Papillomavirus (ADN) Flashcards
Classification de Papillomavirus
→ Famille : Papillomaviridae
→ Genre : Papillomavirus
Près de 200 génotypes, dont 120 infectent l’homme avec un tropisme cutané pour certains et génital pour d’autres.
Parmi ces derniers,
☞ des génotypes sont à haut risque oncogène (HPV-HR) comme HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 66 et 68
☞ d’autres à bas risque comme HPV6 ou 11 (HPV-LR)
Structure des Papillomavirus
- Virus épithéliotrope (cellules basales de la couche basale de l’épithélium malpighien)
- virus non enveloppé = nu
- diamètre 55 nm
- Génome : ADN double brin circulaire
Possèdent des histones qui leur permettent de ne pas être reconnu. - Capside icosaédrique
- 72 capsomères, protéines L1 et L2
L1 : protéine externe
L2 : protéine interne
8kpb, un seul brin codant pour
→ des protéines non structurales : gènes précoces E1 à E7 dont les protéines oncogènes E6 et E7
→ des protéines structurales : gènes tardifs L1 et L2 codant les protéines de la capside
-Expression du pouvoir oncogène après intégration dans le génome humain ⚠
→ peut être persistant dans le noyau sous forme d’ADN ou peut s’intégrer dans le génome cellulaire.
-réplication intra-nucléaire dans les cellules des épithéliums pluristratifiés humaines en même temps que le génome cellulaire.
- infection via les cellules basales des épithéliums malpighiens pour aboutir au cours de la multiplication
☞ réplication intranucléaire dans les cellules des épithéliums stratifiés humains (infection des cellules basales, pas de système de culture facile) - différenciation cellulaire à la production de nouveaux virions au sommet de l’épiderme kératinisé.
Transmission des Papillomavirus ?
- virus strictement humain, très résistant dans l’environnement
- virus oncogène (surtout génotypes 16 et 18)
- co-infection VIH/HPV est un facteur de mauvais pronostic(infection à papillomavirus + sévère)
- HPV à tropisme cutané : virus nus résistants dans l’environnement, transmission directe par contact cutané ou indirecte (linge, eau de baignade, objets…)
- HPV à tropisme génital : la voie sexuelle est la voie classique de contamination. Fréquence des infections plus élevée chez les femmes jeunes. Importance du nombre de partenaires sexuels. Contamination mère-enfant au cours de l’accouchement.
Infections au Papillomavirus : formes cliniques ?
-Incubation longue: la maladie prend du temps à se déclarer (le cancer ne se déclare généralement que vers 40-45 ans)
- Symptomatologie liée à la prolifération cellulaire induite par le virus au niveau des épithéliums et parfois au caractère oncogène de certains génotypes viraux dont HPV16 et HPV18 responsables de plus de 70% des cancers du col dans le monde = virus à haut risque
- Les formes symptomatiques sont fréquentes.
→ Infections cutanées (HPV 1-3 et 7)
- Verrues (plantaires, vulgaires, planes…) : Infections communes et bénignes qui régressent en général spontanément. Des génomes HPV peuvent être retrouvés sur la peau saine sans conséquence apparente.
- Epidermodysplasie verruciforme (maladie génétique rare associée avec certains HPV et des lésions diffuses)
→ Infections des muqueuses orales ou laryngées
- Papillomes laryngés, ce sont des tumeurs bénignes du larynx (transmission de la mère à l’enfant à l’accouchement, HPV-6+++)
- Cancer de l’oropharynx (HPV associés dans environ 25 % des cas)
→ Infections des muqueuses génitales
- infection sexuellement transmissible (IST) virale la plus fréquente
- Dans la majorité des cas, les infections sont asymptomatiques et transitoires.
↪ Condylomes anogénitaux plans ou acuminés (crêtes de coq, HPV6 et 11 +++). Pas de risque de dégénérescence
= Lésions sexuellement transmissibles et récidivantes
↪ Lésions précancéreuses et cancéreuses
- Cancer du col de l’utérus (HPV-HR, génotypes 16 et 18 responsables de plus de 70% des cas). HPV associés dans près de 100 % des cas. Cancer d’évolution lente. 2ème cancer le + fréquent chez la femme au niveau mondial (275 000 décès par an). En France, environ 3000 cas et 1000 décès estimés par an.
- Cancers du vagin et de la vulve
Cancer du canal anal (HSH, VIH+)
Oncogenèse toujours liée à la persistance de la réplication de HPV-HR conduisant à l’intégration accidentelle du génome viral et à la surexpression de protéines virales transformantes (E6 et E7). Elles conduisent à la transformation et à l’immortalisation des cellules infectées, avec une instabilité génétique pouvant conduire au cancer. Ce processus prend environ 10 ans.
Lésions peu contaminantes (production virale faible) suite à une infection persistante avec un papilloma virus oncogène
diagnostic biologique des infections à HPV
- n’est pas systématique, même en cas de frottis anormal (cf prévention).
- sérologie non utilisée en pratique. Le génome des HPV sera recherché uniquement dans des frottis (cervico-utérin ou anal) ou des biopsies.
→ Prélèvements : recherche de l’ADN viral sur frottis ou biopsie
→ Examens directs :
- Cyto-histopathologie : recherche de
• koïlocytes (cellules caractéristiques)
• dysplasies et atypies nucléaires témoignant d’un néoplasme intra-épithéliale
-Détection du génome viral et génotype sur frottis
> capture d’hybride
> PCR classique ou temps réel puis séquençage ou hybridation sur membrane ou bio puce pour typage
- Recherche des génomes viraux et typage sur coupes histologiques par hybridation in situ
- Quantification des ARNm codant les protéines oncogènes E6 et E7 (marqueurs prédictifs de l’activité oncogénique des HPV) par NASBA.
-Recherche du génome viral
L’hybridation et la PCR sont les techniques les plus commercialisées. Certaines trousses permettent un génotypage partiel des HPV 16-18 ou des HPV à haut risque oncogène ou non.
Elle est actuellement prise en charge par l’assurance maladie uniquement en cas de frottis avec atypies des cellules malpighiennes de signification indéterminée (ASC-US). Autres indications en attente. (car sinon, considérée comme anxiogène)
→ Génotypage des HPV
- hybridations sur puces à ADN à partir de produits de PCR amplifiés à l’aide d’amorces consensus
- des PCR multiplex
- des PCR consensus couplés à du séquençage
- des PCR nichés (deux amplifications successives).
Traitement des infections à Papillomavirus ?
- Pas de traitement antiviral .
-Traitement des lésions
→ Verrues et condylomes :
-cryothérapie (surtout azote liquide)
- laser, chirurgie
-acide salicylique ou acide trichloracétique en application locale : provoquent la desquamation et favorise le renouvellement cellulaire de la peau : à appliquer au niveau de la vulve (moins fréquemment prescrit)
- imiquimod ( = immunomodulateur local via la sécrétion d’IFN α = activateur TLR7) → celui qui limite le plus les récidives, efficacité chez 1 patient sur 2 = crème à appliquer le soir pendant 4 à 16 semaines, le soir au coucher
- podophyllotoxine = antimitotique et cytolytique : matin et soir, 3 jours consécutifs par semaine, pendant 4 semaines
-5-Fluoro-uracile = antimitotique, à appliquer au niveau de la vulve (moins fréquemment prescrit)
Si condylomes de petite taille : cryothérapie, application d’azote liquide (1 séance/semaine à 1 séance/mois)
⚠ Aucun traitement antiviral par voie générale n’existe actuellement. ⚠
→ Lésions du col de bas grade: aucun traitement (régression spontanée dans l’année) ou cryothérapie
→ Lésions du col de haut grade : conisation (ablation conique d’une partie du col), laser ou cryothérapie si désir de grossesse,
→ Cancers : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie
→ Surveillance : après traitement, indispensable et régulière par colposcopie et cytologie. Un test HPV négatif effectué 6 mois après conisation est de très bon pronostic
Prévention // Papillomavirus ?
→ Prévention primaire : Vaccination anti-HPV des jeunes filles
- Selon calendrier vaccinal en vigueur. En 2019, la vaccination est recommandée
- adolescents de 11 à 14 ans révolus, avec un rattrapage limité à l’âge de 19 ans révolus,
- chez les patients immunodéprimés filles et garçons
- pour les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes jusqu’à 26 ans révolus. Deux ou 3 doses en IM en fonction de l’âge.
Vaccin RECOMBINANT constitué de la protéine externe L1 de la capside ayant la propriété de s’auto-assimiler entre elles pour former des pseudo-capsides virales (VLP = virus like particles) ayant une morphologie quasi-identique à celle des virions mais ne contenant par d’ADN viral
↪ Cervarix (bivalent HPV16 et 18) : 3 injections M0, M1 et M6
↪ Gardasil (tétravalent HPV16, 18, 6 et 11) : 3 injections à M0, M2, M6
↪ Gardasil 9 - actuellement recommandé - (nonavalent, avec 5 génotypes supplémentaires) : 3 injections M0, M2, M6 si > 14 ans, sinon 2 doses espacées de 6 à 13 mois.
- Les vaccins sont préparés sous forme de pseudoparticules composées uniquement de protéines virales recombinantes, donc sans ADN viral.
- Très bonne efficacité contre l’infection à HPV et les lésions cervicales associées aux HPV16 et 18. Excellent profil d’innocuité, réactions locales rapportées.
- Pas d’effets secondaires notables démontrés. La vaccination ne dispense pas du dépistage par frottis cervico-utérin.
- Lutte contre le tabagisme, le multipartenariat, l’exposition aux autres agents oncogènes. Seulement protection partielle des préservatifs.
→ Prévention secondaire : dépistage par Frottis du col de l’utérus (FCU)
-Dépistage systématique des femmes de 25 à 65 ans, tous les trois ans après deux frottis normaux à 1 an d’intervalle.
-Examen cytologique des CONDYLOMES permettant de détecter les cellules infectées par HPV (koïlocytes) et les cellules transformées par HPV. Sa sensibilité est faible (1/3 de faux négatifs), d’où la répétition du test.
(diagostic anatomopathologie sur biopsie)
↪ En cas de résultat anormal, il faudra confirmer par un examen colposcopique (examen du col à l’aide d’une loupe) qui précise le siège et la taille des lésions et permet de réaliser des biopsies ciblées avec un diagnostic histologique de la dysplasie précisant le grade, de la néoplasie intra-épithéliale jusqu’au cancer.
Physiopathologie du Papillomavirus ?
1) Infection latente
Pénétration du virus au niveau des cellules basales de l’épithélium et expression des gènes E uniquement
2) Infection productive
- Caractérisée par l’expression des gènes viraux tardifs L1 et L2 dans les cellules permettant la réplication et l’excrétion de particules virales complètes
- Cette multiplication productive est responsable d’un effet cytopathogène appelé koïlocytose
- Les virions néoformés sont libérés et le virus pourra se propager au sein du même épithélium ou être transmis par contact direct.
3) Infection transformante
- Peut se produire après ou de manière concomittante à une infection productive par un génotype oncogène (HPV16, 18, 31, 33,45, 52 58 et 68⚠ )
- Expression des gènes précoces E6 et E7 conduit à une instabilité chromosomique conduisant à l’accumulation d’anomalies génétiques dans les cellules infectées les rendant cancéreuses.
