HCV Flashcards
Flaviviridae, +ssRNA
HCV
Allgemeines
+ss DNA
behüllt
Teil der Flaviviridae
Genotyp 1-7 (=Serotypen)
30 Subtypen (Quasispezies)
hohe Variabilität (35%) zwischen Genotypen durch hohe Pol-Fehlerrate
in einem Patienten oft mehrere Quasispetzies des Genotyps zu finden
HCV Struktur
ss+ DNA codiert für 3 Proteine
keine virale Polymerase
Icosaedrische Hülle/Core
Memebranhülle mit Hüllprotein E1&E2
HCV Genom
terminal repeats, 1 ORF -> ein Polyprotein das in das ER Produziert wird (lagert sich in die Memebran ein und wird dort prozessiert)
Prozessierung durch zelluläre und später virale Protease in 10 Proteine
Genom alleine ist infektiös! (keine viralen Proteien benötigt)
nsProteine rekrutieren RNA in einen RNA-Replikationsprozess (umschreiben in -Strang intermediate, teplate für +Strang)
viral entry HCV
VIrion vermutlich mit Apolipoprotein assoziiert
Interaktion mit LDL-R und Glykosaminglykane (GAG)
viele weitere entry factors sind benötigt
dann Clathrin-mediierte Endozytose
durch den niederen pH im Endosom Fusion der Hülle mit Vesikel -> Freisetzung des Capsids
Hüllproteine HCV:
(Typ 1: spike Protein welches den Rezeptor bindet, Konformationsänderung induziert und so weitere Proteine exponiert
Bsp.: gp120/gp41 bei HIV oder Hämagglutinin (Influenza) –> HA bindet beide Memebranen und verdrillt sich)
Typ 2 - HCV: Hüllproteine induzieren Endocytose, durch Umweltfaktoren Änderung der Fusionsproteine und Exposition des Fusionsmotifs, Insertion und Trimerbildung in die Membran, weiter Konformationsänderung führen zu Hemifuion und dann Ausbildung einer Fusionspore
HCV-Therpie
mittels IFN-Therpie oder DDA (direct acting antivirals)
IFN-Therapie HCV
rekombinante IFN (pegyliert) für verlängerte HWZ
Indikationen sind chronische HCV (>6M) und erhöhte Leberenzyme
geringere Effizienz bei niederer HCV-RNA, Genotypen 2-7, jungen Patienten, keine Zirrhose
in Monotherapie Abfall der Leberenzyme bei 50% und in 25% eliminierter Virus
bei Kombinationstherapie mit Ribavirin (Nukleosid-Analogon) 40% mit permanentem Effekt
Langzeit: verbesserte Leberhistologie, weniger HCC (hepatocelluläres Carcinom)
NICHT MEHR STATE OF THE ART (heute Ribavirin + DAA)
DAA-Therapie HCV
erste Klasse sind Protese (NS3/4) Inhibitoren (PI)
ersten zugelassen 2013 laufen schon wieder aus (Resistenzen)
jetzigen (Grazoprevir, Simprevir, Paritaprevir) nur in Kombination gegen Genotyp 1
bindet und blockiert aktive Domäne der HCV Protease
weiter Angriffspunkte sind NS5A (Virion assembly) oder NS5B (Polymerase)
Therapieprotokolle mit DAA anstatt IFN für Patienten mit und ohne Zirrhose, gleiche Wirksamkeit und weniger NW
Grazoprevir
DAA
gegen HCV
Simprvir
DAA
gegen HCV
Paritaprevir
DAA
gegen HCV
