10- génétique des déficiences intellectuelles Flashcards
quelle est la définition d’une déficience intellectuelle?
fonctionnement intellectuel sous la moyenne (2 écart types sous la moyenne), survenant avant 18 ans, avec des limitations dans les sphères de communication, autonomie, habiletés sociales, utilisation de ressources sociales, apprentissage scolaire, loisirs…
quels sont les tests qui permettent d’évaluer les déficiences intellectuelles?
- Test du potentiel intellectuel avec outils standardisés
a. WPPSI-III (2 ½ à 7 ans)
b. WISC-IV (+ 6 ans)
c. Évaluation de l’homogénéité des résultats (si non c’est pas une DI) - Évaluation des comportements adaptifs avec tests standardisés
a. Adaptive behavior assessment system
b. Vineland adaptive behavior scales
quelle est la différence entre un retard global de développement et une déficience intellectuelle?
Retard global de développement : avant 4 ans, la moitié se développent en normalité
comment sont organisés les niveaux de déficience intellectuelle?
déterminé en fonction du QI
o Légère- certaines déficiences qui affectent moyennement le fonctionnement = 55 – 70
o Modérée = 40-55
o Sévère – non-verbal avec atteintes motrices<40
quelle est la principale différence entre les formes syndromiques et non-syndromiques de déficience intellectuelle?
formes syndromiques =souvent avec présence de signes visibles comme des altérations morphologiques
non syndromiques = souvent absence de caractéristiques morphologiques – absence d’anomalies additionnelles
qu’estce que l’autisme?
trouble développemental qui atteint au moins 1 de 3 principaux domaines fonctionnels (interactions sociales, communication et comportements restreints), qui débute avant l’age de 3 ans
quelles sont les principales comorbidités des déficiences intellectuelles?
autisme et épilepsie
quelles sont les causes connues des déficiences intellectuelles?
- 20% expliqués par des facteurs environnementaux (exposition à l’alcool au cours de la grossesse, prématurité, anoxie, infection)
- 40-50% expliqué par des causes génétiques
- Reste des cas inexpliqués mais principalement associés à des causes génétiques
quel est le modèle qui pemret d’évaluer la relation entre la fréquence allélique et l’ampleur de l’effet sur le phénotype?
modèle à 3 catégorie pour l’hétérogénéité de présentation des DI; présence du modèle mendélien, intermédiaire et polygénique/oligogénique
qu’est-ce que le modèle mendélien des déficiences intellectuelles?
allèles rares, principalement associées à des mutations de novo qui cause une présentation très spécifique et souvent grave
qu’est-ce que le modèle intermédiaire des déficiences intellectuelles?
mutations présentes dans les générations antérieures récentes, les mutations seules ne sont pas suffisantes mais si on en a plus d’une ca peut causer le déclenchement des DI
qu’est-ce que le modèle polygénique/oligogénique des déficiences intellectuelles?
accumulation d’un grand nombre de mutations variées à travers de nombreuses générations, la combinaison de plusieurs cause le dépassement d’un seuil au-dessus duquel se présente la maladie
quels sont les aspects qui modulent l’hétérogénéité de présentation des Déficiences intellectuelles?
effet du nombre de copies d’un gène/segment/chromosome (CNV)
présence de mutations ponctuelles de taille variables et liées à des gènes / chromosomes variés (SNV)
comment apparaissent les CNVs dans le génome?
Habituellement spontanées (de novo), mais peuvent aussi être transmises
v ou f: les CNV sont des mutations peu pénétrantes
F: très pénétrant
avec quelles techniques peut-on évaluer la présence d’un CNV?
identifiable au caryotype dans 5% des cas ou avec hybridation génomique sur micropuce dans 14% des cas, sinon aussi par génotypage
avec quelles techniques peut-on observer la présence de SNVs?
séquençage de l’exome ou du génome(le génome est meilleure pour détecter les inversions et translocations/réarrangement équilibré, l’expansion de triplets et la présence de mutations dans les régions non-codantes)
V ou F: la présence d’en moyenne 3 indels et 60-70 SNV de novo par génome est normal
V
quelle est l’étude qui démontre la plus grande fréquence de CNV dans la population autiste?
étude de comparaison des CNV avec les parents, puis comparaison du nombre de CNV chez les contrôles vs ASD/DI (séquencage génomique en trio)
quels sont les principaux paradigmes d’étude pour l’analyse de mutations de novo?
- Comparaison de séquences familiales à des contrôles = permet de trouver la présence de mutations peu fréquentes dans la population qui pourrait se trouver dans une famille, permet de trouver les mutations familiales récessives lors de présence dans une fratrie mais pas dans les parents
- Séquençage génomique en trio= identification des mutations génomiques qui sont chez l’enfant mais pas chez les parents afin d’évaluer les mutations de novo
- Séquençage de quatuors : familles entières, permer d’évaluer non seulement la présence de mutations de novo chez un enfant avec un trouble, mais aussi de comparer avec ce qui a été transmis au frère/sœur, et de comparer la proportion de mutations de novo et le type de mutations
quels sont des exemples de maladies spécifiques rares avec des DI qui ont été associées à des mutations précises, et comment a-t-on trouvé ces mutations précises?
Forme sévère d’encéphalopathie= associé à des mutations dans le gène ASNS (asparagine synthétase)
Autre forme d’encéphalopathie épileptogène = associée à des mutations dans le gène DOCK7
- >Évaluation des catégories de mutations fréquentes dans les déficiences intellectuelles : séquençage génomique en trio et observation de la fréquence de mutations de novo, et des catégories spécifiques
Observation de la fréquence hors norme de mutations délétères (ex : non-sense, dans le site d’épissage et frameshift) comparé a la population contrôle
comment a-t-on observé l’effet de l’age paternel sur le développement de DI?
comparer l’influence de l’age du père à la conception avec le nombre de mutations de novo qui augmente chez les enfants d’un même couple avec l’age des parents
-> Si on observe la provenance de la mutation avec l’haplotype, on peut voir que le nombre de mutations maternelles n’augmente pas, mais le nombre de mutations dans les gamètes paternels augmente avec l’âge
quelle est l’explication biologique de l’augmentation du nombre de mutations de novo provenant du père mais pas de la mère?
division cellulaire dans les gonades male toute la vie, contrairement aux gonades femelle qui ne se divisent pas après que tous les ovaires sont formés. Donc les cellules males ont davantage d’accumuler des SNV
qu’est-ce que le concept de mosaique?
présence d’hétérogénéité de la présence de la mutation au sein d’une personne. Se produit lorsque la mutation est induite après la formation du zygote, donc seulement certains types de tissus vont être atteints en fonction de quelles cellules contiennent la mutation
quels sont les différent types de mosaiques?
- Mosaïque somatique : peut être partout, dans pas mal tous les types cellulaires sauf les tissus germinaux donc pas transmissible à la prochaine génération
- Mosaïque germinale : dans une portion des cellules germinales, uniquement dans les gonades, transmissible à la prochaine génération, peut se transmettre a plus d’un membre d’une fraterie dans 1.3% des cas
- Mosaïque somatique et germinale : dans tous les types cellulaires, mais pas dans toutes les cellules (ex certaines régions du cerveau qui sont atteintes et pas d’autres)
quels sont les différent types de mutations dominantes et leurs conséquences fonctionnelles?
o Haploinsuffisance (amorphique) : manque de synthèse d’une protéine. Sensible à l’effet de dosage et à la présence de mosaïque. La présence d’une mutation dominante causant l’haploinsuffisance veut dire que la présence de seulement la moitié de la protéine saine n’est pas assez pour avoir el phénotype normal
o Dominant négatif (antimorphique) : la mutation cause un changement de fonction de la protéine, entrainant un effet antagoniste sur le fonctionnement de la cible de la protéine saine. La présence de seulement la moitié de la protéine saine ne permet quand même pas un fonctionnement normal du système
o Gain de fonction (néomorphique) : développement d’activité aberrante, exemple activation constitutionnelle de récepteurs
comment a-t-on pu trouver le lien entre les mutations de novo et le développement de l’autisme?
Étude : évaluation de l’importance des mutations de novo chez un autiste et son frère non autiste. On observe une proportion significativement plus élevée de mutations de novo, dont une proportion plus grande de mutations délétaires (indels, frameshifs, épissage, non-sens)
qu’est-ce que le concept de pénétrance?
proportion d’individus possédant une mutation génétique et qui expriment le phénotype associé, peu importe son intensité
qu’estce que le concept d’expressivité?
intensité de la manifestation phénotypique chez un individu qui possède une mutation génétique donnée
À quoi la pénétrance d’un gène semble-t-elle associée? comment a-t-on observé cela?
La pénétrance semble associée au sexe, et les allèles mutés associés à la présentation d’un phénotype semble être plus fréquemment transmis par la mère comparativement au père.
Ca veut donc dire que la mère est plus souvent porteuse de mutations CNVs sans exprimer un phénotype
quelle étude supporte le modèle polygénique?
Grande quantité de mutations CNVs associées à des troubles neurodéveloppementaux, une proportions significative d’enfants (25%) avec DI présentent plus d’une variation dans le nombre de copies, ce qui est significativement plus que la population contrôle
On démontre que la présence de 2e variation est beaucoup plus fréquente dans les maladies transmises par les parents, comparativement aux enfants qui possèdent des mutations de novo qui sont très rarement hérités des parents (syndromiques). De plus, ces variants syndromiques sont associés à des phénotypes plus graves, supportant pourquoi ils sont moins souvent transmis par les parents
quel est le nom du modèle qui supporte la variabilité d’expression / la prévalence de DI?
modèle à 2 variation et à seuil
quels sont les facteurs qui altèrent la pathogénicité des CNVs?
o Transmission de novo vs hérité
§ Ceux développés de novo peuvent ou non être pathogénique
§ Ceux transmis peuvent ou non causer le développement de troubles, mais peuvent aussi interagir avec d’autres, causant des phénotypes variables en fonction d’autres CNV
o Caractéristiques du CNV :
§ Plus grande taille = + de risque de faire un impact car peut altérer plus de régions avec des gènes
§ Contenu en gènes dans la section mutée
qu’est-ce qui est décrit par le modèle de risques combinés des SNVs et CNVs dans l’autisme?
- Les SNV et CNVs de novo sont plus souvent transmis par le père
- Les CNVs et SNVs hérités sont autant transmis par la mère que le père mais sont rares
v ou f: 10% des cas de DI sont expliqués par des mutations du chromosome X
V
quelle est l’étude qui décrit l’impact du genre sur les désordres neurodéveloppementaux et les conclusions de cette étude?
Globalement on observe une proportion supérieure de CNVs de plus grande taille dans des gènes associés à des troubles neurodéveloppementaux chez les femmes, et cette tendance est encore plus marquée pour des mutations CNV de novo et des mutations rares.
mène a la conclusion de la charge mutationnelle supérieure chez les femmes pour le déclenchement des DI
