VO.1 - Milt en mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) Flashcards
1
Q
Wat is het effect als Ag IV of oraal binnenkomen? Wat is het effect?
A
- in principe volg er geen immuunreactie waardoor tolerantie
2
Q
Wat is tolerantie?
A
De afwezigheid van een immunologische reactie tegen moleculen die wel een Ag zijn obv hun moleculaire structuur (bvb eiwitten op het oppervlak van lichaamseigen cellen)
3
Q
Hoe kunnen Ag die IV of oraal binnenkomen uiteindelijk toch wel een immuunrespons opwekken?
A
Bij het overschrijden van een stimulatiedrempel zal er wel een inductie van een immuunrespons zijn
4
Q
Wat zijn drie manieren waarop tolerantie tot stand kan komen?
A
- deletie van lymfocyten:
a) tijdens hun ontwikkeling.ing in de primaire lymfoide organen
b) of deletie van rijpe lymfocyten in de periferie - functionele inactivatie van rijpe lymfocyten
ALS: lymfocyten Ag herkennen op APCs die onvoldoende stimuleren - remming van de lymfocyten door suppressor/regulatoire T-cellen
5
Q
wat zijn de locaties van het immuunsysteem die bij de meer tolerogene routes betrokken zijn?
A
Milt
MALT (mucosa geassocieerde lymfoide weefsels)
6
Q
wat is de functie van de milt?
A
- filteren van ongerechtigheden uit het bloed en onschadelijk maken hiervan
- IV toegediende Ag komen hier in contact met het IS
7
Q
Waar komen oraal toegediende Ag in aanraking met het IS? Welke Ag komen nog meer hier in aanraking met het IS?
A
In de MALT
Ook geïnhaleerde Ag
8
Q
Noem een ziektebeeld waarbij de tolerogene mucosale immuniteit in de darm verstoord is?
A
M. Crohn
9
Q
Uit welke zones bestaat de milt? wat bevat de milt nog meer?
A
- rode pulpa
- witte pulpa
- marginale zone = scheiding witte en rode pulpa rondom een ring van lymfocyten = de corona –> ligt rond de witte pulpa
A) Open bloedcirculatie
B) gesloten bloedcirculatie
Vanuit de gesloten circulatie lopen centrale arterioles door de rode pulpa en geven hier takjes af = penceel arterioles
- zij kunnen sinusoiden vormen met venules waarbij zij een gesloten circulatie vormen
- Zij kunnen open eindigen
10
Q
Hoe kan het bloed gezuiverd worden door de milt?
A
In de open circulatie door sheath macrofagen in het parenchym van de RODE PULPA (rond de arterioles)
11
Q
Welke cellen komen veel voor in de witte pulpa?
A
B-cellen
12
Q
wat is het verschil tussen de open en de gesloten circulatie in de milt?
A
Uit de open kunnen cellen treden en kan gefilterd worden
De gesloten circulatie kan dit niet
13
Q
Wat is de corona?
A
Lymfocyten krans
14
Q
Hoe verloopt de open circulatie?
A
- a. lienalis: Ag en lymfocyten komen milt binnen
- vertakt in trabekel Arterien: BW Trabekels in de rode pulpa binnendringen
- trabekels worden minder
- centrale arteriolen die worden omgeven door witte pulpa
- vanuit de centrale arteriolen ontspringen dunne capillairen = penseel arteriën
- de penseel arteriën staan loodrecht op de centrale arteriolen en eindigen op een open wijze in de marginale zone en de rode pulpa
- het circulerende bloed wordt hier niet meer omgeven door een vaatwand waardoor het in direct contact komt met macrofagen
- het bloed stroomt in strengen in de rode pulpa naar de veneuze sinussen
- de sinussen sluiten weer aan op de v. lienalis
15
Q
waaruit bestaat de marginale zone in de LK?
A
losmazg BW
16
Q
hoe verloopt de gesloten circulatie in de LK?
A
- het bloed blijft omsloten door een vaatwand
- het bloed stroomt hier sneller
- gevormd door terminale arteriolen
- vormen een shunt tussen die centrale arteriolen en de veneuze sinussen
17
Q
Wat zit er om de milt heen?
A
Een bindweefsel kapsel dat is bekleed met mesotheel
18
Q
Wat zijn de BW structuren in de milt?
A
- de BW tussenschotten worden op enkele plaatsen doorbroken door trabekels
- de trabekels treden daar in het parenchym waar ze de groter vaten begeleiden die de rode pulpa doordringen
19
Q
Wat is kenmerkend voor de rode pulpa?
A
afwisseling van sinusoiden en strengen
Hierin macrofagen
20
Q
Wat is kenmerkend voor de witte pulpa?Waaruit bestaat het?
A
Lymfocyten liggen dicht op elkaar
- PALS
- follikels
21
Q
Hoe kan je de follikels herkennen in de milt?
A
- de centra worden omgeven door een krans van kleinere donkere lymfocyten = corona
22
Q
Wat bevindt zich tussen de follikels in de milt?
A
Amorfe gebieden met PALS = per-arteriolaire lymfocyten schedes
–> om de centrale arteriole heen
Hierin veel T-lymfocyten
23
Q
Waar in de milt zitten vooral de T-lymfo’s en de B-lymfo;s?
A
T: in de PALS
B: in de follikels
–> beide in de witte pulpa
24
Q
waaruit bestaat het endotheel van de sinus in de rode pulpa? Waarom?
A
- langgerekte, rolvormige en geactiveerde entoheelcellen die niet aaneensluiten
- hierdoor langwerpige spleten die de uitwisseling van bloedcellen tussen de rode pulpa en de sinussen vergemakkelijken
25
Hoe wordt het bloed gezuiverd van oude cellen in de milt?
Erythrofagocyterende macrofagen
- jonge ery's kunnen nog makkelijk vervormen en daardoor zonder moeite door de fenestraties (gaatjes) van het sinus endotheel waardoor weer in de vaten
- verouderde ery's blijven achter --> worden opgeruimd door macrofagen
26
Welke cellen worden door de macrofagen in de milt afgebroken? Wat doen ze met de afbraak producten en wat kan je hieraan zien?
Alleen de verouderde erytrocyten
- ijzer wordt opgeslagen en gerecycled en opgeslagen als ferritine en hemosiderine in de Mf
--> reageren met ferrocyanide --> Pruisisch blauw wordt gevormd
27
Waar worden nog meer macrofagen gevonden in de milt naast de rode pulpa?
- In de witte pulpa --> andere functie en daarom andere receptoren (waardoor minder zichtbaar omdat deze minder goed kleuren bij de gebruikte kleuring)
- marginale zone
Ze verschillen fenotypisch en functioneel van de rode pulpa Mfs
28
Wat is de functie van de macrofagen in de marginale zone?
- detoxificeren van bloed door MO te fagocyteren
Vooral het endocyteren van bacterien met een polysaccharidekapsel zoals streptokokken pneumoniae en campylobacter jejuni
29
Welke MO worden in de marginale zone van de milt voornamelijk gefagocyteerd?
Vooral bacterien met een polysaccharidekapsel zoals streptokokken pneumoniae en campylobacter jejuni
30
Waarom kleuren ijzerdeposities in de macrofagen wel aan, terwijl het ijzer, gebonden aan hemoglobine in de erytrocyten, niet aankleurt?
31
Waarin zullen de populaties macrofagen in de marginale zone van de milt fenotypisch verschillen van die in de rode pulpa, gelet op hun specifieke functie?
32
waar bevinden zich t-cellen in de milt?
- in de PALS
- in de rode pulpa waar ze uit de HEV komen
33
Wat is opmerkelijk aan de T-cel gebieden in de witte pulpa?
Liggen rond de centrale arteriole
34
waar bevinden zich de DCs in de milt?
- rode pulpa
- witte pulpa
- in de briging channels
- T-cel gebieden
35
Wat zijn de bridging Channels in de milt?
- kanalen voor de aanvoer van T-cellen naar de witte pulpa vanuit de rode pulpa en marginale zone
- B-cellen kunnen ook via deze knallen naar de witte pulpa gaan (en zo geactiveerd worden)
36
wat is overeenkomend en verschillend tussen de locaties van de DCs in de milt en de LK?
Overeenkomst:
- in T-cel gebieden
Verschil:
- DCs die via de HEV binnen komen zijn gelijk in contact met de T-cellen in de milt
- in de LK komen de DCs binnen via afferente vaten --> eerst langs B-cel gebied naar het T-cel gebied migreren om hun Ag te presenteren
37
waar zitten de b-cellen in de milt?
Hebben deze dezelfde functie?
- marginale zone
- follikels
Nee functie en fenotype is anders
marginalo zone B-cellen:
reactie tegen T-cel onafhankelijke (TI) Ag --> kunnen binnen enkele uren na contact met een Ag dfferentieren tot plasmablast --> snelle reactie vooral tegen gekapselde bacterien
Ze zitten in de marginale zone zodat ze geactiveerd kunnen worden door de Mf in de marginale zone (want T-cel onafhankelijke activatie)
- follikel B-cellen: worden plasmacellen en kunnen hun Ig direct aan de sinussen afgeven
38
Wat is de functie van de marginale zone B-cellen in de milt?
Snelle reactie tegen vooral gekapselde bacteriën
39
Waarin kunnen we MALT onderverdelen?
- BALT = bronchus en long geassocieerd lymfoide weefsel
- NALT = neus en mond geassocieerd lymfoide weefsel (incl. tonsillen)
- GALT = gut associated geassocieerd lymfoide weefsel
40
wat is verschillend aan de verschillende MALTs?
verschilende mate van organisatie
variërend van:
- diffuse infiltraten van lymoide cellen
- tot geordende lymfoide structuren vaak met een follikelcentrum
41
Wat zijn voorbeelden van MALTs?
- tonsillen
- follikels langs de oesophagus en duodenum
- peyer's patches langs het ileum
- follikels in het colon en de appendix
42
wat zijn de MALTs in de dunne darm?
Peyer's patches:
- ophopingen van follikels
- aan luminale zijde begrenst door eenlagig epitheel
- tussen de enterocyten (absorptie cellen) zitten M-cellen (gespecialiseerd)
43
Wat zijn belangrijke cellen in de Peyer's patches?
M-cellen:
nemen actief Ag op uit het darmlumen en transporteren dit naar de APCs in het onderliggende lymfoide weefsel
44
Hoe kan je B-cellen aantonen in de Peyer's patches?
CD20
CD19
45
Hoe komen B-cellen in de Peyer's patches terecht?
Via de HEVs
46
Welk isotype zal door het grootste deel van de plasmablasten en -cellen in de platen van Peyer geproduceerd worden?
IgA
47
Waarin verschillen de M-cellen van de overige cellen in het eenlagig epitheel? Noem twee punten die betrekking hebben op de morfologie en de functie.
Wat is de verhouding van voorkomen tussen epitheelcellen en M-cellen?
- platte epitheel cellen
- aan luminale zijde een hobbelige structuur, zonder microvili
Ongeveer 1 op de 20 epitheelcellen is een M-cel
48
waar bevinden zich de T-cellen in de platen van Peyer? Hoe komen ze hier terecht?
In de interfolliculaire gebieden
Via de HEVs
49
Welke cellen zijn nog meer te vinden in de interfolliculaire gebieden in de platen van Peyer?
- T-cellen
- Macrofagen
- DCs
--> fungeren als APCs voor de T-cellen
50
Welke cellen kunnen een Ag presenteren aan T-cellen?
- DCs
- macrofagen
- B-cellen --> omdat zij de hulp nodig hebben van T-cellen voor activatie
51
Wat doen de macrofagen in de B-cel gebieden in de platen van Peyer?
Opruimen van niet goede B-cellen
52
Waar in de platen van Peyer bevinden zich de macrofagen en DCs? waarvoor?
- B-cel gebieden
- interfolliculaire gebieden
- tussen de follikels
- bij het lumen
voor opruimen en Ag presentatie
53
waarom moet er een goede immuunrespons in het maag-darm kanaal aanwezig zijn?
Omdat dit het grootste contactoppervlak heeft met het milieu exterieur en dus een grote microbiële belasting
54
Wat moet het IS doen in het maag-darm kanaal?
- voorkomen van binnendringen van pathogenen
- GEEN excessieve reactie geven tegen commensalen
55
Waardoor kunnen IBDs ontstaan?
Het doorbreken van de tolerogene mucosale immuniteit in het GALT
56
wat is de incidentie van Crohn?
en stijgende incidentie van 6 per 100.000 personen
♀ : ♂ = 40:60
25% tussen 10 - 19 jaar
57
Wat is m. Crohn klinisch gezien?
- chronische ziekte
- aspecifieke symptomen
- onvoorspelbaar beloop
- in het gehele maag-darm kanaal kan het zich manifesteren
- zonder aanwijsbaar pathogeen micro-organisme als oorzaak
Disbalans tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cellen en mediatoren waardoor te veel ontsteking en te weinig remming
58
Is m. crohn vooral in de darm?
Tijdens een actieve ziekte episodes treden vaak ook inflammatoire complicaties buiten het maag-darmkanaal op, zoals oog- en gewrichtsontstekingen. Dit suggereert al dat de onderliggende pathogenetische mechanismen niet beperkt zijn tot de tractus digestivus, maar dat er een systemisch probleem is in de regulatie van ontstekingsreacties.
59
wat is het histologisch beeld bij m. crohn?
- een discontinue verdeling zien van inflammatoire lesies naast gezonde delen
- Op ontstoken plaatsen kan het ontstekingsinfiltraat door de tunica muscularis heen breken (transmurale lesies)
- In het infiltraat vinden we lymfocyten, macrofagen, en neutrofiele- en eosinofiele granulocyten, vaak ook in de vorm van granulomen.
- aften en fistels
- darmwandfibrose in het eindstadium
60
welke mechanismen lijken betrokken te zijn bij m. crohn?
- een verminderd anti-inflammatoir mechanisme
- een stoornis in de barrière- en anti-microbiële functie van het darmepitheel
- auto-immuniteit
- (virale) infecties
- stoornissen in de darmflora
61
Welke factoren lijken betrokken te zijn bij de gevoeligheid voor het ontwikkelen van m. crohn?
- 'innate' immuunrespons
- autofagie ('cellulaire recycling' van celcomponenten)
- mucus-samenstelling
- epitheliale integriteit
62
Welke genetische afwijking kan bijdragen aan de ontwikkeling van m. crohn?
een mutatie heeft in het NOD2 gen
Dit codeert voor een eiwit dat behoort tot de zgn. 'pattern recognition receptors'
Eiwit zorgt voor de productei van IL-10
- remt normaal gesproken pro-inflammatoire cytokines
--> mutatie --> geen IL-10 --> geen remming van de innate immuun respons die via TLR2 NF-kappaB activeert
63
Wat is de functie van NOD2-gen?
- NOD2 is gelokaliseerd in het cytoplasma van monocyten, macrofagen en DC
- En in de epitheliale Panethcellen van de dunne darm
- NOD2 herkent ondermeer MDP (muramyl dipeptide)
= een belangrijke immuunstimulerende component van bacterieel peptidoglycaan
64
Hoe vaak komt een NOD2-gen mutatie voor bij m. crohn patienten?
10-15%
65
wat is autofagie?
de cel onderdelen worden afgebroken door de cel zelf
Hierbij worden ook lichaamsvreemde stoffen en bacteriën afgebroken
66
Welk gen is betrokken bij autofagie en hoe?
ATG16L1-gen voor de vorming van
- autofagosomen
- secretie van cytokines
- secretie anti-microbiele factoren
67
Wat gebeurt er bij de vorming van het autofagosoom?
Het Ag van de bacterie wordt met de HLA-2 receptor gepresenteerd waardoor een specifieke immuunreactie kan optreden
68
Wat is het effect van een mutatie in het ATG16L1-gen?
Minder vorming van autofagosomen --> minder Ag presentatie
--> Duurt langer voordat de specifieke immuun respons op gang komt
--> in de tussentijd blijft de inflammatie gedurende langere tijd in de darm aanwezig
= defect in de immuun respons
69
Wat zijn de twee meest geaccepteerde modellen voor de pathogenese van m. crohn?
1. overmatige immuunstimulatie door een defect in het NOD2-gen
- Normaal IL-10 activatie
- remming van inflammatie
- defect: geen IL-10 productie en dus geen remming op de immuunstimulatie
2. Defecten in de primaire innate respons
- ATG16L1-gen remt normaal gesproken het inflammasoom en hierdoor minder IL-1b
- mutatie: geen remming hiervan
- geen goede adaptieve immuun respons komt op gang
- negatieve feedback op de immuunstimulatie is verstoord waardoor de ontsteking niet wordt opgelost
70
wat is de associatie tussen NOD2 en ATG16L1?
NOD2 stimuleert ATG16L1
1. Ag op TLR
2. stimulatie NF-kappaB
3. uiteindelijk omzetting van pro-IL1b in IL-1b
4. IL-1b zorgt voor ontsteking
NOD2 stimuleert NF-kB en daarmee de ontsteking
NOD2 stimuleert ook ATG16L1
ATG16L1 remt juist de vorming van het inflammasoom en dus het knippen van Pro-IL1b in IL-1b --> werkt hiermee remmend op de inflammatie reactie
NEGATIEVE FEEDBACK!!!
--> als gemuteerd werkt dit dus niet meer
ATG16L1 zorgt voor stimulatie van het autofagosoom waardoor Ag presentatie op het HLA-2
NOD2 zorgt ook voor IL-10 productie --> anti-inflammatoir
NEGATIEVE FEEDBACK
Bij mutatie geen vorming van IL-10 waardoor remming wegvalt
71
