185- Déficit immunitaire Flashcards

Question

Orientation diagnostique devant une suspicion de déficit immunitaire en cas d'infection bactériennes sévères ou répétées :

Answer 1

*_=\> figure 1 page 116_*

Answer 2

- Manifestation **auto-immune** : cytopénie auto-immune, lupus systémique, arthrite, vitiligo... - **Lymphoprolifération** : ADP, splénomégalie, hépatomégalie, hyperplasie lymphoïde - **Tumeur** : hémopathie, thymome... - Les **entéropathie avec diarrhée chornique** liée à une atrophie villositaire, ou une colite lymphocytaire. - **Granulomatose** « sarcoïdose-like »

Answer 3

**_NFS_** - _Agranulocytose= neutropénie aigue_ : cause médullaire (leucémie, chimio, radiothérapie), toxique ou infectieuse - _Neutropénie_ _chronique_ : cause auto-immune ou déficit immunitaire primitif (=neuropénie congénitale) - _Anémie_ et/ou _thrombopénie_ : surtout en cas de déficit immunitaire secondaire (myélome...), parfois dans certains déficits immunitaires primaires (déficit humoral type DICV ou combiné) - _Lymphopénie_ \< 1,5 G/L : déficit immunitaire cellulaire=\> phénotypage lymphocytaire - _Corps de Howell-Joly au frottis sanguin_ : splénectomie ou asplénie fonctionnelle d’hémopathie maligne ou bénigne (sphérocytose, drépanocytose, thalassémie majeure) *_=\> Figure 2 page 118_* _- Microplaquettes_ : syndrome de Wiskott-Aldrich **_EPS_** - _Hypogammaglobulinémie_ \< 5 g/L =\> à compléter par un dosage pondéral des principales classes d’Ig (IgA, IgM, IgG), voire des sous-classes d’IgG

Answer 4

- **_Plus fréquent_** que les déficits primitifs à l’âge adulte =\> à évoquer en priorité

Answer 5

- Lymphopénie - Hypogammaglobulinémie

Answer 6

*_=\> tableau 3 Page 118_* **- Diminution de la production** : Carence en zinc : malnutrition, rénale, gastro-intestinale, alcoolisme **- Excès de catabolisme** * Médicaments * Radiothérapie * Infection virale : VIH, CMV, rougeole, grippe... - * Lupus systémique - Redistribution * Granulomatose : * sarcoïdose, * maladie de Wegener, * maladie de Crohn... * Lupus systémique **- Perte excessive** * Entéropathie exsudative * Chylothorax **- Cause multifactorielle** * Infection virale ou bactérienne, tuberculose * Hypercorticisme * Génétique (ethnique) * Lymphopénie CD4 idiopathique **- Mécanisme inconnu** * IRC (chez le dialysé) * Lymphome * Cancer solide * Syndrome de Goujerot-Sjögren

Answer 7

*_=\> tableau IV et V page 119_* **- Iatrogène :** * _Immunosuppresseur_ : azathioprine, ciclosporine, corticoïdes, cyclophosphamide, . imatinib, rituximab * _ttt de la polyarthrite rhumatoide_ : D-pénicillamine, sels d’or, sulfasalazine, antiépileptique, chlorpromazine, * _Anti-comitiaux :_ Clonazépam, captopril, chimiothérapie, échange plasmatique, radiothérapie - **Infection** : * virose, parasitose - **Néoplasie** : * Myélome multiple * Lymphome * Leucémie lymphoïde chronique ou autre lymphoprolifération chronique . Leucémie * Thymome (syndrome de Good) - **Chromosomique** : * syndrome 18q-, monosomie 22, trisomie 8, trisomie 21 - **Pertes excessives** : * syndrome néphrotique, entéropathie exsudative, dermatose étendue * Dénutrition protéino-énergétique - **Asplénie** **- Déficit en transcobalamine II** **=\> Cryoglobulinémie : fausse hypogammaglobulinémie**

Answer 8

*_=\> Figgure 3 page 120_*

Answer 9

*_=\> Tableau VII page 121_* - Infection VIH - Iatrogène : * Corticothérapie prolongée * Immunosuppresseur * Biothérapie (rituximab, anti-TNFα...) - Radiothérapie * Greffe de moelle osseuse - Splénectomie ou asplénie - Insuffisance rénale, syndrome néphrotique - Insuffisance hépato-cellulaire - Perte digestive : entéropathie exsudative, lymphangiectasie intestinale primitive (maladie de Waldmann) - Hémopathie : notamment myélome multiple et leucémie lymphoïde chronique - Cancer

Answer 10

=\> impératif d'éliminer une hémopathie telle que : - Une leucémie lymhoide chronique - myélome multiple

Answer 11

- Déficit sélectif en IgA = le plus fréquent - Déficit immunitairec ommun variable (=DICV) - Agammaglobulinémie de Bruton - Syndromes hyper IgM (SHIGM) - Autres : déficit en sous classe d'IgG

Answer 12

- Diminution o_u défaut de production des Ac_ : **plus fréquent** des déficits immunitaires primitifs chez l’adulte =\> le plus fréqeunt des déficit humoraux est le déficit en IgA **- Sévérité variable :** * _Absence totale de lymphocyte B_ : agammaglobulinémie * _Déficit en plusieurs classes d’Ig_ : déficit immunitaire commun variable * _Déficit isolé de production_ : déficit en IgA, en sous-classe d’IgG, en Ac anti-polysaccharidique... **- Généralement révélé** par des infections des voies aériennes supérieures et des voies respiratoires

Answer 13

- Déficit immunitaire primitif le plus fréquent (1/7000), - asymptomatique le plus souvent =\> Parfois associé à des manifestations auto-immunes : lupus systémique, maladie cœliaque - Peut évoluer vers un déficit en sous-classes d’Ig, puis vers un déficit immunitaire commun variable

Answer 14

= DICV : groupe hétérogène d’affections caractérisées par un déficit profond en anticorps, conséquence d’un défaut intrinsèque des lymphocytes B et/ou d’un déficit de la co-stimulation lymphocytaire T - C'est le plus fréquent des déficits immunitaires humoraux symptomatiques : 1/25 000 à 1/50 000 - Diagnostic généralement entre 20 et 40 ans - les premiers symptomes début dès l'enfance, notamment le garcon caucasiens.

Answer 15

*_=\> trableau VIII page 122_* - ≥ 1 élément clinique : susceptibilité aux infections, manifestation auto-immune, maladie granulomateuse, lymphoprolifération polyclonale inexpliquée et/ou antécédents familiaux - ET Diminution marquée des IgG et des IgA - ET ≥ 1 élément biologique : * Faible réponse vaccinale (et/ou absence d’iso-hémagglutinine) * Baisse \< 70% des cellules mémoires switchées B - ET Exclusion des autres causes d’hypogammaglobulinémie secondaire - ET Age \> 4 ans - ET En l’absence de déficit profond en lymphocytes T

Answer 16

- **Infection** (quasi-constante) : principalement des voies aériennes supérieures et inférieures, à germe encapsulé (notamment pneumocoque), à l’origine d’une dilatation des bronches - **Diarrhée** chronique (25 à 50% des cas) : infectieuse (Giardia, Salmonella, Campylobacter) ou plus rarement par hyperplasie folliculaire lymphoïde, colite lymphocytaire, atrophie villositaire (pseudo-maladie coeliaque), granulomatose digestive - **Complication auto-immune** (25-30%) : cytopénie auto-immune (AHAI et PTI), parfois révélatrice, ou thyroïdite, lupus, Gougerot-Sjögren, psoriasis, maladie de Biermer... - **Syndrome lymphoprolifératif** (30-40%) : hyperplasie lymphoïde bénigne, voire lymphoprolifération maligne, à l’origine d’une splénomégalie et poly-adénopathie - **Granulomatose sarcoïdose-like** (10-20%) : hypogammaglobbulinémie contrairement à la carcoidose qui donne plutot unue hypergammaglobulinémie. - Hypertension portale en rapport avec une hyperplasie nodulaire régénérative hépatique dont le pronostic est péjoratif - Risque augmenté d’**adénocarcinome gastrique**

Answer 17

- Hypogammaglobulinémie secondaire - Autre déficit immunitaire primitif avec hypogammaglobulinémie

Answer 18

**_- 1ère intention_** * NFS avec frottis sanguin * Dosage pondérale des IgG, IgA et IgM * Protéinurie des 24h : éliminer un syndrome néphrotique **_- 2nde intention_** * Dosage des sous-classes d’IgG (1 à 4) * Ac post-infectieuse/vaccinal : * Ac anti-Ag protéique : toxine diphtérique, toxine tétanique, Haemophilus, iso-hémagglutinine * Ac anti-Ag polysaccharidique : pneumocoque * Quantification en cytométrie de flux des lymphocytes circulants T, B et NK * Tests de prolifération lymphocytaire (mitogènes et antigènes) **_- 3ème intention_** * Sous-population lymphocytaire B (cytométrie de flux) = recherche d’une diminution des B mémoires switchées et de modifications d’autres sous- populations B

Answer 19

**- Agammaglobulinémie de Burton liée à l’X (plus fréquente)** = mutation du gène codant la tyrosine-kinase de Bruton (BTK) =\> absence complète d’Ig et de lymphocytes B circulants par défaut de différennciation : _Touche uniquement les garçons, au cours de la 1ère année de vie_ (disparition des Ac maternels), =\> infections invasives bactériennes/virales **- Agammaglobulinémie autosomique récessive (rare)** : tableau clinique semblable, peut toucher la fille =\> **Sur le plan clinnique** : ces patients n'ont pas d'amygdales et décrivent fréquemment des infections chroniques à enterovirus e t rotavirus dans l'enfance. + sont rapportées des arthrites septiques (à mycoplasme)

Answer 20

= SHIGM : Augmentation des IgM sériques avec Diminution des IgG et IgA, et taux de lymphocytes B normal par altération du mécanisme de commuicatio nisotypique (de la classe IgM vers uen auutre classe d'Ig) **- Déficit en CD40 (transmission récessive) ou en CD40-L (transmission liée à l’X)** : susceptibilité aux infections bactériennes communautaires et opportunistes _=\> Déficit immunitaire combiné_ **- Déficit des protéines AID et UNG** (transmission récessive) : susceptibilité aux infections bactériennes communautaires, manifestations auto-immunes =\> pas d'infection opportuniste dans ce type d'hyper-IgM

Answer 21

- Infections ORL et pulmonaires d’origine bactérienne ou virale, ou parfois asymptomatique =\> A évoquer en cas de : * Concentration normale ou subnormale des IgG * Déficit isolé en IgA chez un patient symptomatique

Answer 22

= Gammaglobulines \< 5 g/L : à l’EPP ou au dosage pondérale des Ig (IgG, IgA et/ou IgM) *_=\> Figure 4 page 124_*

Answer 23

*_=\> Fiugre 5 page 125_* **_1ère étape :_** =\> Eliminer une cause d’hypogammaglobulinémie secondaire - EPP et immunofixation pour éliminer un pic monoclonale + dosage des chaines légéeres libres sérique pour écarter unn myelomme à chaines légeres. - Antécédents familiaux et personnels, prise médicamenteuse, examen clinique - Immuno-fixation ± dosage des chaînes légères sériques : Ig monoclonale - Protéinurie des 24h ± EPU : syndrome néphrotique, perte rénale - TDM thoracique : thymome (syndrome de Good) - Echographie/TDM abdomino-pelvien, frottis sanguin : splénomégalie, asplénie - Cryoglobulinémie si contexte évocateur (purpura, arthralgie, neuropathie périphérique) **_2ème étape :_** =\> Rechercher un déficit humoral primitif ± combiné - Dosage pondérale des classes d’Ig (IgG, IgA et IgM) et des sous-classes d’IgG - Sérologies vaccinales et/ou post-infectieuses - Phénotypage lymphocytaire = En cytométrie de flux : * Lymphocyte B = CD19+ et CD20+ * Lymphocyte T = CD3+ et CD4+/CD8+ * Lymphocyte NK = CD16+ et CD56+

Answer 24

*_=\> Figure 6 page 126_* **- LT absents** : déficit immunitaire combiné sévère (DICS) ou non sévère **- LB absents + absence d'Ig + sérologie post-infectieuse ou vaccinale négative** : agammaglobulinémie, généralement liée à l’X (de Bruton) **- Diminution isolée des LT** : déficit immunitaire combiné **- LT normaux, LB diminué/normaux** : déficit de l’immunité humoral (DICV, SHIGM)

Answer 25

**- Immunoglobulines polyvalentes par voie IV ou SC** systématique si cas sévères réalisée en milieu hospitalier (à l'initiation) puis à domicile. =\> protèges des infection grave (septicémie, méningite à pneumocoque) **- Mesures associées**

Answer 26

= Systématique : par voie IV (/2 à 3 semaines) ou SC (2/semaine), - objectif IgG \> 7 g/L - Protection contre les infections graves (septicémie, méningite à pneumocoque...) - Initiation en milieu hospitalier, puis poursuivi en ambulatoire (SC) ou hospitalier (IV)

Answer 27

- **Antibiothérapie** systématique en cas d’épisode infectieux : précoce, prolongée, adaptée au germe ou efficace sur les germes fréquents et selon les atcds du patient - **Vaccination** : * Vaccins inertes : efficacité altérée, voire nulle si IgG \< 2 g/L * Vaccins vivants : contre-indiqués en cas de DICV - **Kinésithérapie** respiratoire si dilatation des bronches, arrêt du tabac impératif

Answer 28

=\> en cas de thrombopénie, il faut penser à regarder l'électrophorèse des patiéinnes séiques à la recherhce d'une hypogammaglobulinémie qui devra faire penser à nu DICV. + il faut bien regarder la taille des plaquettes car certains DIP ont des anomalies de taille des plaquettes (=microplaquettes dans le syndrome de Wiskott-Aldrich)

Answer 29

= tous les patients suspects de DICV doivent bénéficier d'un **_phénotypage T/B et NK_**

Answer 30

= Associe déficit immunitaire humoral et cellulaire : révélation généralement dans l’enfance - Souvent dès les 1ers jours de vie : infections bactériennes, virales et fongiques - Formes parfois plus frustes, découvertes à l’âge adulte

Answer 31

* Anomalies de développement thymique * Anomalie du métabolisme des précurseurs lymphoïdes * Anomalie de synthèse du TcR et BcR * Déficit de réponse cytokinique * Syndrome de Wiskott- Aldrich * Autres causes de DICS

Answer 32

**- Sd de Di-George** (anomalie de développement des 3ème et 4ème arcs branchiaux) : anomalie cardiaque, quasi-absence de développement du thymus ou des parathyroïdes, dysmorphie faciale discrète caractéristique, lymphopénie profonde portant sur les lymphocytes T ± expansion aux B **- Mutation de FOXN1** : absence de développement thymique, troubles marqués des phanères, absence de réponse proliférative lymphocytaire

Answer 33

**_Anomalie du métabolisme des purines :_** * _Déficit en ADA :_ * = Adénosine déaminase : 15% des DICS, tableau variable selon l’activité enzymatique résiduelle * DICS dans les formes sévères * Pauci-symptomatique, de révélation tardive dans les formes légères * Signes associés : anomalies squelettiques pseudo-rachitiques * Lymphopénie B et T * _Déficit en PNP_ * = Purine nucléoside phosphorylase : plus rare * Signes associés : atteinte neurologique, auto-immunité * Lymphopénie uniquement T **_Dysgénésie réticulaire :_** * = Cause rare de DICS, rapidement mortelle en l’absence de greffe de moelle * Surdité sensorielle * Défaut des lignées myéloïdes et lymphoïdes et de développement thymique

Answer 34

= Défaillance de recombinaison des segments variable, diversité et jonction des régions variables des immunoglobulines ou du TcR =\> lymphopénie T et B, avec lymphocytes NK matures et fonctionnels - Alymphocytose autosomique récessive (mutation RAG 1/2) - Autres : mutation NHEJ, DNA-PKcs, Artemis, DNA-ligase IV, XLF/Cernuunos =\> Parfois à l’origine d’un syndrome d’Ommens (déficit en RAG 1/2, Artemis, LIG4, ADA) : érythrodermie, alopécie, hépatosplénomégalie, poly-adénopathies, manifestations auto- immunes, hyper-IgE, expansion polyclonale des LT

Answer 35

- Déficit en chaîne γc (commune aux récepteurs IL2, 4, 7, 9, 15, 21) : DICS lié à l’X - Déficit en chaîne α du récepteur à l’IL7 - Déficit en Jak3

Answer 36

= Mutation du gène WASP : lié à l’X **_Clinique :_** - Susceptibilité accrue aux infections bactériennes, virales (HSV, CMV) et fongiques - Syndrome hémorragique : thrombopénie avec microplaquettes - Eczéma - Manifestations auto-immunes (70%) : cytopénie, vascularite, arthrite, uvéite, MICI... - Risque augmenté de lymphoprolifération maligne **_Biologie :_** - Diminution progressive des lymphocytes avec l’âge - Prolifération lymphocytaire T altérée, avec lymphocytes B en nombre normal - Réponse vaccinale altérée aux vaccins polysaccharidiques - Diminution des IgM ± des IgA et augmentation des IgE

Answer 37

- Défaut d’expression d’une chaîne δ, γ et ε constitutive du complexe CD3 - Déficit dans le motif kinase du CD45 - Déficit de ZAP-70 : déficit sélectif en LT CD8+, avec LT CD4+ anergiques - Déficit de présentation antigénique et d’expression du CMH de classe I des LT (mutation TAP)

Answer 38

= Episodes fébriles et infections des tissus cutanés ou sous-cutanés à BGN - Neutropénie congénitale - Neutropénie cyclique

Answer 39

= Mutation de gènes codants la NADPH-oxydase : lié à l’X (80%), ou parfois autosomique récessif (20%), manifestations généralement dans l’enfance - Infections à répétition, sévères : abcès cutané, pulmonaire, hépatique, osseux - Granulomatose disséminée aseptique : tube digestif (sténose viscérale), manifestations auto-immunes (lupus discoïdes, lupus systémique)

Answer 40

= Concerne surtout les PNN (incapacité de migration dans les tissus infectés) - Retard à la chute du cordon ombilical - Infections bactériennes et fongiques précoces

Answer 41

**- Mutation du gène HAX1 (récessive)** = maladie de Kostmann : neutropénie isolée **- Mutation du gène SDBS (récessive)** = syndrome de Shwachman- Diamond-Bodian : neutropénie avec insuffisance pancréatique et anomalies osseuses

Answer 42

= Mutation du gène ELA2 : forme autosomique dominante - Périodes de neutropénie profonde de 3 à 6 jours, tous les 21 jours

Answer 43

- Déficit de la voie classique - Déficit de la voie alterne - Déficit voie terminale

Answer 44

= Déficit en C2 (plus fréquent), C3 ou C4 : transmission autosomique récessive - Susceptibilité aux infections à bactérie encapsulée : pneumopathie, méningite, septicémie - Manifestations auto-immunes : * Lupus systémique : déficit en C1q, C4 ou C2 * Glomérulopathie membrano-proliférative : déficit en C3

Answer 45

- Déficit en facteur H ou en facteur I * = Transmission autosomique récessive * Susceptibilité aux infections à bactérie encapsulée * Déficit en facteur H : glomérulopathie membrano-proliférative, SHU - Déficit en properdine * = Transmission liée à l’X * Susceptibilité aux infections à méningocoque W135, X, Y, Z ou non groupable

Answer 46

= Déficit en C5, C6, C7, C8 ou C9 : transmission autosomique récessive - Susceptibilité aux infections systémiques, volontiers récurrentes, à méningocoque

Answer 47

= Angiœdème bradykinique : œdème circonscrit, blanc, non prurigineux, souvent digestif - Déficit quantitatif ou fonctionnel : * Héréditaire (90%) : chez l’enfant ou l’adolescent * Acquis : gammapathie monoclonale, hémopathie lymphoïde

Answer 48

- Exploration du CH50 * = Activité fonctionnelle de la voie classique C1, C2, C4 et de la voie finale C5 à C9 : * Augmentation : Synthèse de complément : syndrome inflammatoire * Diminution : * Consommation du complément : lupus, cryoglobulinémie, IHC, syndrome néphrotique, sepsis * Déficit congénital en complément - Exploration C3, C4 : * Augmentation : syndrome inflammatoire * Diminution : consommation du complément ou déficit en complément de la voie classique * Diminution isolée du C4 : consommation modérée du complément ou déficit en C1 inhibiteur * Diminution isolée du C3 : déficit en C3 ou en complément de la voie alterne (facteur H, I, Ac anti-facteur H) - Dosage des autres fractions de la voie classique et finale (en 2nd intention) : C1, C2, C5, C5, C6, C7, C8, C9 - C1 inhibiteur : dosage pondéral et test fonctionnel - Dosage de l’AP50 : activité fonctionnelle de la voie alterne - Dosage des composants D, H, I et de la properdine en cas d’anomalie de l’AP50

Answer 49

- Associe : syndrome fébrile, organomégalie, cytopénies, hyperferritinémie, Augmentation LDH - Histologie (myélogramme, biopsie ganglionnaire, hépatique ou splénectomie) : hémophagocytose **_- Cause :_** * Secondaire (majorité) : infection, néoplasie, médicament, maladie systémique auto- immune (lupus), maladie inflammatoire (maladie de Still) * Déficit immunitaire primitif (rare) : lymphohistiocytose familiale, maladie de Chediak- Higashi, syndrome de Griscelli, syndrome de Purtilo

Answer 50

- Susceptibilité aux infections mycobactériennes précoces ou récidivantes : * infection sévère à BCG (BCGite), * infection à mycobactérie, * infection à salmonelle

Answer 51

- Syndrome d’activation macrophagique - Syndrome lymphoprolifératif - Manifestations auto-immunes ou auto-inflammatoires à début précoce - Dosage des Ig et phénotypage lymphocytaire généralement peu perturbé - Syndrome ALPS * = Déficit en apoptose : mutation du gène Fas ou Fas ligand * Organomégalie avec ADP, splénomégalie * Hyperlymphocytose périphérique et tissulaire avec lymphocytes T doubles négatifs (CD4-/CD8-), et hyperlymphocytose T et B * Lymphoprolifération, hypergammaglobulinémie polyclonale, cytopénies auto-immunes, auto-Ac

Answer 52

- **Syndrome APECED** * = Mutation du gène AIRE : poly-endocrinopathie auto-immune de type 1 * Atteintes endocriniennes auto-immunes : insuffisance parathyroïdienne, surrénalienne et ovarienne * Candidose cutanéo-muqueuse chronique * Dystrophie dentaire et unguéale, avec vitiligo - **Syndrome IPEX** * = Mutation du gène Foxp-3 : affection rare, liée à l’X * Entéropathie auto-immune, diabète de type 1, eczéma, hypothyroïdie, AHAI, infections récurrentes, glomérulonéphrite extramembraneuse * Décès rapide \< 2 ans

Answer 53

- Granulomatose septique chronique - Déficit d’adhérence leucocytaire

Answer 54

- Déficit en anticorps - déficit en proteines du complément (properdine ou proteine du complexe d'attaque membranaire) - une asplénie

Answer 55

= déficit en anticorps

Answer 56

= déficit en IgA

Answer 57

= DICV = déficit immunitaire commun variable

Answer 58

= **_VRAI_** : Tous les patients suspects de DICV doivent bénéficier d'un phénotypagge T/B/NK

Answer 59

= doit faire évoquer un DICV dans une forme "granulomatose avec hypogamamglobulinémie"

Answer 60

= **_DICV_** : En cas de thrombopénie, il faut penser à regarder l'électrophorèse des proteines sériques à la recherche d'une hypogammaglobulinémiie qui devra faire penser à un DICV. Cependant, il faut bien regarder la taille de splaquettes (VPM) car certains DIP ont des anomalies de taille des plaquettes (microplaquettes dans le si-yndrome de Wiskott-Aldricg)