Week 3 - Secundaire hemostase Flashcards
Beschrijf de intrinsieke bloedstollingscascade
De intrinsieke cascade bestaat uit F1, II, IX, XI en XII.
Het contactactivatiesysteem start bij XII (na contact activatie, als het bloed in contact
komt met bv glas)
1. Factor XII bindt aan een vreemd oppervlak
2. Autoactivatie factor XII, activeert zichzelf tot XIIa, dit is een langzaam proces
o XIIa: prekallikreïne (gebonden aan HK hoogmoleculair-gewicht-kinogeen) activatie tot
kallikreïne
o Kallikreïne zet op zijn beurt XII om tot XIIa
3. XIIa activeert factor XI via HK (indien factor XI gebonden is aan een oppervlak)
4. Factor XIa activeert weer factor IX
5. Factor IXa vormt samen met factor VIIIa, Ca2+ en fosfolipiden –> intrinsieke tenasecomplex
6. Intrinsieke tenasecomplex: activatie factor X (vanaf hier komt de intrinsieke route weer samen met de extrinsieke route.
Beschrijf de extrinsieke bloedstollingscascade
De extrinsieke cascade bestaat uit FI, II, VII en X
Extrinsieke route: via tissue factor bij VII (activering na beschadiging van de vaatwand)
- Tissue factor (tromplastine factor III) komt in contact met bloed. TF =FIII
- Tissue factor bindt aan factor VII en VIIa (de lever produceert VII en klein beetje VIIa)
- Tissue factor/factor – VIIa – complex activeert factor X tot Xa
- Factor VII dat gebonden is aan tissuefactor kan nu geactiveerd worden door factor Xa
(hierdoor ontstaat een positieve feedbackloop die de stolling versnelt) - Weefsel factor/ factor – VIIa – complex activeert factor IX en X
- Factor Xa vormt samen met factor Va, fosfolipiden en Ca2+ –> protrombinasecomplex
- Protombinasecomplex: omzetting protrombine (factor II) in trombine (factor IIa) ]
- Nadat trombine is vrijgekomen zet deze de motor pas echt aan en is er een veel
effectievere omzetting.
Trombine IIa zet vervolgens fibrinogeen (I) om in fibrine (Ia). Vorming van onoplosbaar fibrine/cross
linked fibrine clot. Dit zorgt voor de stabilisatie van de slappe plaatjes plug die is gevormd tijdens de
primaire hemostase.
Wat is het verschil tussen de extrinsieke en intrinsieke route?
Het belangrijkste verschil tussen intrinsieke en extrinsieke routes bij bloedstolling zijn hun initiatiefactoren. De intrinsieke route begint wanneer er een trauma in bloed is of wanneer bloed wordt blootgesteld aan collageen. De extrinsieke route begint wanneer er een vaatweefsel trauma of trauma rondom weefsels is.
Afwezigheid van FXII is niet geassocieerd met bloedingsproblemen. Er is mogelijk wel een relatie met veneuze trombose. Wat zegt dit gegeven over de fysiologische rol van de extrinsieke en intrinsieke route van de bloedstollingscascade?
Fysiologisch gezien vindt de stolling plaats via extrinsieke pathway.
Geen FXII -> zorgt bij veel mensen nauwelijks voor bloedingsproblemen -> intrinsieke pathway speelt fysiologisch gezien namelijk niet echt een grote rol in de bloedstollingscascade.
Welke twee vormen van hemofilie zijn te onderscheiden en op welke wijze vindt behandeling plaats?
Waarom komt hemofilie met name voor bij mannen?
Hemofilie A & B
A-> ontbreken FVIII
B -> ontbreken factor IX
Hemofilie kan behandelt worden met stollingsfactoren uit het bloed van donoren of door recombinante stollingsfactoren.
Het ontbreken van deze stollingsfactoren komt door een defect gen op het X chromsoom die stollingsfactoren tot expressie brengt en omdat jongens maar een X chromsoom hebben en vrouwen twee, komt hemofilie met name voor bij mannen.
Wat is de relatie tussen warfarine en vorming van Gla aminozuren? Welke andere bloedstollingsfactoren verliezen de functionaliteit onder invloed van cumarinederivaten als warfarine?
Warfarine is een remmer van VKORC1, zorgt ervoor dat er minder vitamine K wordt omgezet in de actieve vorm. Vitamine K hydroquinone (actieve vorm) is een cofactor voor de omzetting van glutamaatzuur in gamma-carboxylglutamaatzuur.
Deze omzetting is van belang voor FII, VII, IX en X.
Anticlotting proteïne C en S worden ook geremd, maar in mindere mate.
Welke twee cumarinederivaten worden met name in Nederland gebruikt?
Acenocoumarol en Fenprocoumon
Welke DOACs zijn op dit moment in Nederland geregistreerd?
Dabigatran, Apixaban, Edoxaban en Rivaroxaban
Welke enzymen van de bloedstollingscascade worden geremd door DOACs?
Dabigatran - direct, krachtig, competitieve en reversible remming van FIIa
Remt dus de door trombine tweeggebrachte plaatjesaggregatie.
Apixaban, Edoxaban en Rivaroxaban remmen reversibel, krachtig, direct en selectief FXa.
Hierdoor wordt zowel de intrinsieke als extrinsieke route van de bloedstollingscascade onderbroken.
Wat zijn de voor- en nadelen van het gebruik van DOACs?
Voordelen: geen trombosedienst controle, elke dag zelfde hoeveelheid tabletten, werken meteen dus geen bloedspiegel opbouwen en de werking is 12 tot 24 uur, minder bijwerkingen dan vit K remmers - kleinere kans op hersenbloedingen, minder invloed van voeding en alcohol op de werking vd middelen
Nadelen: geen geheugsteun door ontbreken controle trombosedienst, nog geen antidotum voor edoxaban
Beschrijf het werkingsmechanisme van heparine op moleculair niveau
Hoe effectief is heparine in de behandeling van trombose?
Anticoagulans dat direct aangrijpt op de stollingsfactoren. Intraveneus toegediend is heparine direct werkzaam. Bij toediening in lage dosering heeft het vnl. een indirecte werking. In hogere, therapeutisch werkzame, dosering worden factor Xa en factor IIa (trombine) geneutraliseerd. Door het neutraliseren van factor IIa wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd. Bij de profylactische subcutane toediening wordt alleen factor Xa geneutraliseerd.
Activatie van welke factoren is de snelheidsbepalende stap van stolselvorming?
Activatie van FVa en FVIIa
Waarvoor zorgt FXIII?
FXIII zorgt voor crosslinking, er ontstaat een water onoplosbaar geheel
Wat houdt de amplificatiestap in?
FV en FVIII wordt voornamelijk geactiveerd door trombine.
Trombine wordt weer gevormd mbv FVa, maar tijdens de amplificatiestap moet trombine eerst gevormd worden zonder hulp van FVa, dit is een relatief langzaam proces.
