Coronaviridae Flashcards
+ssRNA
CoV
Allgemeines
\+ss RNA 5'cap, 3'polyA 30kb (längstes virales RNA Genom), nicht segementiert Hülle 125nm
Arten von CoV
humanes Coronavirus (4 Serotypen): respiratorische Infektionen (common cold), 90% Durchseuchung mit kurzem Immunschutz
MERS: Mensch und Kamel, schwere Lungenentzündung, 30% Mortalität
SARS-CoV-1: erst mit Symptombeginn infektiös
SARS-CoV-2: bereits in Inkubationszeit infektiös
CoV Genom
5’ Ende sind rep 1a und 1b für nsProteine für Replikation -> Proofreading Funktion
unterschiedliche Proteine durch frameshifts nicht Stoppcodons
3’ Ende sind Strukturproteine (Spike, Nukleo, Matrix), weitere ORFs für Unterdrückung der IFN, zwischen den Viren sehr variabel
besitt eine Methyltransferase -> eigenes capping und Polyadenylierung
CoV Proteine
Spike: Trimer, Class I Fusionsprotein, von Furin in S1 und S2 geschnitten, in Sequenz nur die ACE2-Kontakt-AS konserviert, Furinschnittstelle nur in CoV2 (verbesserte Pathogenität)
M: meisten Moleküle im Virion, meist intrazellulär verankert, bindet das Verpackungssignal (psi-Sequenz)
E: Transmembran, Ionenkanal, nicht essentiell für Replikation
N: bindet die gesamte vRNA (Schutz)
nsP 3, 4 und 6: Ausbildung membranöser Replikationsorganellen -> verhindet die Erkennung von dsRNA durch PRR (pattern recognition receptors) des Wirts
viral entry CoV2
MEMBRANFUSION:
- Spike Protein wird durch Furin “aktiviert” -> cleavage exponiert RBS (receptor binding site)
- S bindet an ACE2
- TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2) schneidet S
- neue Sequenzen ermöglichen INsertion in Zellmembran und neue Faltung -> Fusion
(Nafamostat hemmt TMPRSS2)
ENDOCYTOSE:
- auch möglich
- S und ACE2 Interaktion -> Endozytose
- Membranfusion von Hülle und Endolysosom (durch pH)
Nafomostat
starke Inhibierung von TMPRSS2 -> verhindert viral entry von CoV2
Replikation des Genoms von CoV
mittels RdRP (RNA-dependet RNA-Polymerase)
DISKONTINUIERLICHE TRANKRIPTION
+Strang (in Virion) wird als Template verwendet um full length - Strands (f. Replikation) und subgenomic -RNA (-sgRNA) aus denen sg mRNA produziert wird
ermöglicht durch template switches von body transcripton regulatory sequences (TRS-B) zu leader TRS (TRS-L)
sparsame methode um Strukturproteine und nsProteine nur dann zu produzieren wenn man sie benötigt
Replikationszyklus von CoV
entry mittels Spike, ACE2 udn TMPRSS2 (ev. Furin?)
release der +vRNA
Translation mittels cellulärem Ribosom -> Polyprotein, Prozessierung
Formierung des Replicase-Transkriptase-Komplexes
Replikation und Transkription, dann Translation
N Protein formiert sich mit +RNA
M, S, E und acessory proteine sammeln sich in ER-Membran
Proteine und ER/Golgi bilden Hülle und Vesikel um Genom
Cell Exit mittels Exozytose (kein budding)
Pathogenität von CoV
nieder: verursachen common cold, geringer Immunschutz
hoch: SARS-CoV-1 und 2, MERS
- zoonotisch
- höhere Fatality rates: SRAS1 10% (SARS2 in ICU gleich), 35% für MERS, SARS2 generell 0.5-1.5% (früher 3%)
- finidngs aus SARS1 und MERS (e.g. prefusion configuration of Spike) wichtig für Vaccine development gegen SARS2
Klinischer Verlauf von SARS-CoV-2
3 Phasen:
- upper respiratory tract: Woche 1, milde Symptome, infektiös!
- lower respiratory tract: Woche 2, Pneumonie
- multiples Organversagen: Woche 3, Cytokinsturm, ARDS (akutes Lungenversagen), DIC
Infektiösität SARS-CoV-2
im Gegensatz zu SARS1 ist SARS-CoV-2 bereits in Inkubationszeit ansteckend
in delta Variante in dieser Zeit höherere Virusload -> noch infektöser
Menge an ACE2-Rezeptoren sind mittverantwortlich für Verlauf -> western civilisation syndrome typischerweise mit höherer ACE2-Dichte auf Organen assoziiert -> schwerere Verlauf
-> CVD, Hypertension, Alter, COPD, DM, Obesity, …
innate IS: verpätete IIS-Antwort in schweren Verläufen da der Virus sich ungehinderter replizieren kann
Molnupiravir
SARS-CoV-2 Nukleosidanalohon zu Cytidin reduiert Hospitalisiserungen um 50% bei Risikopatienten Gabe 3-4Tage nach Symptombeginn Zugelassen in GB (EU eher nicht)
Paxlovid
SARS-CoV-2 Proteaseinhibitor reduziert Hospitalisierungen um 89% bei Risikopatienten Gabe 3 Tage nach Symptombeginn USA&GB,, in EU nicht
