132 - Leucemia Mielóide Aguda Flashcards
Verdadeiro ou falso.
A radioterapia isolada ↑ muito risco de LMA.
Falso.
A RT isolada ↑ POUCO o risco de LMA, mas esse tipo de tratamento pode elevar o risco nas pessoas também expostas a agentes alquilantes.
Qual é o género com maior incidência de LMA?
O masculino. A incidência é de 3.5/100.000 pessoas por ano, com incidiência ajustada à idade para o género masculino de 4.5/100 000 pessoas ano e para o género feminino de 3.1/100 000 pessoas ano.
Qual é o actual sistema de classificação utilizado para a LMA?
O sistema da OMS.
LMA
Quais são os parâmetros em avaliação na classificação da OMS?
A classificação da OMS inclui características clínica, morfológicas, anormalidades citogenéticas e moleculares.
Qual é a diferença no limite de blastos para diagnóstico da LMA entre o sistema OMS e o sistema FAB?
20% na classificação OMS e 30% na classificação FAB.
Quais são os rearranjos cromossómicos específicos que definem LMA mesmo que a contagem de blastos seja inferior a 20%?
- t(8,21)
- inv(16)
- t(16,16)
- t(15,17)
Verdadeiro ou falso.
A LMA com 20-30% de blastos pode beneficiar de terapias para a SMD.
Verdadeiro.
Quais são os principais fármacos envolvidos na LMA associada a fármacos?
São os fármacos anti-neoplásicos, como os agentes alquilantes e os inibidores da topoisomerase II.
Quais são as características da LMA associada aos agentes alquilantes e aos inibidores da topoisomerase II?
Agentes alquilantes: # Resultam em LMA 4 a 6 anos após o tratamento # Provocam aberrações nos Cr. 5 e 7
Inibidores da topoisomerase II # Resultam em LMA 1 a 3 anos após o tratamento # Provocam aberrações no Cr. 11q23
Em que aspectos pode a citometria de fluxo ajudar no diagnóstico da LMA?
Pode ser importante para distinguir a LMA da LLA e identificar alguns tipos de LMA.
Quais são os CDs que a LMA minimamente diferenciada expressa?
CD 13 e/ou CD 117. (apenas ímpares)
Quais são os CDs que a leucemia megacarioblástica aguda expressa?
CD41 e/ou CD61
Antigénios específicos de plaquetas
Como é feito o diagnóstico da leucemia promielocítica aguda?
O diagnóstico de leucemia pró-mielocítica aguda é feito com base na presença de t(15;17)(q22;q12) ou no produto da translocação de PML-RARA.
Como é feito o diagnóstico da LMA com factor de ligação ao núcleo (CBF)?
O diagnóstico da LMA com factor de ligação ao núcleo (CBF) é feito com base na presença de t(8; 21)(q22; q22), inv(16)(p13q22) ou t(16,16)(p13.1;q22) ou os respectivos produtos de fusão RUNX1-RUNX1T1 e CBFB-MYH11.
Qual é a anormalidade citogenética que tem sido invariavelmente associada a manifestações morfológicas específicas?
A t(15;17)(q22;q12) na leucemia promielocítica aguda.
Qual é o factor prognóstico mais importante no momento do diagnóstico?
Os achados cromossómicos no momento do diagnóstico são o mais importante factor de prognóstico independente.
Quais são as anomalias cromossómicas associadas a LMA em idades mais jovens?
t(8; 21) e t(15; 17)
Em que subgrupo de doentes com LMA é mais frequente a mutação FT3-ITD?
Nos doentes com LMA citogeneticamente normais.
Verdadeiro ou falso.
A identificação da FLT3-DTI é importante só para o prognóstico na LMA.
Falso.
A identificação da FLT3-DTI é importante NÃO SÓ para o prognóstico MAS TAMBÉM permite prever a resposta ao tratamento específico.
As mutações de activação do gene FLT3 estão presentes em aproximadamente que percentagem dos doentes com LMA?
30% dos doentes com LMA.
Verdadeiro ou falso.
A duplicação interna em série (ITD) de FLT3 é relativamente frequente e apresenta um significado prognóstico positivo na LMA.
Falso.
A duplicação interna em série (ITD) de FLT3 é relativamente frequente e apresenta um significado prognóstico NEGATIVO na LMA.
Verdadeiro ou falso.
A proteína Pml-Rara suprime a transcrição génica e bloqueia a diferenciação celular.
Verdadeiro.
As mutações NPM1 e CEBPA são mutações que configuram bom ou mau prognóstico?
Bom prognóstico.
Quais são as alterações citogenéticas associadas a bom ou muito bom prognóstico?
Os doentes com t(15;17) têm um prognóstico muito bom (~85% curados), e aqueles com t(8;21) e inv(16) têm um bom prognóstico (~55% curados).
Quais são as alterações citogenéticas associadas com mau prognóstico?
Doentes com cariótipo complexo, t(6;9), inv(3), ou delecção -7 ou -5 têm um prognóstico muito mau.
As mutações do gene KIT estão praticamente em exclusivo num tipo de LMA. Qual?
LMA-CBF. Estas mutações são de mau prognóstico.
Quais são as implicações das mutações KRAS e NRAS no tratamento da LMA?
Predizem uma melhor resposta a altas doses de citarabina na LMA-CBF
Qual é a percentagem de doentes com pelo menos 2 ou mais mutações genéticas com valor prognóstico?
Mais de 80%
Qual é o efeito sobre o prognóstico da sobre expressão do micro RNA miR-181a?
Prediz outcome favorável na LMA-CN e LMA citogenética anormal.
Qual é o papel dos microRNA?
Os microRNAs regulam a expressão de proteínas envolvidas na diferenciação hematopoiética e nas vias de sobrevivência.
Quais são os microRNA que estão associados a prognóstico adverso na LMA-CN?
miR-155 e miR-3151
Como se define uma remissão completa?
Esta pode ser definida ao nível do sangue periférico e ao nível da medula óssea.
- Sangue
Neutrófilos ≥ 1.000/ul
Plaquetas ≥ 100.000/ul
Ausência de blastos circulantes - M.O.
Menos de 5% de blastos
Ausência de bastonetes de Auer - Não deve haver leucemia extra-medular
Verdadeiro ou falso
Quase metade dos pacientes apresentam sintomas há menos de 3 meses antes da leucemia ser diagnosticada.
Verdadeiro.
Verdadeiro ou falso.
Se um doente com LMA apresenta sintomas há >3meses,o prognóstico é pior.
Verdadeiro.
Qual é a proteína que as células leucémicas dos doentes idosos com LMA tendem a expressar mais quando em comparação com os doentes mais novos? Qual a consequência desta sobre expressão da proteína?
É MDR1 (multidrug resistance 1). Esta proteína confere resistência a vários tipos de fármacos, nomeadamente a antraciclina que é bastante utilizada no tratamento da LMA no idoso.
Em que tipo de leucemia é mais comum a existência de hemorragia intracraniana, gastrointestinal ou intrapulmonar?
Na leucemia promielocítica aguda. A hemorragia associada à coagulopatia também pode ocorrer na LMA monocítica e com graus extremos de leucocitose ou trombocitopenia noutros subtipos morfológicos
A fadiga pode ser uma primeira manifestação da LMA?
Sim, esta é reportada como primeiro sintoma da LMA em 50% dos doentes.
Em que é que consiste um sarcoma mielóide?
Consiste numa massa tumoral constituída por blastos mielóides que se desenvolve em regiões anatómicas outras que não a medula. Esta está associada a aberrações cromóssicas, como monossomia 7, trissomia 8, rearranjo MLL, inv(16), trissomia 4, t(8;21).
Quais são os locais mais comummente envolvidos pelo sarcoma mielóide?
- pele
- gânglios linfáticos
- tracto gastrointestinal
- tecidos moles
- testículos
A infiltração das gengivas, pele, tecidos moles, ou meninges com blastos leucémicos no momento do diagnóstico é característico de que subtipo de LMA?
Do subtipo monocítico e das anormalidades cromossómicas 11q23.
A anemia costuma estar presente no momento do diagnóstico da LMA?
Sim. Esta anemia costuma ser normocítica e normocrómica.
Verdadeiro ou falso.
O grau de anemia varia consideravelmente, embora esteja dependente de outros achados hematológicos, da esplenomegalia ou da duração dos sintomas.
Falso.
O grau de anemia varia consideravelmente, INDEPENDENTEMENTE de outros achados hematológicos, da esplenomegalia ou da duração dos sintomas.
Verdadeiro ou falso.
Os bastonetes de Auer não estão presentes de maneira uniforme nos leucócitos dos doentes com LMA, mas quando estão, a linhagem mielóide é virtualmente certa.
Verdadeiro.
Qual é a percentagem de doentes que não tem células leucémicas detectáveis no sangue?
Menos de 5%.
Qual é a percentagem de doentes com LMA que tem contagens de plaquetas inferiores a 25 000/uL no momento do diagnóstico?
25%.
Verdadeiro ou falso.
A evidência de hemorragia num doente com LMA justifica o uso imediato de transfusão de plaquetas, mas apenas se a contagem de plaquetas se encontrar gravemente diminuída.
Falso.
A evidência de hemorragia num doente com LMA justifica o uso IMEDIATO de transfusão de plaquetas, mesmo que a contagem de plaquetas se encontre apenas MODERADAMENTE diminuída.
Verdadeiro ou falso.
A disfunção plaquetária ou a presença de infecção podem ↑ o risco de hemorragia na LMA.
Verdadeiro.
Verdadeiro ou falso.
A LMA secundária P que se desenvolve após o tratamento com agentes citotóxicos para outras doenças malignas é geralmente difícil tratar com sucesso.
Verdadeiro.
Verdadeiro ou falso.
Os pacientes que alcançam a remissão completa após um ciclo de indução apresentam igual duração da RC quando comparado com os que precisam de múltiplos ciclos.
Falso.
Os pacientes que alcançam a RC após um ciclo de indução apresentam duração mais longa da RC do que os que precisam de múltiplos ciclos.
Qual é o esquema de indução mais utilizado na LMA?
É o esquema com citarabina (normalmente efectuada durante 7 dias seguidos i.v.) juntamente com uma antraciclina (normalmente daunorubicina ou idarubicina, durante 3 dias i.v.).
Quais são os principais efeitos adversos da terapêutica com citarabina em doses elevadas? Quais são os doentes mais afectados por esta toxicidade?
Toxicidade pulmonar e toxicidade cerebelar, muitas vezes irreversível. Os doentes mais susceptíveis a estes efeitos adversos são os doentes com mais de 60 anos e os doentes com insuficiência renal.
Qual é o mecanismo de acção do gemtuzumab ozogamicina?
É um anticorpo monoclonal anti-CD33 ligado ao agente citotóxico calicheamina, utilizado nos doentes com LMA-CBF para terapêutica de infusão e consolidação.
Nos doentes com mais de 65 anos deve ser utilizada doses de daunorubicina mais elevadas?
Não, tendo em conta que estas doses elevadas não demonstraram benefício quando em comparação com as doses standard pelo seu maior perfil de toxicidade.
Verdadeiro ou falso.
Os doentes com 50-70anos com LMA previamente não tratada têm menor risco de recidiva ao combinar o gemtuzumab ozogamicina com o regime de quimioterapia.
Verdadeiro.
Caso um doente tenha persistência da leucemia após um primeiro ciclo de indução 7+3, qual deverá ser o passo seguinte?
Deverá fazer um segundo ciclo com os mesmos agentes, citarabina + antraciclinas, durante 5+2 dias, respectivamente. No entanto, também poderá ser aconselhável realizar um switch terapêutico nesta fase.
Verdadeiro ou falso.
Muitos doentes mantêm remissão completa sem necessidade de realizar terapêutica de consolidação.
Falso.
Praticamente TODOS os doentes sem terapêutica de consolidação acabam por ter RECAÍDA DA DOENÇA.
Quais são os principais factores que determinam o tipo de terapêutica pós remissão de um doente com LMA?
É a idade e o risco citogenético e molecular.
A terapêutica de consolidação nos doentes jovens com LMA deve ser feita com doses standard ou elevadas de citarabina? Porquê?
Deve ser feita com doses elevadas de citarabina, já que estudos comparativos demonstraram o benefício de doses elevadas, com prolongamento da remissão completa e com aumento da fração de doentes curados nos que nos apresentam citogenética favorável [t(8;21) e inv(16)] e normal.
Esta terapêutica NÃO MOSTROU EFEITOS SIGNIFICATIVOS nos doentes com OUTROS CARIÓTIPOS ANORMAIS.
Qual é o único subtipo de LMA no qual não está indicada a terapêutica habitual de indução 7+3?
Na leucemia promielocítica aguda.
Nos ensaios comparativos entre quimioterapia intensiva, transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogas e alogénicas, qual é o tratamento com maior duração da remissão da doença?
É o transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas.
No entanto, este tratamento não confere MAIOR SOBREVIDA, já que a maior duração da remissão é contrabalançada com o aumento da mortalidade associada ao transplante.
Quem são os doentes com indicação para realizar transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas?
- doentes com menos de 70-75 anos com dador HLA-compatível + citogenética de alto risco ou outros factores de risco (história de doença hematológica ou falha na remissão completa com apenas um ciclo terapêutico);
- doentes com citogenética normal e alterações moleculares de alto risco (FLT3-DIT), em contexto de ensaio clínico.
Qual é a taxa de mortalidade dos doentes que realizam transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas?
5%. No entanto, este tratamento tem maior taxa de recidiva, já que há ausência de efeito enxerto vs leucemia e também a possível contaminação das células-tronco autólogas com tumor residual.
Quais são as complicações associadas ao transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas?
- Doença veno-oclusivo
- Doença enxerto vs hospedeiro
- Infecção
Quais os valores mínimos de plaquetas que devem ser atingidos nos doentes com LMA?
Deve-se sempre manter os doentes com valores de plaquetas superiores a 10 000.
Em que situações devem os doentes com LMA ter maiores valores de plaquetas?
febre
hemorragia activa
CID
Qual deverá ser a estratégia adoptada caso um doente com LMA tenha baixos incrementos com a transfusão de plaquetas?
Deve ser tentada a transfusão com plaquetas de dadores HLA compatíveis.
Qual o valor mínimo de hemoglobina que deve ser atingido nos doentes com LMA?
Os doentes com LMA devem ter sempre valores de Hb superiores a 8 g/dL.
Quais são as condições clínicas que obrigam a um maior valor de Hb nos doentes com LMA?
Hemorragia activa
CID
Insuficiência cardíaca congestiva
Qual é a principal causa de morte e morbilidade nos doentes com LMA durante e após a quimioterapia?
São as infecções.
Quais são os doentes com LMA nos quais é aconselhada o início da profilaxia com antivirais?
Doentes seropositivos para vírus herpes simplex ou varicela zoster.
Qual é a percentagem de doentes LMA com febre nos quais é documentada uma infecção?
Em 50%
Quais são os antibióticos ideiais para serem utilizados de forma empírica nos doentes com LMA?
- Imipenem-cilastina
- Meropenem
- Piperacilina/tazobactam
- Cefalosporina anti-pseudomonas (cefepima ou ceftazidima)
Quais são os esquemas de antibiótico que devem ser utilizados em situações complicadas ou com resistência?
aminoglicosídeo em combinação com uma penicilina antipseudomonas (piperacilina)
aminoglicosídeo em combinação com uma cefalosporina antipseudomonas de largo espetro
Qual é o antibiótico que deve ser evitado pelos doentes com IR?
Aminoglicosídeos.
Em que situações deve ser adicionada a vancomicinia à terapêutica antibiótica?
Pacientes neutropénicos com infecções relacionadas com o catéter
Hemocultura positiva para bactérias Gram +, antes da identificação final e do teste de susceptibilidade
Hipotensão ou choque
Colonização com pneumococos resistentes à penicilina/cefalosporina ou MRSA resistente à penicilina/cefalosporina
Em que situação se deve adicionar antifúngicos ao esquema antimicrobiano num doente com LMA?
Quando a febre persiste por 4-7 dias após o início da terapêutica antibiótica empírica.
Qual deve ser a duração da terapêutica empírica com antibiótico?
Os antibacterianos e antifúngicos devem ser mantidos até que os pacientes não estejam neutropénicos, independentemente de ter sido encontrada uma fonte específica para a febre.
Verdadeiro ou falso.
Na maioria dos estudos randomizados, o G-CSF e o GM-CSF conseguiram aumentar a taxa de RC, de sobrevida livre de doença e de sobrevida global.
Falso.
Na maioria dos estudos randomizados, NEM o G-CSF NEM o GM-CSF conseguiram aumentar a taxa de RC, de sobrevida livre de doença e de sobrevida global.
Verdadeiro ou falso.
A utilização do G-CSF e do GM-CSF reduziram o tempo médio para a recuperação dos neutrófilos,↓ significativamente as taxas de infecção ou tempo de hospitalização.
Falso.
A utilização do G-CSF e do GM-CSF reduziram o tempo médio para a recuperação dos neutrófilos,MAS NÃO↓ significativamente as taxas de infecção ou tempo de hospitalização.
Quais são os doentes nos quais é recomendada a administração de G-CSF e de GM-CSF?
- pacientes idosos com cursos complicados
- esquemas intensivos pós-remissão
- infecções não-controladas
- estudos clínicos
Qual é a percentagem de doentes com LMA primária que atinge a remissão completa?
65-75% nos doentes mais novos e 50-60% nos doentes mais velhos. Destes, 2/3 dos doentes atingem remissão completa só com um ciclo de tratamento e 1/3 dos doentes atinge remissão completa com dois ciclos de tratamento.
Quais as principais razões por detrás da falência nos doentes que não conseguem atingir remissão clínica?
50% dos doentes têm uma leucemia resistente aos fármacos
50% desenvolve complicações fatais como aplasia medular ou falência na recuperação das células estaminais normais.
Qual é o principal factor de predição da resposta à terapêutica de salvação nos doentes com recaída após atingirem remissão completa?
Nestes doentes, a duração da primeira remissão completa é preditora da resposta à QT de salvação.
Quais são normalmente as características da recidiva da doença num doente com duração da remissão completa durante mais de 12 meses?
Geralmente têm doença quimiossensível, uma maior probabiliade de alcançar RC, mesmo com os mesmos fármacos usados na 1ª indução de RC.
Verdadeiro ou falso.
Ao contrário dos doentes com doença refractária, doentes com recidiva são frequentemente curados pela QT de salvação.
Falso.
ASSIM COMO OS doentes com doença refractária, doentes com recidiva são RARAMENTE curados pela QT de salvação.
Doentes com recidiva devem fazer QT de salvação e se atingirem 2ª RC, devem transplante alogénico.
Verdadeiro ou falso.
A primeira RC ter sido atingida com 1 ou 2 ciclos de QT e o tipo de terapêutica pós-remissão utilizado pode predizer o atingimento de uma 2ª RC.
Verdadeiro.
Quais são os doentes com LMA que devem ser considerados para terapêuticas experimentais em ensaios clínicos após recidiva da doença?
• Dontes que recidivaram
Qual é a complicação comummente associada com a leucemia promielocítica aguda?
Coagulação intravascular disseminada. Esta era ainda mais frequente com as terapêuticas anteriormente efectuadas com citarabina e daunorubicina, pela libertação dos componentes granulares presentes nas células leucémicas com o tratamento.
Qual é a percentagem de doentes com leucemia promielocítica aguda que atinge sobrevida de longa duração com os actuais tratamentos?
Cerca de 85% dos doentes.
Qual é o mecanismo pelo qual a tretinoína é eficaz na leucemia promielocítica aguda?
Induz a diferenciação das células leucémicas com a t(15; 17).
Qual é a principal complicação do tratamento com tretinoína?
Síndrome de diferenciação da leucemia promielocítica aguda.
Qual é o conjunto de manifestações clínicas que caracteriza o síndrome de diferenciação da leucemia promielocítica aguda?
- febre
- retenção de líquidos
- dispneia
- dor torácica
- infiltrados pulmonares
- derrame pleural e pericárdico
- hipoxémia
Este síndrome costuma surgir nas primeiras 3 semanas após o início da terapêutica com a tretinoína.
Qual é a taxa de mortalidade do síndrome de diferenciação da leucemia promielocítica aguda?
10%
Qual é o esquema terapêutico habitualmente feito na leucemia promielocítica aguda?
O esquema terapêutico consiste na tretinoína e numa antraciclina (daunorubicina ou idarubicina). Este esquema terapêutico permite atingir RC de 90-05%.
Qual é a vantagem que a citarabina pode adicionar ao esquema terapêutico habitual da leucemia promielocítica aguda?
A citarabina, embora não tenha demonstrado aumentar a taxa de RC, parece diminuir o risco de recaída da doença.
Qual é a terapêutica de consolidação realizada nos doentes com leucemia promielocítica aguda após atingirem a remissão completa?
Os doentes devem realizar no mínimo dois ciclos de terapêutica com antraciclina após atingirem uma RC.
Quando é que a terapêutica com trióxido de arsénico parece ter melhores resultados?
Parece ter melhores resultados se utilizado após ser atingida a RC e antes da terapia de consolidação com quimioterapia à base de antraciclinas.
Verdadeiro ou falso.
O trióxido de arsénico pode diminuir o intervalo QT, aumentando o risco de arritmias cardíacas.
Falso.
O trióxido de arsénico pode PROLONGAR o intervalo QT, aumentando o risco de arritmias cardíacas.
Qual é o principal efeito adverso associado ao trióxido de arsénico?
Síndrome de diferenciação da leucemia promielocítica aguda. Este tem maior probabilidade de acontecer caso a terapêutica com trióxido de arsénico seja feita durante a INDUÇÃO ou no TRATAMENTO DE SALVAÇÃO após recidiva da doença.
Qual é elemento laboratorial que permite diferenciar os doentes com leucemia promielocítica aguda que têm elevado risco de recidiva vs os doentes que têm baixo risco de recidiva?
É a contagem de leucócitos na apresentação. Os doentes com contagens de leucócitos superiores a 10 000/uL têm elevado risco de recidiva e os doentes com contagens de leucócitos inferiores a 10 000/uL têm baixo risco de recidiva da doença.
Como é que é feita a detecção de doença residual mínima após a conclusão da terapia na leucemia promielocítica aguda?
Com recurso a amplificação PCR-RT dos produtos do gene quimérico de t(15;17) após o ciclo final de QT. O desaparecimento do sinal é indicativo de sobrevida prolongada livre de doença. A persistência em dois exames consecutivos de produtos do gene quimérico, realizados com 2 semanas de intervalo, prediz invariavelmente a recidiva.
Verdadeiro ou falso.
A monitorização sequencial da PCR-RT para t(15;17) é agora considerada padrão para monitorização pós-remissão da LPA, especialmente em doentes de alto-risco.
Verdadeiro.
Quais são os doentes com leucemia promielocítica aguda que parecem ter maior benefício com a terapêutica de manutenção com tretinoína?
Os doentes com leucemia promielocítica aguda de alto risco.
LPA
Qual deve ser a terapêutica nos doentes com recaída clínica, molecular ou citogenética?
Deverão fazer terapêutica de salvação com trióxido de arsénico, podendo ser ou não adicionada tretinoína. Esta terapêutica de salvação consegue respostas significativas em cerca de 85% dos doentes e deve ser complementada por transplante autólogo ou, menos frequentemente, alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
Quais são os doentes a fazer terapêutica de salvação na leucemia promielocítica aguda que devem fazer transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas em vez de transplante autólogo?
Os doentes com RT-PCR positivo para PML-RARA.
Quais os quatro grupos de fatores etiológicos da LMA?
Hereditariedade
Radiação
Químicos e outras exposições
Fármacos
Qual a principal causa de LMA associada a terapêutica?
Fármacos utilizados no tratamento de cancro
Idade média do diagnóstico de LMA
67 anos
