VIRUSTATIKA Flashcards
Arten von Virustatika gegen HIV
Co-Rezeptor Antagonisten Fusionsinhibitoren NRTIs (nukleosidische RT Inhibitoren) NNRTIs (nicht-nukleosidische RT Inhibitoren) Integraseinhibitoren PI (Protease Inhibitoren)
Kombinationstherapie (mind. 3) essentiell um Resistenzen zu vermeiden!
Initialbehandlung HIV
2 NRTI und Integrasehemmer
Maraviroc
Virusstatikum gegen HIV
Corezeptor-Antagonist gegen CCR5
Inhibiert dadurch viral entry
CXCR4-nutzende HIV sind resistent! -> molekulare Tropismus-Testung (welcher Corezeptor wird verwendet?)
gut verträglich, als 2. line + OB zugelassen
Fuzeon
Virusstatikum gegen HIV
Fusionsinhibitor
Bindung von gp41
nur als salvage therapy + OB verwendet (wenn gegen alles andere resistent)
UAW = Lokalreaktion an Injektionsstelle (s.c.)
Nukes/NRTIs
Wirkungsweise, Auswirkungen, Arten, UAWs
Kompetition mit natürlichen Nukleosiden um HIV RT
-> modifizierte Ribose verursacht Kettenabbruch bei TK
Aktivierung durch zelluläre Kinase
zelluläre Pol ist resistent, RT und mitochondriale Pol wird gehemmt
Thymidin Analoga: AZT + D4T
Cytidin Analoga: FTC + 3TC
keine Kombination von Analoga zum gleichen Nukleosid
UAWs: Myelotoxisch, Polyneuropathie, Pankreatitis, mitochondriale Tox, Hypersensitivität
NNRTIs
z.B. EFZ, NVP (Nevirapin)
binden an aktive Tasche der RT -> Inaktivierung
als Monotherapie unwirksam -> immer mit NRTI kombinieren
rasche Resistenzentwicklung, eine Mutation (K103N) in RT vermittelt Resistenz für alle 3 NNRTIs
gut verträglich, metabolisiert via Cyt P450
Lamviudine
NRTI gegen HIV
relativ wenige UAWs
schnell Kreuzresistenzen (wird auch für HBV gegeben)
AZT
Zidovudin, auch Azidothymidin
NRTI gegen HIV
ddI
Didanosin
NRTI gegen HIV
d4T
Stavudin
NRTI gegen HIV
EFA
Efavirenz
NNRTI gegen HIV
NVP
Neviparin
NNRTI gegen HIV
klassische HIV-Kombinationstherapie
AZT (NRTI)
ddI (NRTI)
NVP (NNRTI)
NRTI vs NNRTI
Wirkungsmechanismus, Aktivierung, Wirkungsspektrum, Resistenz, wirksame Konzentrationen, Nebenwirkungen
NRTI:
- kompetitive Hemmung der RT/Kettenabbruch
- Phosphorylierung
- HIV-1, -2, SIV
- Resistenzen nach Monaten, oft durch mehrere Mutationen
- mg
- NW ja
NNRTI:
- nicht-kompetitive Hemmung (irreversible?)
- keine Aktivierung
- HIV-1
- Resistnezentwicklung innerhalb von Wochen -> nur 1 Mutation notwendig
- ng
- selten NW
Integrase Inhibioren
gegen HIV
strang transfer inhibitor
auch als Monotherapie wirksam aber schnell Resistenzen -> nicht in Praxis
HEUTE OFT 1. line MEDIKAMENT
NW: GIT, Leber, Kopfschmerz, Müdigkeit, Exanthem
Raltegravir
Integrase Inhibitor gegen HIV
Elvitegravir
Integrase Inhibitor gegen HIV
Protease Inhibitoren
gegen HIV
Verhinderung der Entstehung reifer Virionen
Blockade des aktiven Zentrums durch Bindung
Ritonavir und Sanquinavir immer in Kombination
NW: GIT, Lipodystrophie, Dyslipidämie
Ritonavir
PI gegen HIV
immer in Komb. mit Sanquinavir
hemmt CYP3A4 -> bost Wirkung von PIs und weniger Resistenz
Sanquinavir
PI gegen HIV
immer in Komb. mit Ritonavir
Nukleosidanaloga (HBV)
Arten, Beispiele und Auswirkungen
L-Nukleoside: Lamivudine, Telbivudine
Acyclische Phosphonate: Tenofovir
Cyclopentan: Entecavir
nach 12M bei 60% Kontrolle der Viruslast, Narmalisierung der Leberhistologie, -funktion und -werte
Resistenz durch Mutationen in viralen Polymerase
Lamivudine
NRTIs (=L-Nukleosid)
Verwendung bei HBV und auch HIV
relativ wenige UAWs
Telbivudine
NRTIs (=L-Nukleosid)
HBV
Tenofovir
Acyclisches Phosphonat
Nukleosidanaloga für HBV
Enetcavir
Cyclopentan (?)
Nukleosidanaloga für HBV
Resistenzentwicklung HBV
v.a. gegen Lamivudin schnelle Resistenzentwicklung
geringe geetische Barriere (YMDD-Mutation)
in 15-45% nach 12Monaten
Erstlinientherapie bei HBV
derzeit Entecavir, Tenofovir oder Telbivudine
in niedrig replikativen Phase (<10^4 Kopien/mL)
IFN-alpha Erstlinientherapie in hochreplikativen Phase (15-40% Langzeiteffekt, schwere UAWs)
Kombination von Nukes mit IFN nicht gut untersucht, nur wenn auf 1. Linie nicht angesprochen wird
IFN-alpha
gegen HBV und HCV
spezifischer Wirkmechanismus gegen HBV unklar
pleitrope Wirkung (Beeinflussung mehrere unabhängiger Merkmale)
- antiviral
- Regulation der Zellproliferation
- Induktion der MHC Expression
Erstlinientherapie in hochreplikativen Phase
HCV-Therpie
mittels IFN-Therpie oder DDA (direct acting antivirals)
IFN-Therapie HCV
rekombinante IFN (pegyliert) für verlängerte HWZ
Indikationen sind chronische HCV (>6M) und erhöhte Leberenzyme
geringere Effizienz bei niederer HCV-RNA, Genotypen 2-7, jungen Patienten, keine Zirrhose
in Monotherapie Abfall der Leberenzyme bei 50% und in 25% eliminierter Virus
bei Kombinationstherapie mit Ribavirin (Nukleosid-Analogon) 40% mit permanentem Effekt
Langzeit: verbesserte Leberhistologie, weniger HCC (hepatocelluläres Carcinom)
NICHT MEHR STATE OF THE ART (heute Ribavirin + DAA)
DAA-Therapie HCV
erste Klasse sind Protese (NS3/4) Inhibitoren (PI)
ersten zugelassen 2013 laufen schon wieder aus (Resistenzen)
jetzigen (Grazoprevir, Simprevir, Paritaprevir) nur in Kombination gegen Genotyp 1
bindet und blockiert aktive Domäne der HCV Protease
weiter Angriffspunkte sind NS5A (Virion assembly) oder NS5B (Polymerase)
Therapieprotokolle mit DAA anstatt IFN für Patienten mit und ohne Zirrhose, gleiche Wirksamkeit und weniger NW
Grazoprevir
DAA
gegen HCV
Simprvir
DAA
gegen HCV
Paritaprevir
DAA
gegen HCV
Nafomostat
starke Inhibierung von TMPRSS2 -> verhindert viral entry von CoV2
Molnupiravir
SARS-CoV-2 Nukleosidanalohon zu Cytidin reduiert Hospitalisiserungen um 50% bei Risikopatienten Gabe 3-4Tage nach Symptombeginn Zugelassen in GB (EU eher nicht)
Paxlovid
SARS-CoV-2 Proteaseinhibitor reduziert Hospitalisierungen um 89% bei Risikopatienten Gabe 3 Tage nach Symptombeginn USA&GB,, in EU nicht
Acyclovir/Zovirax
Virustatika für HHV
Guanin-Analogon, wird als T erkannt
durch virale Thymidinkinase phoaphoryliert und aktiviert
induziert Strangabbruch bei Einbau
Indikationen:
- Windpocken (VZV, HHV3)
- Herpes labiales/genitales (HSV)
- CMV (HHV5) bei HIV infiierten mit Ganciclovir-Resistenz
Ganciclovir (GCV)
Virusstatika für HHV
Guanosin-Analogon mit höherer Affinität zur viralen als wie zellulären Pol
Phosphorylierung durch zelluläre Kinase (geringere Spezifität als Acyclovir)
Indikationen:
- klinisch manifeste CMV, v.a. bei Immundefizienten
- CMV Prophylaxe nach Transplantation
NW: Neutropenie, Thrombozytopenie, ZNS, Leber
Virusstatika bei CMV Infektion
Aciclovir wirkt kaum durch fehklende virale Thymidinkinase (keine Aktivierung) -> nur bei HIV mit Resistenz gegen Ganciclovir
GANCICLOVIR: Guanosin-Analogon
Valganciclovir: Prodrug von Ganciclovir, bessere orale Bioverfügbarkeit
Foscarnet (Foscavir): hemmt CMV DNA-Pol, bei Resisetenzen gegen Ganciclovir, ABER nephrotoxisch
Cidofovir: hemmt virale DNA-Pol, zugelassen für HIV-Pat, bei Transplantierten unklar
Valganciclovir
Virostatikum gegen Herpesviren, v.a. CMV
Prodrug von Ganciclovir
bessere orale Bioverfügbarkeit
Foscarnet
Foscavir
hemmt CMV DNA-Pol aber nephrotoxisch
bei Ganciclovir-resistentem CMV
Cidofovir
Virustatikum gegen Herpesviren (CMV)
hemmt virale DNA-Pol
Zugelassen für HIV-Patienten, bei Transplantierten Wirksamkeit unklar
Letermovir
Virustatikum gegen Herpesviren (CMV Prophylaxe)
CMV-DNA-Terminasekomplex-Inhibitor
blockiert den UL89 Komplex
dadurch keine Trennung der Concatamere mehr
Zugelassen zur Prophylaxe von CMV nach KM-Transplantation
