicament est pris en trop grande quantité (au dessus des doses thérapeutiques)
saturation du système de phase II donc accumulation des métabolites créés par CYP450 ce qui peut engendrer de la toxicité
comment est régulé CYP450 ? qu’est-ce que ça implique ?
par des R nucléaires donc existe des R et FT qui permettent d’induire ou d’inhiber la production de l’enzyme (R nucléaires stimulés ou inhibés par le substrat)
donner les 3 façons de réguler l’expression de CYP450
- polymorphisme (souvent avec CYP2D6)
- inhibition
- induction
donner le ratio métabolique
qu’indique un ratio élevé ?
substance mère / métabolite
un ratio élevé indique qu’il y a plus de substance mère que de métabolite donc le médicament a été peu métabolisé
donner les 2 types d’inhibitions de CYP450
- directe (inhibition du substrat) ou indirecte (inhibition du métabolite)
- réversible ou non
décrire une inhibition réversible et irréversible de CYP450
réversible : possible par compétition pour la même enzyme, le médicament avec la plus grande affinité sera métabolisé en 1er
irréversible : plus rare, métabolite ne sort pas du cycle de réaction catalytique du cytochrome
donner les 3 principaux inhibiteurs de CYP450
- interactions médicamenteuses
- pathologies (hépatiques, infections sévères, insuffisance rénale)
- produits naturels
décrire une induction de CYP450 (2)
- active les R nucléaires donc médicament favorise la synthèse du CYP450
- induction toujours réversible mais après quelques jours
quelle réaction se produit en phase II du métabolisme ? décrire
réaction de conjugaison
médicament (ou métabolite formé en phase I) est conjugué à un cofacteur grâce à une enzyme
où trouve-t-on les enzymes des cofacteurs ?
dans toutes les cellules
donner 3 réactions de conjugaison
- glucuronidation
- acétylation
- méthylation
décrire les enzymes permettant les réactions de conjugaison (4)
- ont souvent des polymorphismes
- plusieurs isoformes de chaque enzyme
- peuvent être inhibés ou induits (par des interactions médicamenteuses, produits naturels, polymorphismes et pathologies)
- impliqués dans la détoxification des endo- et xénobiotiques
où se fait la biotransformation ?
dans plusieurs organes mais surtout le foie (métabolisme de 1er passage et systémique)
à partir de quel moment est-il possible de dire que le médicament n’est cliniquement plus dans le corps ?
après 5 à 7 demi-vies
définir la clairance
volume de sang épuré de médicament par unité de temps : reflète la capacité de l’organisme / organe / voie d’élimination à éliminer le médicament
donner différentes clairances d’un médicament
métabolique (= foie), rénale et totale
définir la clairance intrinsèque
clairance propre à un système
qu’est-ce qui influence la clairance intrinsèque ? (3)
- débit (Q) à l’organe
- liaison aux protéines plasmatiques
- l’activité enzymatique
donner la formule pour calculer la clairance hépatique
ClH = (Q.Cli.Fp) / (Q+Cli+Fp)
Cl : clairance (h : hépatique ; i : intrinèque)
Q : débit
Fp : fraction libre
donner les 2 types de médicaments
- débit dépendants
- débit indépendants
décrire un médicament débit dépendant (5)
- facteur limitant est le débit
- dans le foie Q < Cli (débit inférieur à la quantité d’enzymes) : système enzymatique très performant qui ne peut pas être saturé
- petite biodisponibilité donc SSC orale < SSC IV
- pas d’effets d’inductions et d’inhibitions enzymatiques ni de liaison aux protéines
- effets possibles si polymorphismes génétiques
décrire un médicament débit indépendant (5)
- médicament métabolisé moins fortement
- clairance intrinsèque faible donc Q > Cli
- biodisponibilité élevée donc SSC orale environ égale à SSC IV car beaucoup est absorbé
- très influencé par l’induction et l’inhibition enzymatique et sujet à des changements aux liaisons des protéines plasmatiques
- sensible aux effets du polymorphisme génétique
à quoi ça sert de savoir si un médicament est débit dépendant ou indépendant ?
permet de moduler la dose à donner et / ou la voie
donner 4 facteurs qui influencent la clairance métabolique
- produits naturels
- interactions médicamenteuses
- génétique
- pathologies
si la substance mère est active, que se passe-t-il si ClH est diminuée ? augmentée ?
diminue ClH : Cmax, tmax et SSC augmentent et la pente de déclin diminue
augmente ClH : Cmax, tmax et SSC diminuent et la pente de déclin augmente
si le métabolite est actif, que se passe-t-il si ClH est diminuée ? augmentée ?
diminue ClH : Cmax, tmax et SSC diminuent et la pente de déclin augmente
augmente ClH : Cmax, tmax et SSC augmente et la pente de déclin diminue
