10- génétique des déficiences intellectuelles

Question 1

quelle est la définition d’une déficience intellectuelle?

Answer 1

fonctionnement intellectuel sous la moyenne (2 écart types sous la moyenne), survenant avant 18 ans, avec des limitations dans les sphères de communication, autonomie, habiletés sociales, utilisation de ressources sociales, apprentissage scolaire, loisirs…

Question 2

quels sont les tests qui permettent d’évaluer les déficiences intellectuelles?

Answer 2

1. Test du potentiel intellectuel avec outils standardisés
   a. WPPSI-III (2 ½ à 7 ans)
   b. WISC-IV (+ 6 ans)
   c. Évaluation de l’homogénéité des résultats (si non c’est pas une DI)
2. Évaluation des comportements adaptifs avec tests standardisés
   a. Adaptive behavior assessment system
   b. Vineland adaptive behavior scales

Question 3

quelle est la différence entre un retard global de développement et une déficience intellectuelle?

Answer 3

Retard global de développement : avant 4 ans, la moitié se développent en normalité

Question 4

comment sont organisés les niveaux de déficience intellectuelle?

Answer 4

déterminé en fonction du QI
o Légère- certaines déficiences qui affectent moyennement le fonctionnement = 55 – 70
o Modérée = 40-55
o Sévère – non-verbal avec atteintes motrices<40

Question 5

quelle est la principale différence entre les formes syndromiques et non-syndromiques de déficience intellectuelle?

Answer 5

formes syndromiques =souvent avec présence de signes visibles comme des altérations morphologiques
non syndromiques = souvent absence de caractéristiques morphologiques – absence d’anomalies additionnelles

Question 6

qu’estce que l’autisme?

Answer 6

trouble développemental qui atteint au moins 1 de 3 principaux domaines fonctionnels (interactions sociales, communication et comportements restreints), qui débute avant l’age de 3 ans

Question 7

quelles sont les principales comorbidités des déficiences intellectuelles?

Answer 7

autisme et épilepsie

Question 8

quelles sont les causes connues des déficiences intellectuelles?

Answer 8

• 20% expliqués par des facteurs environnementaux (exposition à l’alcool au cours de la grossesse, prématurité, anoxie, infection)
• 40-50% expliqué par des causes génétiques
• Reste des cas inexpliqués mais principalement associés à des causes génétiques

Question 9

quel est le modèle qui pemret d’évaluer la relation entre la fréquence allélique et l’ampleur de l’effet sur le phénotype?

Answer 9

modèle à 3 catégorie pour l’hétérogénéité de présentation des DI; présence du modèle mendélien, intermédiaire et polygénique/oligogénique

Question 10

qu’est-ce que le modèle mendélien des déficiences intellectuelles?

Answer 10

allèles rares, principalement associées à des mutations de novo qui cause une présentation très spécifique et souvent grave

Question 11

qu’est-ce que le modèle intermédiaire des déficiences intellectuelles?

Answer 11

mutations présentes dans les générations antérieures récentes, les mutations seules ne sont pas suffisantes mais si on en a plus d’une ca peut causer le déclenchement des DI

Question 12

qu’est-ce que le modèle polygénique/oligogénique des déficiences intellectuelles?

Answer 12

accumulation d’un grand nombre de mutations variées à travers de nombreuses générations, la combinaison de plusieurs cause le dépassement d’un seuil au-dessus duquel se présente la maladie

Question 13

quels sont les aspects qui modulent l’hétérogénéité de présentation des Déficiences intellectuelles?

Answer 13

effet du nombre de copies d’un gène/segment/chromosome (CNV)
présence de mutations ponctuelles de taille variables et liées à des gènes / chromosomes variés (SNV)

Question 14

comment apparaissent les CNVs dans le génome?

Answer 14

Habituellement spontanées (de novo), mais peuvent aussi être transmises

Question 15

v ou f: les CNV sont des mutations peu pénétrantes

Answer 15

F: très pénétrant

Question 16

avec quelles techniques peut-on évaluer la présence d’un CNV?

Answer 16

identifiable au caryotype dans 5% des cas ou avec hybridation génomique sur micropuce dans 14% des cas, sinon aussi par génotypage

Question 17

avec quelles techniques peut-on observer la présence de SNVs?

Answer 17

séquençage de l’exome ou du génome(le génome est meilleure pour détecter les inversions et translocations/réarrangement équilibré, l’expansion de triplets et la présence de mutations dans les régions non-codantes)

Question 18

V ou F: la présence d’en moyenne 3 indels et 60-70 SNV de novo par génome est normal

Answer 18

V

Question 19

quelle est l’étude qui démontre la plus grande fréquence de CNV dans la population autiste?

Answer 19

étude de comparaison des CNV avec les parents, puis comparaison du nombre de CNV chez les contrôles vs ASD/DI (séquencage génomique en trio)

Question 20

quels sont les principaux paradigmes d’étude pour l’analyse de mutations de novo?

Answer 20

• Comparaison de séquences familiales à des contrôles = permet de trouver la présence de mutations peu fréquentes dans la population qui pourrait se trouver dans une famille, permet de trouver les mutations familiales récessives lors de présence dans une fratrie mais pas dans les parents
• Séquençage génomique en trio= identification des mutations génomiques qui sont chez l’enfant mais pas chez les parents afin d’évaluer les mutations de novo
• Séquençage de quatuors : familles entières, permer d’évaluer non seulement la présence de mutations de novo chez un enfant avec un trouble, mais aussi de comparer avec ce qui a été transmis au frère/sœur, et de comparer la proportion de mutations de novo et le type de mutations

Question 21

quels sont des exemples de maladies spécifiques rares avec des DI qui ont été associées à des mutations précises, et comment a-t-on trouvé ces mutations précises?

Answer 21

Forme sévère d’encéphalopathie= associé à des mutations dans le gène ASNS (asparagine synthétase)
Autre forme d’encéphalopathie épileptogène = associée à des mutations dans le gène DOCK7
- >Évaluation des catégories de mutations fréquentes dans les déficiences intellectuelles : séquençage génomique en trio et observation de la fréquence de mutations de novo, et des catégories spécifiques
Observation de la fréquence hors norme de mutations délétères (ex : non-sense, dans le site d’épissage et frameshift) comparé a la population contrôle

Question 22

comment a-t-on observé l’effet de l’age paternel sur le développement de DI?

Answer 22

comparer l’influence de l’age du père à la conception avec le nombre de mutations de novo qui augmente chez les enfants d’un même couple avec l’age des parents
-> Si on observe la provenance de la mutation avec l’haplotype, on peut voir que le nombre de mutations maternelles n’augmente pas, mais le nombre de mutations dans les gamètes paternels augmente avec l’âge

Question 23

quelle est l’explication biologique de l’augmentation du nombre de mutations de novo provenant du père mais pas de la mère?

Answer 23

division cellulaire dans les gonades male toute la vie, contrairement aux gonades femelle qui ne se divisent pas après que tous les ovaires sont formés. Donc les cellules males ont davantage d’accumuler des SNV

Question 24

qu’est-ce que le concept de mosaique?

Answer 24

présence d’hétérogénéité de la présence de la mutation au sein d’une personne. Se produit lorsque la mutation est induite après la formation du zygote, donc seulement certains types de tissus vont être atteints en fonction de quelles cellules contiennent la mutation

Question 25

quels sont les différent types de mosaiques?

Answer 25

- Mosaïque somatique : peut être partout, dans pas mal tous les types cellulaires sauf les tissus germinaux donc pas transmissible à la prochaine génération - Mosaïque germinale : dans une portion des cellules germinales, uniquement dans les gonades, transmissible à la prochaine génération, peut se transmettre a plus d’un membre d’une fraterie dans 1.3% des cas - Mosaïque somatique et germinale : dans tous les types cellulaires, mais pas dans toutes les cellules (ex certaines régions du cerveau qui sont atteintes et pas d’autres)

Question 26

quels sont les différent types de mutations dominantes et leurs conséquences fonctionnelles?

Answer 26

o Haploinsuffisance (amorphique) : manque de synthèse d’une protéine. Sensible à l’effet de dosage et à la présence de mosaïque. La présence d’une mutation dominante causant l’haploinsuffisance veut dire que la présence de seulement la moitié de la protéine saine n’est pas assez pour avoir el phénotype normal o Dominant négatif (antimorphique) : la mutation cause un changement de fonction de la protéine, entrainant un effet antagoniste sur le fonctionnement de la cible de la protéine saine. La présence de seulement la moitié de la protéine saine ne permet quand même pas un fonctionnement normal du système o Gain de fonction (néomorphique) : développement d’activité aberrante, exemple activation constitutionnelle de récepteurs

Question 27

comment a-t-on pu trouver le lien entre les mutations de novo et le développement de l'autisme?

Answer 27

Étude : évaluation de l’importance des mutations de novo chez un autiste et son frère non autiste. On observe une proportion significativement plus élevée de mutations de novo, dont une proportion plus grande de mutations délétaires (indels, frameshifs, épissage, non-sens)

Question 28

qu'est-ce que le concept de pénétrance?

Answer 28

proportion d’individus possédant une mutation génétique et qui expriment le phénotype associé, peu importe son intensité

Question 29

qu'estce que le concept d'expressivité?

Answer 29

intensité de la manifestation phénotypique chez un individu qui possède une mutation génétique donnée

Question 30

À quoi la pénétrance d'un gène semble-t-elle associée? comment a-t-on observé cela?

Answer 30

La pénétrance semble associée au sexe, et les allèles mutés associés à la présentation d’un phénotype semble être plus fréquemment transmis par la mère comparativement au père. Ca veut donc dire que la mère est plus souvent porteuse de mutations CNVs sans exprimer un phénotype

Question 31

quelle étude supporte le modèle polygénique?

Answer 31

Grande quantité de mutations CNVs associées à des troubles neurodéveloppementaux, une proportions significative d’enfants (25%) avec DI présentent plus d’une variation dans le nombre de copies, ce qui est significativement plus que la population contrôle On démontre que la présence de 2e variation est beaucoup plus fréquente dans les maladies transmises par les parents, comparativement aux enfants qui possèdent des mutations de novo qui sont très rarement hérités des parents (syndromiques). De plus, ces variants syndromiques sont associés à des phénotypes plus graves, supportant pourquoi ils sont moins souvent transmis par les parents

Question 32

quel est le nom du modèle qui supporte la variabilité d'expression / la prévalence de DI?

Answer 32

modèle à 2 variation et à seuil

Question 33

quels sont les facteurs qui altèrent la pathogénicité des CNVs?

Answer 33

o Transmission de novo vs hérité § Ceux développés de novo peuvent ou non être pathogénique § Ceux transmis peuvent ou non causer le développement de troubles, mais peuvent aussi interagir avec d’autres, causant des phénotypes variables en fonction d’autres CNV o Caractéristiques du CNV : § Plus grande taille = + de risque de faire un impact car peut altérer plus de régions avec des gènes § Contenu en gènes dans la section mutée

Question 34

qu'est-ce qui est décrit par le modèle de risques combinés des SNVs et CNVs dans l'autisme?

Answer 34

- Les SNV et CNVs de novo sont plus souvent transmis par le père - Les CNVs et SNVs hérités sont autant transmis par la mère que le père mais sont rares

Question 35

v ou f: 10% des cas de DI sont expliqués par des mutations du chromosome X

Answer 35

V

Question 36

quelle est l'étude qui décrit l'impact du genre sur les désordres neurodéveloppementaux et les conclusions de cette étude?

Answer 36

Globalement on observe une proportion supérieure de CNVs de plus grande taille dans des gènes associés à des troubles neurodéveloppementaux chez les femmes, et cette tendance est encore plus marquée pour des mutations CNV de novo et des mutations rares. mène a la conclusion de la charge mutationnelle supérieure chez les femmes pour le déclenchement des DI