גנטיקה של ההזדקנות Flashcards
Stochastic theories
תיאוריות שאומרות כי הזקנה מורכבת מסדרה של אירועים אקראיים, שסכימה
שלהם מביאה את התא והרקמה להתנוונות.
אילו תאוריות נמצאות תחת
Stochastic theories
DNA damage theory
Mitochondrial theory
DNA damage theory
תאוריה שאומרת כי-
הזקנה מתרחשת כתוצאה מנזק הנגרם ל
DNA
ומהצטברות של מוטציות
המופיעות עם הגיל.
כמה נזקי דנ”א מתרחשים כל יום בכל תא?
70,000
Mitochondrial theory
עם הגיל, המיטוכונדריות נהיות יותר דליפות
ומשחררות לסביבה את
תוצרי הלוואי של הפעילות המיטוכונדריאלית, - ROS.
לחומרים אלו יש פוטנציאל לזרוע הרס, מכיוון
שהם מסוגלים להגיב עם הגנום
ובכך להביא להפרת היציבות הגנומית.
למה הדנ”א המיטוכינדריאלי רגיש יותר לנזקים גנומים?
- הוא נמצא בסביבה מחומצנת יותר, עקב חשיפה מוגברת ל-
ROS. - הוא אינו ארוז בהיסטונים ולכן אינו מוגן על ידם
- מנגנוני התיקון פחות יעילים בתיקון ה
DNA המיטוכונדריאלי
מה קורה למיטוכונדריה בתהליך ההזדקנות?
הרבה מהקומפלקסים שלוקחים חלק בייצור האנרגיה, ניזוקים במהלך ההזדקנות.
המיטוכנדריה מייצרת פחות ATP,
ומייצרת יותר
ROS.
מהם שלושת התרחישים שיכולים להיגרם בתאי בת שרחשו עוד ועוד מוטציות?
סרטן
אפופטוזיס
Senescence
Senescence
תרחיש בו התא לא מת ולא עובר התמרה סרטנית, אלא נכנס למעין מצב שינה.
מה מהווה תהליך ה-
Senescence?
חוליה המקשרת בין נזקי DNA
לבין
תהליך ההזדקנות.
אילו תכונות נושאים ה
cells senescence
אשר מעניקות להם את הפוטנציאל ההרסני להזדקנות?
תאים המתחלקים בקצב איטי.
מכילים הרבה מולקולות של
ROS.
בעלי עמידות גבוהה לאפופטוזיס.
בעלי פונוטיפ פרו דלקתי
כיצד מתרחש תהליך החלוקה האיטי ב-
cells senescence?
עלייה בביטוי של חלבונים אשר
עוצרים את פרוליפרציית התא
16p \ 21p.
כיצד לתאי
cells senescence?
קיימת עמידות גבוהה
לאפופטוזיס.
הודות לעלייה בביטוי של
חלבונים אנטי-אפופטוטיים.
כיצד לתאי
cells senescence?
יש פנוטיפ פרו דלקתי?
הם משחררים
קבוצת חומרים הנקראים יחד SASP-
senescence-associated secretory
phenotype,
שתפקידם הוא להרוס את
המטריקס החוץ תאי.
מהי ההשפעה של
SASP?
הרס תאי, אך עם הזמן ההשלכה תהיה על
הרקמה כולה.
Non stochastic \programmed theories
תיאוריות הגורסות כי הזקנה היא תהליך דטרמיניסטי, מתוכנן.
אילו תאוריות נמצאות תחת-
Non stochastic
\programmed theories
Telomeres theory
Telomeres theory
ההזדקנות מתרחשת כתוצאה מקיצור הטלומרים, דבר אשר קורה בכל מחזור תאי.
מהו הרצף של הטולומרים?
רצף של
TTAGGG
אשר חוזר על
עצמו
אלפי פעמים
בקצוות הדנ”א.
.
מהו תפקידם של הטולומרים?
להפריד בין כרומוזומים, למנוע איחוי שלהם.
מיהו החלבון שתפקידו לשמור על הטולומרים ולמנוע את שחיקתם?
חלבון
ה
Trf2
מה קורה עקב מוטציה של חסר בחלבון
Trf2?
תביא לשחיקה של
הטלומרים, להפסקת פעילותם – מה שיגרום לכרומוזומים
להתאחות זה לזה.
מהן הסיבות שהטולומרים מתקצרים עם כל חלוקה של התא?
The End Replication Problem-
עם כל חלוקה של התא, ה DNA
מתקצר ב 5-10 בסיסים, שזהו אורך
מקטע הפריימר שיצא בכל חלוקה.
Oxidative stress
על ידי מה נגמרת
Oxidative stress?
מצטברות של
ROS.
שאליו הטולומרים רגישים במיוחד.
למה הטולומרים רגישים במיוחד ל-
ROS?
מכיוון
שהם עשירים ב
G,
שהיא חומצת הגרעין
הכי רגישה לעקה חמצונית.
למה ה-
Oxidative stress
גורמת?
ריבוי שברים ב
DNA,
והתפוררות שלו.
בעקבות שני המנגנונים -
מהו אורך ההתקצרות של הטולומרים בכל חלוקה של התא?
30-200 בסיסים
מהו
קצב ההתקצרות של טלומר
ממוצע?
כיצד זה אפשרי?
70 בסיסים בשנה.
במקביל להתקצרות
הטלומרים – מתרחשת גם הארכה של הטלומרים.
על ידי מי מתרחש הארכה של הטולומרים?
אנזים
Telomerase.
מבנה
Telomerase.
מורכב משתי תתי יחידות, TERT
TERC
TERT-
מסנתזת
DNA
על תבנית של
RNA.
TERC –
מספקת את טמפלייט ה
RNA
אילו תאים נושאים את הטולומרים הארוכים ביותר?
תאים שעוד לא עברו התמיינות,
לדוגמת
תאי ה
germ line באשך.
כאשר רמות הביטוי של האנזים טולמראז גבוהה יותר, כך
אורך הטולומרים גבוהה יותר.
אילו גורמים משפיעים על אורך הטולומרים?
גיל – הגורם המשפיע ביותר, בפער.
.2 מוצא אתני
.3 SNP מסוימים הממוקמים בטלומרים
BMI .4
.5 עישון
.6 מין –
לנשים יש טלומרים מעט יותר ארוכים מאשר גברים
מהו אחד המאפיינים החזקים של תאי סרטן לעומת תאים מזדקנים?
תאי הסרטן שומרים על
הטלומרים שלהם.
התאים המזדקנים מאפשרים
לטלומרים שלהם להישחק ולהיהרס.
מהו קצב ההתקצרות טולומרים אצל עכברים?
7,000 בסיסים בשנה.
Anti senescence-strategies
אסטרטגית טיפול אנטי-איגינג.
מטרתן היא להשפיע על התא המזדקן.
Anti senescence-strategies
מה כולל?
Senesence prevention
Senescent cell’s clearance
Senesence antagonism
Senesence prevention
כיצד מתרחש?
על ידי הגבלת קלוריות.
מכיוון שמתרחש פחות מטבוליזם תאי.
, יש פחות תוצרי
ROS
משתחררים.
מפחית דלקתיות.
מעלה אפופטוזיס.
מביא להארכת חיים בבעלי חיים.
שיפור במדדי זקנה.
Senescent cell’s clearance
מי היא?
כיצד נעשת?
אסטרטגיה אקטיבית. מערבת שימוש בחומרים
הנקראים
senolytics,
אשר מעודדים מוות של תאים מזדקנים.
Navitoclax
חומר מסוג
senolytics.
הוא מעכב את
bcl2(אנטי אפופטוטי).
הוא משרה אפופטוזיס על התאים וגורם לתאים
המזדקנים למות.
Senesence antagonism
על ידי מה?
על ידי שימוש באנטגוניסטים לחומרים הפרו-דלקתיים שמפריש התא המזדקן -SASP
Anti-Senesence - Gene therapy
החדרה של
gene suicide
לתאים
שיתבטא רק בתאים עם רמות גבוהות של
16P.
Telomere therapy
מטרתה להאריך את הטולומרים.
מחקר-
לקחו עכבר שלא מבטא אנזים טולמראז.
לאחר מכן החזירו לו את האנזים-
הפנוטיפ שלו חזר להיות דומה לפנוטיפ
של עכבר נורמלי.
המשך-
הוחדר טלומראז לעכברי מעבדה. ראו
כי העכברים פיתחו פחות סממני הזדקנות, האריכו חיים, ומנגד הסיכוי לאירועים סרטניים לא עלה
המשך-
החדירו
mRNA
שמקודד לתת היחידה
TERT
של הטלומראז, לתאים
אנושיים
בצלחת
. הטלומרים התארכו ולא
התרחשה טרנספורמציה סרטנית.
