Virus de l'hépatite C (ARN) Flashcards
Hépatite C : classification
- Famille: Flaviviridae
- Genre: Hepacivirus
- Strictement humain
- Découvert en 1989 et premiers tests de dépistage en 1990
- Prévalence mondiale d’environ 3% (150 à 170 millions de personnes chroniquement infectées)
- 7 génotypes et ~ 70 sous-types (1b, 1a, 3a, 2 sont les plus fréquents)
- Variabilité génétique avec la coexistence chez un même patient d’une quasi-espèce virale
- Réplication cytoplasmique principalement dans les hépatocytes
- Récepteurs cellulaires = CD81 (reconnu par la glycoprotéine E2 du VHC), SR-BI, Claudine-1,…
- 70 millions de personnes infectées dans le monde
- zone de forte prévalence : Europe de l’Est, Asie, Afrique, Amérique du Sud
- génotypes : marqueurs épidémiologiques (génotypes 1, 2, 3 sont ubiquitaires)
Structure de l’hépatite C ?
- Taille moyenne : 40-50 nm
- Virus enveloppé avec une capside icosaédrique présentant 2 glycoprotéines E1 et E2 (qui permet la fixation à la cellule)
associée aux lipoprotéines - Génome: ARN simple brin de polarité positive de 9.6 kb ≈3000 acides aminés
- Réplication intracytoplasmique, continue, pas de latence
Physiopathologie/ hépatite C
→ Virus strictement humain
→ Virus oncogène: risque de carcinome hépatocellulaire associé à l’infectionn chronique du VHC
→ La contamination est principalement parentérale :
- par transfusion avant 1990
- par toxicomanie intraveineuse depuis 1990 - matériel mal stérilisé
→ Autre mode de contamination : hémodialyse, inconnue dans ~20% des cas
→ Contamination sexuelle quasi nulle
→ Transmission mère-enfant possible en période périnatale
→ Incubation moyenne de 7 à 8 semaines
→ Asymptomatique dans 90% des cas : transaminases +/- élevée ou normale.
→ Le signe le plus constant reste l’asthénie.
→ Évolution silencieuse
☞ Absence d’effet cytopathogénique direct sur l’hépatocyte : cytolyse des hépatocytes infectés liée à la réaction immunitaire de l’hôte conduisant à la fibrose hépatique puis à la cirrhose en cas de chronicité
-La persistance virale responsable du passage à la chronicité peut être due à
→ une réponse lymphocytaire CD4+ et/ou CD8 insuffisante de l’hôte
→ la variabilité du virus liée à l’absence de relecture de l’ARN polymérase virale (échappement du système immunitaire)
La symptomatologie est essentiellement due à la réponse immunitaire qui va éliminer les hépatocytes infectés
↪ Hépatite virale aiguë: dans 20% à 40% des cas, l’évolution est la guérison spontanée sans séquelle
= normalisation des transaminases après 10 semaines, ARN viral indétectable après 10 à 12 semaines avec développement d’anticorps anti-VHC persistants généralement à vie (mais pas d’immunité protectrice post-infectieuse)
☞ réinfection possible
↪ Hépatite fulminante exceptionnelle
↪ Hépatite chronique dans 80% des cas. Elle est définie par la persistance de l’ARN VHC dans le sang pendant plus de 6 mois
→ signes hépatiques peu fréquents : ictère, hépatomégalie, cholestase
→ On peut observer des manifestations extra-hépatiques :
- cryoglobulinémie mixtes +++ : vasculaire à complexes immuns (surtout génotype 3) responsable d’atteintes neurologiques et rénales (glomérulonéphrites membranoprolifératives)
- pathologies auto-immunes : vasculaires, hépatites auto-immunes, thryroïdites, synndrome de Gougerot-Sjögren
- lymphoproliférations malignes : lymphoïdes spléniques à lymphocytes villeux
→ élévation des transaminases n’est pas systématique : les ALAT peuvent être normales, moyennement ↑ (2 à 3 fois la normale) ou très ↑ (> 3fois la normale), sans parallélisme entre l’augmentation des transaminase et le stade de fibrose.
=> Evolution vers la cirrhose en 15-20 ans (20%) et l’hépato-carcinome (3 à 5%/an sur cirrhose)
↪ suivi de l’alpha-foetoprotéine + échographie abdominale tous les 6 mois
- mesure de l’activité et de la fibrose
- ponction biopsie hépatique : tissu hépatique avec infiltrat inflammatoire évoluant vers la fibrose quantifiées par le score Métavir qui prend en compte l’activité et la stade de la fibrose.
- technique non invasives alternatives en cas de CI à la PBH : élastométrie (Fibroscan), combinaison de marqueurs biochimiques (Fibrotest)
Diagnostic de l’hépatite C
→ L’ARN-VHC est détectable 1 à 2 semaines après la contamination
→ Les Ac apparaissent environ 10 semaines après le contage (fenêtre sérologique)
a) Diagnostic sérologique
DEPISTAGE
Le dépistage des Ac anti-VHC doit obligatoirement utiliser un test de type ELISA de 3e génération
-utilisation possible de test ELISA combinés qui recherchent également l’antigène de capside du VHC et qui permettent de réduire la fenêtre sérologique dans le cas d’une infection aigue.
→ Tout test de dépistage positif ou douteux doit obligatoirement être confirmé sur un second prélèvement (pour éliminer les erreurs d’identité) avec un test ou un réactif différent du test de dépistage (pour éliminer les possibles fausses réactivités)
CONFIRMATION
- Utilisation d’une technique ELISA (réactif différent du test de dépistage) ou Immunoblot
- Diagnostic positif si le test de dépistage et le test de confirmation sont positifs
- En cas de discordance des test de dépistage et de confirmation : recherche du génome viral par RT-PCR pour déminer une sérologie faussement négative chez les sujets à faible production d’Ac (ID ou hémodialysés)
b) Autres examens biologiques
=> Détection et quantification de LA CHARGE VIRALE
- par des techniques standardisées d’amplification du signal (ADN branché) ou de techniques d’amplification de la cible (RT-PCR en temps réel)
- résultat quantitatif de l’ARN viral plasmatique en UI/mL ou en log10
→ indiquée lors d’une suspicion d’hépatite C aigue (ARN-VHC apparition avant les premiers anticorps)
→ lors d’une sérologie douteuse (sujets ayant un taux faible d’anticorps ou fausse réactivité sérologique)
→ en surveillance de l’efficacité du traitement (décroissance de la charge virale)
☞ La charge virale n’est pas le reflet de l’évolution d’une hépatite C chronique +++ pas de lien entre la charge virale et l’intensité des lésions hépatiques.
=> GENOTYPAGE
→ par RT-PCR avec hybridation inverse ou par RT-PCR avec séquençage
→ intérêt PRONOSTIC lors du bilan pré-thérapeutique (détermine le type et la durée du traitement et les risques de rechute)
→ Marqueur indirect : recherche d’anticorps anti-VHC
→ Marqueurs directs :
- recherche ARN du VHC
- antigène de capside (moins sensible)
ARN VHC +
↪ hépatite C aigue chez l’immunodéprimé
↪ ou contact avec le virus (infection aigue ou chronique)
Ac anti-VHC +
↪ contact avec le virus (infection ancienne et guérie)
↪ ou contact avec le virus infection aigue ou chronique
Evolution de l’atteinte hépatique
> Fibrotest : obtention du score METAVIR
> Fibroscan : résultat en kiloPascal
Dans l’optique de la mise en route d’un traitement
> Détermination du génotype viral
> Quantification virale par RT-PCR quantitative
Médicaments / Hépatite C
• Traitement historique : Interféron alpha pégylé + ribavirine
↪ hépatite C aigue avec ALAT augmentée et CV positive
↪ en association avec la Ribavirine dans l’hépatite C chronique
• Ribavirine
↪ hépatite C chronique uniquement en association avec PEG-IFN-α (association synergique sinon apparition de résistance)
• Nouveaux traitements : antiviraux à action directe (AAD)
- inhibiteurs de protéase : suffixe « -previr » : simeprevir, paritaprevir, glecaprevir, grazoprevir, bocéprévir (hépatite C chronique de génotype 1 par trithérapie avec PEG-IFN-α et ribavirine)
- inhibiteurs de la protéine NS5a (=composante de la réplicase du virus) : suffixe « -asvir » : velpatasvir, pibrentasvir, elbasvir
- inhibiteurs de polymerase : suffixe « -buvir» : inhibiteurs nucléosidiques (sofosbuvir) ; et inhibiteurs non nucléosidiques (dasabuvir)
Associations de AAD :
→ Epclusa® (Sofosbuvir + Velpastasvir) : pangénotypique
→ Maviret® (Glecaprevir + Pibrentasvir) : pangénotypique
→ Zepatier® (grazoprevir + Elbasvir) : génotype 1 et 4
Prévention / hépatite C?
AES ?
☞ Pas de vaccin prophylactique (rien en cas d’AES)
- Hygiène : préservatif lors d’un rapport sexuel, mesure de prévention chez les usagers de drogue IV
- Utilisation de matériel à usage unique chez les toxicomanes IV
- Dépistage massif recommandé (usagers de drogues I.V, antécédents transfusionnels avant les années 1990, hémodialysés)
> du ou des partenaires
> dépistages systématiques des dons de sang, de tissus et d’organes
> dépistage des autres IST - Recherche Ac anti-VHC et ARN VHC chez les donneurs d’organes et de sang
Rechercher le statut sérologique de la personne source
→ Par la réalisation des tests suivants, si cela est possible :
- tests rapides de dépistage du VIH ;
- sérologie VIH ;
- sérologie VHC ;
- sérologie VHB complète si la personne source n’est pas vaccinée.
Il est également souhaitable de connaître le statut sérologique de la personne exposée.
Si la personne source est porteuse du VIH, adapter, si nécessaire, le traitement post-exposition (TPE) de la personne qui a été exposée.
→ Jamais de traitement si :
le patient source a une sérologie VIH négative connue,
le personnel victime a une sérologie VIH positive avant l’AES.
Cycle de réplication virale de l’hépatite C ?
a) Entrée du virus dans la cellule hôte
b) Libération du génome viral (ARN)
c) Synthèse de la polyprotéine et scission en protéines de structure et non structurales
= maturation par des protéases virales : NS2 et NS3-4A
→ libération de la NS5B = ARN polymérase
d) Synthèse de l’ARN : ARN polymérase NS5B + implication de la protéine NS5A
e) Assemblage ARN et protéines (protéine NS5A)
Les protéines virales nouvellement synthétisées vont s’associer entre elles et à l’ARN viral, ainsi qu’à des structures membranaires pour former le complexe de réplication. Il a été montré que cette « toile membranaire » (membranous web), induite par le virus et au sein de laquelle se déroule la réplication virale, dérive de membranes du RE.
f) Libération du virus mature.
⚠ PAS D’INTERGARTION AU GENOME
Evaluation de la réponse au traitement
Répondeur : éradication du virus (contrairement à l’hépatite B où l’on diminue simplement la réplication) avec charge virale indétectable et ALAT normales 6 mois après l’arrêt du traitement = réponse virologique prolongée
Non répondeur : persistance de l’ARN viral sérique à la fin du traitement
Rechuteurs : négativation puis réapparition de l’ARN viral après l’arrêt du traitement
-Guérison virologique : RVS (réponse virologique soutenue) définie par l’indétectabilité de l’ARN viral 6 mois après l’arrêt du traitement
- Eradication de l’infection virale dans 99% des cas
- Arrêt progression/ régression de la maladie hépatique
- ↘ contagiosité
☞ Profil de réponse au traitement :
- réponse virologique soutenue (RVS) - rechute après l’arrêt du traitement
- non-réponse
- échappement en cours de traitement
☞ Transplantation hépatique en cas d’hépatite fulminante ou de cirrhose au stade terminal.
☞ Eviter l’alcool et les médicaments hépatotoxiques
