2,3 Flashcards
Indukcja dojrzewania
1) Rozpoczęcie podawania niskich dawek 17β-estradiolu w 11–12. roku życia.
2) Stopniowe zwiększanie dawki 17β-estradiolu przez 2–3 lata.
3) Dołączenie progestagenów przez 10–14 dni w miesiącu po wystąpieniu menarche.
Hipogonadyzm - Obraz kliniczny - kości
- Wolne i przedłużone wzrastanie, opóźnienie wieku kostnego
- Zaburzenia proporcji ciała – wydłużenie kończyn górnych i dolnych.
- Osteoporoza.
Prolaktyna a hirsutyzm
prolaktyna hamuje wydzielanie SHBG - hormonu wiążącego hormony płciowe. Jest to główne białko wiążące androgeny w surowicy krwi. Spadek produkcji SHBG wiąże się ze spadkiem puli androgenów związanych, przez co rośnie pula tych wolnych, aktywnych. Ostatecznie prowadzi to do hiperandrogenizacji, czego manifestacją będzie m.in. hirsutyzm.
prolaktyna a GnRH
PRL blokuje także pulsację GnRH, co doprowadza do hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Dodatkowo produkcja androgenów w nadnerczach ma się dobrze, jest pobudzana przez ACTH. I ta linia działa, nawet jak prolaktyna sobie przyblokuje GnRH, to nadnercza nam dostarczają tych androgenów.
Krytyczna masa ciała
masa ciała niezbędna do wystąpienia pierwszej miesiączki (ok. 46 kg dla wzrostu 157 cm).
Deficyt enzymu bocznego łańcucha rozkładu =
= (ang. side chain cleavage enzyme, SCC):
- wymieniony enzym uczestniczy w pierwszym etapie steroidogenezy przekształcenia cholesterolu w pregnenolon;
- jego brak skutkuje niedoborem wszystkich hormonów steroidowych;
- u chłopców prowadzi do odwrócenia płci 46,XY i niedoczynności nadnerczy.
Deficyt ostrego białka regulatorowego steroidów =
= (ang. steroid acute regulatory protein, StAR):
- StAR jest białkiem występującym zarówno w korze nadnerczy, jak i w gonadach i odpowiada za zwiększanie transportu cholesterolu po stymulacji steroidogenezy;
- płeć genetycznie męska 46,XY ma fenotyp dziewczynki, u której we wczesnym okresie niemowlęcym ujawnia się niewydolność nadnerczy;
-płeć żeńska 46,XX rozwija się prawidłowo fenotypowo i może nie mieć uszkodzonej funkcji jajników.
Hipertrychoza
– uogólnione nadmierne owłosienie, nieograniczone jedynie do obszarów androgenowrażliwych i niespowodowane hiperandrogenemią.
- u kobiet z niedoczynnością tarczycy, jadłowstrętem psychicznym, porfirią lub zapaleniem skórno-mięśniowym.
najczęstsza przyczyna hiperandrogenizacji
PCOS
Rozpoznaniue PCOS
2 z 3:
- oligo/anowulacja
- kliniczne i/lub biochemiczne cechy hiperandrogenizacji
- obraz policystycznych jajników w USG
pod warunkiem wykluczenia innych przyczyn hiperandrogenizacji
Etiopatogeneza PCOS
1) dysfunkcja osi podwzgórze–przysadka – zwiększone wydzielanie LH,
2) zwiększone wydzielanie androgenów przez komórki tekalne jajników,
3) insulinooporność i wtórna hiperinsulinemia.
PCOS objawy
- oligoowulacja prowadzi do OLIGOMENORRHOEA - miesiączki są rzadkie (co 35–90 dni) i nieregularne oraz bardziej obfite bo estrogeny
- krwawienia przełomowe - przewaga estrogenów nad progesteronem i ciągła stymulacja endometrium
PCOS - Zab. metaboliczne
1) Insulinooporność i hiperinsulinemia – 70% pacjentek.
2) Otyłość – 50%.
3) Nieprawidłowa tolerancja glukozy i cukrzyca typu 2
4) Rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans) – nadmiar insuliny działa troficznie na komórki naskórka.
Policystyczne jajniki (ang. polycystic ovaries; PCO)
- 12 lub większej liczby torbielowatych pęcherzyków o średnicy 2–9 mm ALBO jajnik > 10ml
- do rozpoznania PCOS konieczna jest jednak obecność w jajniku 25 pęcherzyków towarzysząca określonym objawom.
- ułożone podosłonkowo (blisko zewnętrznej powierzchni jajników) w kształcie „SZNURA PEREŁ”.
Powiększenie objętości jajnika
(≥ 10 ml) wynika z przerostu zrębu jajnika.
„Sznur pereł”
pęcherzyki zatrzymane w rozwoju na poziomie pęcherzyka antralnego.
Liczba samych pęcherzyków jest 2-3-krotnie większa niż u zdrowych kobiet.
(PCOS) - Powikłania
1) Niepłodność.
2) Podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych – częstsze występowanie cukrzycy, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego, przyspieszony rozwój miażdżycy.
3) Wzrost ryzyka raka endometrium.
4) W okresie ciąży PCOS zwiększa ryzyko poronień, cukrzycy ciążowej,
nadciśnienia tętniczego, stanu przedrzucawkowego.
Podejrzenie guzów jajnika
poziom testosteronu całkowitego > 150 ng/dl
Podejrzenie guzów nadnerczy
poziom DHEA-S > 700 ng/ml
PCOS) - Leczenie Dwuskładnikowa antykoncepcja jest leczeniem 1 rzutu ze wględu na jej działanie:
1) ANTYANDROGENNE:
- składnik estrogenowy zwiększa syntezę SHBG, dzięki czemu zmniejsza się biodostępność androgenów,
- składnik progestagenowy hamuje wydzielanie LH, dzięki czemu zmniejsza stymulację komórek tekalnych jajnika,
2) REGULUJĄCE CYKL MIESIĄCZKOWY – zapobieganie hiperstymulacji błony śluzowej macicy - zmniejszenie ryzyka przerostu i raka endometrium.
Zespół policystycznych jajników (PCOS) - Leczenie - progestageny
- zapewniają regularną przemianę sekrecyjną endometrium, przez co
zapobiegają rozrostowi endometrium i zmniejszają ryzyko zachorowania na raka endometrium. - wskazane u kobiet z przeciwwskazaniami do dwuskładnikowej antykoncepcji.
- Są leczeniem 2 rzutu ze względu na brak istotnego wpływu antyandrogennego.
guzy wirylizujące jajnika - charakterystyczne
1) szybko narastający hirsutyzm,
2) rozwój objawów wirylizacji (przerost łechtaczki, zmiana sylwetki ciała, obniżenie tonu głosu).
Najczęstszym guzem wirylizującym jajnika jest
jądrzak (androblastoma).
Działanie PRL w wysokim stężeniu
- pobudza wzrost gruczołu sutkowego, wywołuje LAKTACJĘ,
- hamuje pulsacyjne uwalnianie GnRH przez podwzgórze → ↓ FSH, LH → ↓ hormony płciowe (mechanizm odpowiedzialny za hamowanie owulacji u kobiet karmiących piersią).
Regulacja hormonalna wydzielania PRL:
- czynniki stymulujące: TRH, estradiol, Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy (β-endorfina jest jednym ze stymulatorów wydzielania PRL)
- czynniki hamujące: DOPAMINA (prolaktostatyna, PIH).
że przewlekły niedobór hormonów płciowych wiąże się z
- zmniejszenie gęstości mineralnej kości → osteoporoza,
- przyrost tkanki tłuszczowej → otyłość,
- insulinooporność, hiperlipidemia → zespół metaboliczny, stłuszczenie wątroby,
- podwyższone ryzyko rozwoju miażdżycy i chorób sercowo-naczyniowych.
- utrata masy i siły mięśniowej.
Leki zwiększające wydzielanie prolaktyny
- Neuroleptyki (promazyna, sulpiryd, haloperidol, risperidon)
- Trójcykliczne ( imipramina, amitryptylina)
- opioidy i kokaina
- hipotensyjne ( metyldopa, spironolakton, werapamil)
- metoklopramid
- antagoniści H2 (cemetydyna, ranitydyna)
- estrogeny
Poziom PRL we krwi
- badanie przesiewowe → pojedyncze oznaczenie RANO
- wynik prawidłowy (< 25 ng/ml) → hiperprolaktynemia wykluczona, - jeśli wynik nieprawidłowy (> 25 ng/ml) → konieczność potwierdzenia
hiperprolaktynemii → kilkukrotne oznaczenia / profil dobowy PRL.
Perimenopauza
okres okołomenopauzalny, obejmuje kilka lat poprzedzających menopauzę
oraz 12 miesięcy po menopauzie.
Menopauza przed xdd oznacza przedwczesną niewydolność jajników.
Menopauza < 40. rż. oznacza przedwczesną niewydolność jajników.
Przedwczesna niewydolność jajników - diagnoza
- na stwierdzeniu zaburzeń rytmu krwawień miesięcznych oligomenorrhea/amenorrhea
- przez co najmniej 4 miesiące
- podwyższonego stężenia FSH w surowicy krwi > 25 IU/l (oznaczenie dwukrotne w odstępie > 4. tygodni).
Na wiek wystąpienia menopauzy wpływają:
1) czynniki genetyczne – mają największy wpływ na wiek wystąpienia menopauzy;
2) czynniki środowiskowe:
- palenie papierosów,
- długotrwałe stosowanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych,
- nadużywanie alkoholu.
głównym estrogenem u kobiet po menopauzie jest
Estron (E1)
Jego głównym źródłem jest obwodowa aromatyzacja androstendionu,
która zachodzi m.in. w tkance tłuszczowej, mięśniach, mózgu i wątrobie.
Zaburzenia miesiączkowania w okresie premenopauzalnym - Polymenorrhoea mechanizm
- gdy kobieta zbliża się do wieku przekwitania, ulega ona skróceniu. Jest to spowodowane wzrostem poziomu FSH, do którego dochodzi w wyniku przyspieszonej utraty pęcherzyków jajnikowych w okresie perimenopauzy. Dodatkowo pogorszona funkcja jajników prowadzi do zmniejszenia syntezy inhibiny, która pełni kluczową rolę w hamowaniu wydzielania FSH przez przysadkę mózgową.
- Wzrost poziomu FSH prowadzi do skrócenia fazy folikularnej (wcześniejsza rekrutacja pęcherzyków jajnikowych, selekcja i dojrzewanie pęcherzyka dominującego).
Zaburzenia miesiączkowania w okresie premenopauzalnym - Oligomenorrhoea - mechanizm
Po skróceniu długości cyklu miesiączkowego dochodzi do jego wydłużenia, które jest spowodowane zmniejszeniem rezerwy jajnikowej i coraz częstszymi cyklami bezowulacyjnymi.
Zespół klimakteryczny =
= objawy wypadowe
- wczesne, najczęściej występujące objawy menopauzy.
- Uczucie zmęczenia i apatii, drażliwość, nerwowość, obniżenie nastroju
- Osłabienie zdolności koncentracji i zapamiętywania, obniżenie funkcji poznawczych
- Problemy ze snem, poty nocne
- Uderzenia gorąca
- Kołatania serca.
- najbardziej nasilone w pierwszych 2 latach po menopauzie.
- jest skutkiem zmian dystrybucji neurotransmiterów w OUN w związku z niedoborem estrogenów.
Uderzenia gorąca - mechanizm
- u większości kobiet pojawiają się 6–12 miesięcy przed menopauzą,
- zanikają ok. 2 lat po menopauzie, ale mogą utrzymywać się nawet 10 lat,
- estrogeny promują rozszerzenie naczyń krwionośnych i rozpraszanie ciepła, co prowadzi do spadku temperatury ciała
- mają bezpośrednie działanie ośrodkowe (na ośrodek termoregulacji w podwzgórzu) obniżające temperaturę.
- Niedobór estrogenów w okresie menopauzy będzie skutkował sytuacją odwrotną – podwyższeniem ciepłoty ciała i uderzeniami gorąca odczuwanymi przez pacjentki.
Problemy ze snem, poty nocne - mechanizm
- występują nad ranem i dotyczą okolicy karku, szyi i klatki piersiowej.
- są konsekwencją podwyższonej temperatury ciała.
- estrogeny wspomagają produkcję serotoniny, która także odgrywa ważną rolę w regulacji snu.
Patomechanizm rozwoju osteoporozy w menopauzie
Deficyt estrogenów w osteoporozie pomenopauzalnej sprzyja nasilonej resorpcji tkanki kostnej. → Prowadzi to do wzrostu stężenia wapnia w surowicy, a następnie do zmniejszenia sekrecji parathormonu. → Następuje zmniejszenie syntezy 1,25(OH)2D3 w nerkach i w konsekwencji zmniejszenie wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym.
po 65 roku zycia kobiety…
chorują częściej niż mężczyźni na choroby układu krążenia
najczęstsza przyczyna krwawień pomenopauzalnych
Atrofia błony śluzowej macicy
Krwawienia po menopauzie - guz najczęstszy
Hormonalnie czynne guzy jajnika – najczęściej ziarniszczak
Wydziela duże ilości estrogenów, które doprowadzają do rozrostu błony śluzowej macicy i jej niekontrolowanego złuszczania, które objawia się krwawieniem z dróg rodnych.
estrogenowa terapia zastępcza (ETZ) u kogo
u kobiet po histerektomii
(składnik gestagenny nie przynosi u nich korzyści);
Ciągła HTZ
- brak krwawień z macicy,
- może wywoływać plamienia w pierwszych miesiącach stosowania,
- przeznaczone dla kobiet będących ≥ 1 rok po menopauzie
- wskazana u kobiet po naturalnej menopauzie
Sekwencyjna HTZ
– estrogeny przyjmowane są przez 21 dni + gestagen przez 10–14 ostatnich dni stosowania estrogenów:
- występują krwawienia z odstawienia po zaprzestaniu podawania hormonów
- W okresie premenopauzy, gdy pojawiają się pierwsze objawy wypadowe, ale wciąż występują naturalne miesiączki
Ciągła - sekwencyjna HTZ
nieprzerwane podawanie estrogenów + podawanie gestagenu przez 10–14 dni w miesiącu
- występują krwawienia z odstawienia po zaprzestaniu stosowania gestagenów.
Hormonalna terapia zastępcza - Wskazania
1) Umiarkowane i nasilone objawy wypadowe menopauzy – oceniane wg indeksu Kuppermana i skali Greene’a
2) Objawy atrofii urogenitalnej – terapia dopochwowa (tabletki, kremy, żele).
3) Przedwczesna (< 40. rż.) i wczesna menopauza (40–45. rż.) – prowadzenie leczenia co najmniej do mediany wieku (51 lat) wystąpienia menopauzy.
4) Prewencja i leczenie osteoporozy – wskazanie omówione w dalszej części prezentacji.
Hormonalna terapia zastępcza - Przeciwwskazania
1) Nieprawidłowe, niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.
2) Choroba zakrzepowo-zatorowa – obecna lub przebyta.
3) Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze.
4) Przebyty zawał serca, niestabilna choroba niedokrwienna serca.
5) Przebyty udar mózgu.
6) Aktywna choroba wątroby lub niewydolność wątroby.
7) Estrogenozależna choroba nowotworowa – rak endometrium, rak piersi.
8) Oponiak mózgu – przeciwwskazanie do stosowania gestagenów.
9) Ciąża.
W przypadku występowania objawów atrofii urogenitalnej oraz przeciwwskazań do HTZ można podawać
estrogeny o działaniu miejscowym bez potrzeby stosowania gestagenów
HTZ zmniejsza ryzyko raka
jelita grubego
Estrogeny zawarte w HTZ indukują apoptozę komórek oraz powodują wzrost ekspresji ERß i zahamowanie cyklu komórkowego w wyniku modyfikacji ekspresji białek, takich jak cyklina D1 lub c-Myc.
Progestageny wpływają na układ żylny, powodując
w mechanizmie receptorowym zastój żylny przez rozkurcz mięśniówki gładkiej.
estrogeny przyjmowane doustnie a powikłania
- metabolizowane w wątrobie (efekt pierwszego przejścia), gdzie wpływają na czynność wątroby → podwyższenie ryzyka zakrzepicy,
- zwiększają wydzielanie i nasycenie cholesterolem żółci, nasilają jego osadzanie się w żółci i ograniczają motorykę pęcherzyka żółciowego, co zwiększa krystalizację żółci.
estrogeny w formie przezskórnej a zakrzepica
nie ulegają efektowi pierwszego przejścia i bardzo nieznacznie podwyższają ryzyko zakrzepicy
HTZ wiąże się z podwyższonym ryzykiem:
- otępienia – przy HTZ rozpoczętej po 65. rż.,
- raka piersi – ryzyko największe w przypadku stosowania długotrwałego (> 10 lat) i w późnym wieku (> 60 r.ż.).
Raloksyfen
- korzystne działanie agonistyczne w tkance kostnej → profilaktyka osteoporozy,
- działanie antagonistyczne w gruczołach piersiowych i endometrium → zmniejsza ryzyko raka piersi i endometrium,
- znacznie podnosi ryzyko zakrzepowo-zatorowe, nasila objawy wypadowe menopauzy i objawy atrofii urogenitalnej,
- wskazany do stosowania u kobiet z osteoporozą i podwyższonym ryzykiem raka piersi lub w razie nietolerancji/nieskuteczności bisfosfonianów
