Virología 3 Flashcards
1
Q
¿Cuáles son los virus de la familia Herpes Viridae?
A
Virus herpes simplex 1 y 2, Virus varicela zoster, Citomegalovirus, Virus Epstein Barr, Virus herpes humano 6, 7 y 8
2
Q
Características generales de familia Herpesviridae
A
Son virus con manto, tegumentos (espacios llenos de proteínas virales), nucleocápside icosaédrica, ADN de doble hebra lineal
3
Q
Ciclo replicativo de familia Herpesviridae
A
Fusionan sus membranas a las células, llevando al citoplasma sus proteínas del tegumento y nucleocápside. Luego se denuda la nucleocápside, para que el genoma (DNA doble hebra) ingrese al núcleo por los poros nucleares, allí tienen una replicación ORDENADA Y SECUENCIADA
4
Q
Replicación en círculo rodante
A
Es característico de la familia Herpesviridae:
1. Una de las hebras se corta por la nucleasa, mientras que a la otra se le agregan nucleótidos, la hebra que queda libre se usa para ser replicada
2. Los genomas que se van replicando van quedando de distintos largos. Los que varían en largo son las secuencias repetidas, las únicas se conservan
5
Q
Principales cuadros clínicos de familia Herpesviridae
A
HSV-1: Gingivoestomatitis herpética, Herpes labial, Queratitis herpética, Encefalitis herpética
HSV-2: Herpes genital, Herpes neonatal, Meningitis herpética
VZV: Varicela, Herpes zóster, Meningoencefalitis, Parálisis de pares craneanos
CMV: Enfermedad citomegálica, Congénita, Sd mononucleósico
EBV: Mononucleosis infecciosa, Linfomas, Carcinoma
HHV-6: Exantema súbito, Convulsiones febriles
HHV-7: Exantema súbito, Convulsiones febriles, Pitiriasis rosada
HHV-8: Sarcoma de Kaposi
6
Q
Evasión del sistema inmune de familia Herpesviridae
A
- Alteran la acción del complemento
- Proteínas inmediatamente tempranas son resistentes a interferones
- Tienen tropismo por NEURONAS
- Durante la latencia, su transcripción es muy restringida
- Interfieren con la presentación de Ag de MHC I y II
- Alteran la expresión de distintos elementos de la RI
- Bloquean las vías autofágicas y apoptosis
- Alteran la expresión de genes celulares
- Infectan sitios de difícil acceso para la respuesta inmune
- Traspaso intercelular
7
Q
Características generales de Virus Herpes Simplex 1 y 2
A
- Glicoproteínas de envoltura importantes: D y B
- Receptores de virus:
– Linfocitos: virus puede diseminarse vía hematógena
– Heparán sulfato: estructura de MEC
– Nectina: relacionada con epitelios y neuronas - Son de importancia la timidina kinasa y ADN pol viral
- Glicoproteína G: es distinta para HSV 1 y 2 -> DX SEROLÓGICO
- Prevalencia > 90% de la población
8
Q
¿Cómo entran HSV 1 y 2?
A
Virus contacta desde el exterior con la piel o mucosa, la forma de infectarse es por contacto directo de lesiones activas o secreciones infectadas
9
Q
Ciclo replicativo de HSV 1 y 2
A
Es rápido, de 20 h. Al romper la epidermis, contacta con terminales nerviosos sensitivos, pudiéndose diseminar también vía hematógena. Al contactar con las nectinas de axones sensitivos, viaja al núcleo neuronal, estableciendo latencia en el GANGLIO SENSITIVO, dejado su material genético en forma episomal
10
Q
Reactivación de HSV 1 y 2
A
Facial (luz UV), genital (estrés físico o psíquico), cambios hormonales, daño nervioso, inmunosupresión. Virus viaja al epitelio, se replica en queratinocitos, pudiendo ser sintomático o asintomático
11
Q
Complicaciones de HSV 1 y 2
A
Encefalitis (HSV-1), meningitis (HSV-2). Esto puede ocurrir por diseminación intraneuronal o hematógena
12
Q
Clínica HSV-1
A
- Primoinfección: Gingivoestomatitis herpética
– Período incubación: 2-12 d
– Infección por contacto con lesiones o saliva infectada
– Puede ser asintomática - Reactivación: Herpes labial
– Estimulada por luz UV, estrés, fiebre o saliva infectada
– Puede ser asintomática
13
Q
Clínica HSV-2
A
- Primoinfección: Herpes genital extensa
– Período incubación: 2-20 d
– Excreción viral: 2-3 semanas
– Linfocitos T llegan en 5 días
– Puede ser asintomática - Reactivación: Herpes genital
– Estimulada por traumatismos, estrés, enfermedades crónicas
– Excreción viral: 2-3 d
– Linfocitos T llegan en 15 h
– Puede ser asintomática
Importancia del herpes genital: infección ubicua, aumenta el riesgo de otras ITS (principalmente VIH)
14
Q
Dx de HSV 1 y 2
A
- PCR en tiempo real (de una lesión clínica reciente) -> Detección ADN viral (este es el que principalmente se usa para el dx)
- Serología -> Ac específicos
- Determinación de Ag virales -> Inmunofluorescencia a partir de un frotis de vesícula o úlcera
- Aislamiento viral -> Obtener viriones y evaluar la generación de los efectos citopáticos
15
Q
Dx de HSV 1 y 2 con serología
A
- Hay formación de IgG de 21 a 42 días. Son detectables entre 21 - 28 días
- IgM detectables 9 - 10 d post exposición y duran 7 - 14 d (ojo que las reactivaciones también generan IgM)
- Reacción cruzada HSV 1 y 2
- NO SE USA en primoinfecciones: se reserva para px susceptibles de infectarse o para estudios de prevalencia
16
Q
Tto de HSV 1 y 2
A
Se usan fármacos análogos de nucleósidos (Aciclovir): se fosforila por timidina kinasa viral y luego 2 veces por kinasas celulares, pudiendo inhibir la ADN pol viral.
También están los profármacos que aumentan la biodisponibilidad como el Valganciclovir.
NO hay vacunas. El uso de preservativo es útil para el control
17
Q
Características generales del Virus Varicela Zoster (VZV)
A
Tiene una prevalencia en la población > 90%.
Presenta glicoproteínas que interactúan con receptores: GpB (primoinfección) y GpE (reinfección).
Receptores celulares: heparán sulfato, receptor manosa 6-P, Gp asociado a mielina (estos 3 de primoinfección), receptor celular IDE (este de reinfección).
Son importantes su timidina kinasa viral y ADN pol
18
Q
Patogenia de VZV
A
Ingresa principalmente por aparato respiratorio, siendo la puerta de entrada células de nasofaringe, luego el virus replica y contacta las tonsilas, ingresando a los LT, permitiéndole una rápida diseminación.
Luego de la diseminación HEMATÓGENA, realiza latencia en neuronas de ganglios de raíz dorsal, craneanos y ganglios autonómicos
19
Q
Primoinfección en VZV
A
Esta es la varicela (enfermedad diseminada). La principal fuente de infección es la excreción que se genera desde las lesiones (contacto directo con secreciones respiratorias). Puede ser hematógena o neural.
Su efecto citopático es similar a la lesión del herpes, pero tiene gran nivel de vasculitis
20
Q
Reactivación de VZV
A
Herpes zoster, enfermedad localizada, solo hasta la línea media. Se estimula por inmunosupresión celular en px > 50 años. Provoca sensibilización y desaferentación, atrofia de ganglios de raíz dorsal y depleción de terminales nerviosos cutáneos.
Su principal complicación es la neuritis post herpética (NPH)
21
Q
Dx de VZV
A
Es principalmente clínico. Si se necesita dx específico virológico, se solicita PCR.
1. PCR en tiempo real: de lesiones clínicas o muestras sanguíneas
2. Serología: para identificar susceptibles o realizar estudios poblacionales de seroprevalencia
22
Q
Tto de VZV
A
Se usan los profármacos del Aciclovir, ya que tienen mayor biodisponibilidad. De ser necesario, se puede recurrir a Aciclovir EV
23
Q
Vacunas contra VZV
A
Existe una vacuna para varicela y 2 para el herpes zoster:
1. Vacuna VZV-Varicela: virus atenuado. Se debe evitar por 6 semanas contacto con susceptibles de alto riesgo. CONTRAINDICADA en inmunocomprometidos y embarazadas
2. Vacunas VZV-Herpes zoster: tiene mayor efectividad la que usa la subunidad de la GpE (Shingrinx, de subunidad recombinante gE + ASO1); la Zostavax es infectiva atenuada
24
Q
Características generales del Citomegalovirus (CMV)
A
- Destacan su ADN pol y fosfotransferasa, porque son blancos farmacológicos
- En proteínas del tegumento destaca la pp65 que tiene relevancia en respuesta inmunológica y dx antiviral
- Hay 1 solo genotipo, pero múltiples cepas
- Glicoproteínas virales: GpB (constante entre cepas) y GpH (variable entre cepas)
- Receptores celulares: integrinas, heparán sulfato, EGRF
- Es el agente más frecuente de infección congénita
- Frecuente agente oportunista en inmunocomprometidos
25
Patogenia de CMV
1. Ingreso por puerta de entrada (es variada, múltiple, depende de la edad) y replicación en núcleo de las células, de ciclo replicativo LENTO
2. Diseminación: hematógena (por linfocitos, macrófagos y células endoteliales), fusión celular y traspaso celular
3. Células infectadas se agrandan, redondean y presentan inclusiones intranucleares e intracitoplasmáticas (aspecto de ojo de buey)
26
Latencia de CMV
La hacen en células epiteliales salivales, células epiteliales renales, células endoteliales, monocitos en sangre periférica, precursores de la médula ósea
27
Factores que participan en reactivación de CMV
1. Supresión inmunológica
2. Enfermedades intercurrentes
3. Estrés
4. Disminución de los LT CD8+
5. Inflamación
28
CMV en infección congénita e inmunocomprometidos
Es el agente responsable del 1% de los RN con infección congénita y es un agente común/complejo para los inmunocomprometidos
29
Clínica de CMV
Pueden tener sd mononucleósico, que se caracteriza por inflamación, enrojecimiento y placas blanquecinas en amígdalas, odinofagia, eritema faríngeo, edema en linfonodos, CEG, esplenomegalia, alteraciones gástricas, fiebre, escalofríos y dolores
30
Dx de CMV
Depende del px, tanto la muestra como la técnica a utilizar, según si es:
1. Neonato
2. Adulto con sd mononucleósico
3. Inmunocomprometido
Además, se pueden hacer ensayos de avidez de Ac en estos casos
31
Dx de CMV en neonatos
1. Muestra: orina, saliva o sangre
2. Técnica: aislamiento viral rápido, PCR (no es necesario cuantificar), serología (medir IgM antes de las 3 semanas de vida)
32
Dx de CMV en adulto con sd mononucleósico
1. Muestra: sangre
2. Técnica: serología IgM (generalmente son test de ELISA, duran hasta 9 meses post primoinfección), PCR en tiempo real o aislamiento viral rápido
33
Dx de CMV en inmunocomprometidos
DEBEN SER métodos cuantitativos:
1. Muestra: saliva, biopsia hepática, LCE (encefalitis), secreción bronquial (bronconeumonía), tejido intestinal (diarrea), biopsia de piel (presencia de úlcera), mucosa o sangre
2. Técnica (debe ser cuantitativa): PCR en tiempo real y antigenemia (busca la pp65)
34
Tto de CMV
Se usa principalmente Ganciclovir (análogo de guanosina) y su profármaco Valganciclovir. Otras posibilidades menos usadas son: Cidofovir y Foscarnet.
El fármaco es fosforilado en primera instancia por fosfotransferasa viral, luego por quinasas celulares, para inhibir la ADN pol viral.
NO HAY VACUNA
35
Células de latencia de los herpesvirus
HSV: Neuronas
VZV: Neuronas
EBV: Linfocitos B
CMV: Células epiteliales renales y de glándulas salivales, Monocitos y precursores de médula ósea
HHV-6: Linfocitos y Monocitos
HHV-7: Linfocitos y Células epiteliales salivales
HHV-8: Linfocitos B CD19 y Células endoteliales
36
Detección de Ac IgM en los herpesvirus
1. Aparece entre 2-4 semanas de infección primaria
2. Presente en primoinfecciones, reactivaciones y reinfecciones
3. Ausente en algunos inmunocomprometidos
4. En algunos px dura hasta 1 año (CMV)
37
Herpes genital
1. La mayoría son asintomáticas
2. Pródromo: cosquilleo, prurito, dolor
3. Vesículas en región genital, dolorosas; Adenopatías
4. Primoinfección: síntomas sistémicos (fiebre, CEG)
5. Lesiones duran 2-4 semanas
6. Recurrencias con menos lesiones, duración y síntomas (reactivación también, unos 2-3 días)
7. HSV-2 tiene mayor frecuencia de reactivaciones
38
Infección neonatal por HSV
1. Congénita (5%): Lleva a aborto o infección congénita
2. Intraparto (85%): Genera lesiones en piel, boca y ojo; encefalitis; infección diseminada (esta tiene la mayor mortalidad)
3. Postnatal (10%)
El 70% de los casos es por HSV-2
39
¿Cómo se da el tto con Aciclovir en HSV?
EV: En herpes neonatal y en embarazada con primoinfección grave y diseminada
Oral: En herpes genital y en terapia supresiva si tiene > 6 crisis al año (uso diario y continuo)
40
Mecanismos de transmisión del CMV
1. Mecanismo directo: saliva
2. Vía sexual: semen y secreciones vaginales
3. Vía sanguínea: transfusiones de sero (+)
4. Trasplante de órganos: donador sero (+)
5. Vertical: prenatal, natal y postnatal
41
Infección congénita por CMV
1. Asintomático (90%): el 20% tendrá secuelas
2. Sintomático (10%): provoca petequias/púrpura; hepatoesplenomegalia; hiperbilirrubinemia; trombocitopenia; microcefalia; calcificaciones intracerebrales. El 4% fallece, y el 50% queda con secuelas
42
Características generales del Virus Epstein Barr (VEB)
1. Prevalencia de infección > 70% de la población
2. Transmisión por contacto directo con secreciones respiratorias
3. NO TIENE tto antiviral específico NI vacuna
4. Enfermedad que produce: Mononucleosis infecciosa, Neoplasias
43
Características generales de Virus herpes humano 6 y 7 (VHH-6 y VHH-7)
1. Prevalencia de infección > 60% de la población
2. Transmisión por contacto directo con secreciones respiratorias y saliva
3. Tto antiviral específico con Ganciclovir
4. NO TIENEN VACUNA
5. Producen EXANTEMA SÚBITO
44
Características generales de Virus herpes humano 8 (VHH-8)
1. Prevalencia de infección 2-50% de la población
2. Transmisión por contacto directo con secreciones con virus: saliva, secreciones genitales (sexual)
3. NO TIENE tto antiviral específico NI vacuna
4. Produce Sarcoma de Kaposi
45
Posibles vías de infección de virus hepatitis A y E
Se transmiten por vía fecal oral. Estas son regularmente agudas:
- Aguas contaminadas
- Ingerir alimentos
- En hepatitis E algunas carnes pueden estar contaminadas, en especial en el caso del cerdo, donde replica la hepatitis E (zoonosis)
- La leche también puede estar contaminada con E
- Excepcional: E en transfusiones sanguíneas
46
Posibles vías de infección de virus hepatitis B, C y D
Son de transmisión parenteral (por tener manto). Provocan infecciones persistentes crónicas:
- Todas las situaciones que involucran ruptura de continuidad de la piel y exposición de lesiones llevan a riesgo de contagio, tanto en B como en C. La exposición a sangre contaminada en lesiones con agujas en personal de salud, al igual que usuarios de drogas EV o en hemodiálisis
- Piercing o tatuajes
- Uso de cocaína al causar lesiones
- Actividad sexual en B y C (sobre todo B)
47
Paradoja de la hepatitis A
Cuando el contacto es antes de los 5 años, la probabilidad de que la infección sea asintomática es más alta (30% sintomáticos) que en casos de mayores de 20 años (70% sintomáticos)
48
¿Cuándo aparecen síntomas en VHA?
Si no se trata de una hepatitis fulminante, el curso usual es que los síntomas aparezcan luego de 1-3 meses o 3 semanas del contacto con el virus
49
Características generales del VHA
1. Familia: Picornaviridae (tienen traducción alternativa, independiente de CAP)
2. ARN (+)
3. Codifica para una sola gran poliproteína con procesamiento posterior
4. NO tiene manto (solo al interior de las células tiene un manto transitorio)
5. Al replicarse en hepatocitos, tiene 2 destinos posibles: torrente sanguíneo o intestino (las partículas se liberan de su manto transitorio al pasar por la vía biliar)
6. Su vacuna es de virus inactivado
50
Dx de VHA
Si aumentan indicadores hepáticos, surge la sospecha de infección. Se acude a dx de Ac IgM dirigidos contra el VHA
51
Características generales del Virus hepatitis E
1. Virus desnudo, de RNA
2. Incidencia mucho menor que el resto
3. Dualidad: partículas pueden circular por la sangre con manto, pero al atravesar el ducto biliar es disuelto, llegando al intestino como partícula desnuda
4. Las embarazadas son más susceptibles a la infección. Puede provocar hasta 30% de mortalidad en infectadas que cursan el 3° trimestre
52
Características generales del Virus hepatitis B
1. Un tercio del planeta ha estado infectado con este virus
2. Parcialmente de doble hebra ADN. Codifica para 7 proteínas distintas
3. Varios marcos de lectura están sobrepuestos. Existe mucha compactación de información
4. Existen múltiples cepas, esto se da porque hay procesos de síntesis de progenie. Al salir del núcleo vuelven a entrar, donde puede modificarse el material genético viral
53
Tipos de partículas del VHB
Hay 3 tipos:
1. Partícula de Dane: Virión. Tiene todo lo necesario para infectar células y promover la aparición de progenie. Corresponde a la partícula necesaria para llevar a cabo un ciclo completo (es la única que tiene genoma)
2. Microesferas (20 nm)
3. Filamentos: estructura derivada del manto
Tanto microesferas como filamentos tienen variantes de proteína de superficie, pero SOLO el virión tiene además de manto: proteínas de superficie, proteínas de cápside, genoma viral y polimerasa
54
Ciclo replicativo de VHB
En hepatocitos. Ingresa por fusión, y la nucleocápside se dirige al núcleo, donde se inyecta el genoma. NO es autorreplicante. En el núcleo se completa la síntesis de la doble hebra (hace transcripción inversa)
55
Clínica de VHB
1. La mayoría de casos (85-90%) se recupera, sea sintomático o asintomático (Infección aguda)
2. 10-15% sufren infección persistente crónica (estos px no desarrollan Ac anti-Ag de superficie, sino SOLO el Ac anti-Core). La mayoría son portadores sanos. 20-30% de los crónicos sufren hepatitis crónica -> cirrosis -> hepatocarcinoma celular o muerte
3. Hay muy pocos casos de hepatitis fulminante derivados de hepatitis aguda (< 1%)
56
Infección aguda de VHB
Al inicio tiene un incremento del Ag de superficie del virus libre en sangre. Al reaccionar el organismo y formar Ac, los Ag de superficie decaen en 24-30 semanas. Gradualmente aparece Ac anti-Ag de superficie de tipo G, que va acompañado de la aparición del Ag E.
En una infección crónica, la curva del Ag NUNCA decae (solo se desarrolla Ac anti-core)
57
Marcadores de VHB
1. El Ag de superficie es el marcador de la infección
2. Si se muestra que ha estado > 6 meses es una infección crónica
3. El Ag E es codificado por el virus asociado a progresión MÁS RÁPIDA Y MAYOR TASA DE TRANSMISIÓN
4. Ac anti-core (HBc) se utiliza para estudios de prevalencia
58
Escenarios que sugieren los marcadores de VHB
1. IgM anti-core y Ag de superficie en sangre: infección aguda o crónica en etapa de elevada replicación
2. Ac anti-core, que mantiene algunos Ag de superficie (+): probablemente crónica, especialmente si el de superficie lleva > 6 meses
3. Ac anti-core y Ac anti-Ag de superficie: estaba infectado y logró recuperarse
4. Vacunado: aunque tiene Ac anti-Ag de superficie, son (-) para Ac anti-core, ya que la vacuna no los incluye
59
Tto de VHB
Al inicio se usaban interferones α (para inmunomodulación), pero ahora hay más alternativas de análogos de nucleósidos: Lamivudina, Adefovir, Entecavir.
Ninguno de estos lleva a la erradicación del virus.
Las estrategias son vacuna (recombinante) y tamizaje en bancos de sangre
60
Características generales del Virus hepatitis C
1. Tiene manto y superficie con 2 glicoproteínas (E1 y E2)
2. ARN (+). Produce una gran poliproteína procesada en péptidos menores por una proteasa viral
3. Replicación citoplasmática
61
Cuasiespecies de VHC
VHC varía demasiado, produciendo cuasiespecies:
1. Es posible caracterizar diversas variables del genoma en CADA PX. Unas son más aptas para proliferar que otras
2. En el proceso de evolución intrapaciente se puede dar que se seleccionen variables que determinan distintas respuestas al sistema inmunológico del mismo px
62
Clínica de VHC
1. 70-80% es crónica (el RNA nunca desaparece de la sangre)
2. Solo 20% de los crónicos son casos moderados o graves, aunque puede haber una transición (de infección aguda a crónica). Se puede desarrollar cirrosis, hepatocarcinoma celular y muerte
3. Aguda: período de síntomas, donde será positivo para ARN viral. A medida que se resuelve la infección desaparece el ARN viral y los marcadores hepáticos
La aparición de Ac es igual para px de infección aguda y crónica
63
Características generales del Virus hepatitis D
1. Es un virus defectivo (NO FUNCIONA SOLO)
2. Al entrar al hepatocito no puede llevar a cabo el ciclo si no está infectado además con VHB. NO puede codificar manto por sí mismo
3. Puede coinfectar ambas agudas, B crónica y luego contacto con D agudo, o B crónica que toma contacto con D y permanecen ambas crónicas
64
Vacunas de hepatitis virales
VHB (4 dosis): vacuna recombinante. Se basa en la expresión de una proteína específica en el sistema heterólogo. La infección se transmite por vía parenteral
VHA (1 dosis): vacuna inactivada. Se cultiva el virus, se cosecha e inactiva por ttos físicos (modificación por sustancias químicas) y se transmite de manera fecal oral
65
Características diferenciales de VHA
1. Familia Picornaviridae
2. ssRNA+
3. Infección aguda
4. Desnudo y con manto
5. NO TIENE TTO
6. Han habido cambios epidemiológicos
66
Características diferenciales de VHB
1. Familia Hepadnaviridae
2. Parcial dsDNA
3. Infección aguda > Infección persistente
4. Con manto
5. Tto: Adefovir, Entecavir
6. Tiene una vacuna efectiva
67
Características diferenciales de VHC
1. Familia Flaviviridae
2. ssRNA+
3. Infección persistente > Infección aguda
4. Con manto
5. Tto: Sofosbuvir, Daclatasvir
6. Han habido nuevos ttos debido al costoso precio de los que existen actualmente
68
Características diferenciales de VHD
1. Familia Deltavirus
2. ssRNA-
3. Infección aguda > Infección persistente
4. Con manto
5. Tto: PEG-IFN
6. Virus defectivo
69
Características diferenciales de VHE
1. Familia Hepeviridae
2. ssRNA+
3. Infección aguda
4. Desnudo y con manto
5. Tto: Ribavirina
6. Existe un mayor riesgo en embarazadas
70
Características generales del VIH
1. Familia Retroviridae, género Lentivirus
2. Genera una infección persistente crónica
3. Se clasifican en VIH-1 (gen vpu) y VIH-2 (gen vpx), con el mismo tropismo (células del sistema inmune):
-- Codifican para proteínas accesorias (vpu/vpx) y reguladoras (tat, rev)
4. En Chile ha aumentado (especialmente en personas de 15-24 años)
5. La mortalidad de la epidemia es de 40%
71
VIH-1
1. Grupo M (mature) es el responsable del 92% de la pandemia (origen chimpancé)
2. Grupo O (outlier) sin dilucidar
3. Grupo N (no M ni O), probable origen chimpancé
4. Grupo P (pending to classify) de origen chimpancé -> gorila -> humano
72
VIH-2
Se concentra en África.
1. Menos transmisible y menos patogénico
2. La mayoría de individuos infectados con VIH-2 son asintomáticos
3. ~1% de los casos
4. Generalmente NO alcanzan la etapa SIDA, pero de alcanzarla no se distingue de la causada por VIH-1
73
Genoma de VIH
ssRNA+ diploide, que codifica con 9 genes para 15 proteínas. Está envuelto por una nucleocápside cónica.
1. Proteínas de superficie viral gP120 y gP41: median la entrada del virus a linfocitos por correceptores celulares CCR5 y CXCR4
2. Proteínas internas (enzimas): transcriptasa inversa, integrasa, proteasa
74
Mecanismo de contagio de VIH
Contacto sexual, compartir jeringas, transmisión vertical (infrecuente por detección previa), transfusiones de sangre/trasplante de órganos (infrecuente por tamizaje).
Fluidos que contienen VIH: sangre, líquido preseminal, semen, fluido vaginal, líquido amniótico, leche materna
75
Entrada del VIH a la célula
gP120 reconoce el receptor CD4+ (en linfocitos, macrófagos, células dendríticas y microglías) y CCR5 (usado al inicio de la infección -> LT de memoria, células dendríticas y macrófagos). Ante evolución viral (etapas tardías) usa CXCR4, pudiendo infectar LT naive.
La proteína de fusión viral gP41 gatilla la fusión de membranas celular y viral, llevando a la penetración de la cápside
76
Integración al genoma de VIH
En el denudamiento se libera el ARNss+, que se convierte en ADNds por transcriptasa inversa. Este ADNds se asocia a integrasa viral, transportándose al núcleo e incorporándose en cromosomas (eucromatina y zonas cercanas al poro nuclear). Aquí tiene 2 opciones: Latencia o Expresión
77
Expresión génica viral de VIH
Depende de la maquinaria celular (ARN pol II) asistida por proteínas virales (tat y rev). Se sintetiza ARNm, traducción en citoplasma, ensamblaje viral y liberación de las células (esta liberación DESTRUYE a la célula).
FUERA de las células requieren de la maduración de sus proteínas por proteasas virales
78
¿Qué son los factores de restricción contra el VIH?
Proteínas celulares que pueden inhibir la replicación viral (tetherina, TRIM5 α, SAMHD1, APOBEC3). Esto se da apenas ingresa el virus a la célula, antes del inicio de la respuesta inmune, en la actividad antiviral intrínseca
79
Mecanismos del VIH para inhibir factores de restricción
1. Vpu induce la degradación vía proteosomal de tetherina, y tetherina inhibe la liberación viral
2. Vif induce la degradación del factor de restricción APOBEC3. Este factor modifica nucleótidos (sustituye timinas por uracilos) durante la transcripción inversa, hipermutando el genoma viral
3. Vpx inhibe al factor de restricción SAMHD1 (involucrado en inhibición de la transcripción inversa)
80
Síntomas del VIH
Se dan por enfermedades oportunistas:
1. Neurológicos: encefalitis, meningitis
2. Oculares: retinitis
3. Pulmonares: neumonía por P. jirovecii, TBC múltiple, tumores
4. Piel: tumores, sarcoma de Kaposi
5. Sistema digestivo: esofagitis, diarrea crónica, tumores
81
Tratamiento de VIH
Terapia antirretroviral altamente activo (HAART):
1. Su blanco son las enzimas virales: inhibidores de la transcriptasa inversa, de la integrasa viral, de la proteasa viral e inhibidores de la fusión viral
2. Es efectiva, pero con alta tasa de resistencia (1 sola mutación genera resistencia de aproximadamente 6 drogas diferentes)
3. Se utiliza Cabotegravir (inhibidor de integrasa viral inyectable cada 2 meses). Este también se usa como profilaxis pre-exposición
Los principales desafíos para la TAR son el reservorio latente y la resistencia a fármacos
82
Factores que facilitan el fracaso de la terapia en VIH
1. Origen de quasiespecies (virus relacionados entre sí, pero genómicamente diferentes, permitiendo el desarrollo de resistencia)
2. Reservorio latente en LT de memoria
3. Desarrollo de desórdenes neurocognitivos asociados al VIH (HAND)
83
Fracaso de tto: Origen de quasiespecies
Ocurre por ausencia de actividad correctora de la transcriptasa viral (1 a 3 errores por ciclo, y el virus replica 10^7 veces al día)
84
Fracaso de tto: Reservorio latente
Este es DNA viral integrado competente para la transcripción, que está transcripcionalmente inactivado. Está en muchas células diferentes, pero principalmente LT de memoria.
La terapia es SOLO efectiva contra virus en replicación, no pudiendo eliminarlos en sus sitios de latencia. Ante mala adherencia al tto, se activan los reservorios
85
Fracaso de tto: Desórdenes neurocognitivos
1. Al infectar las microglías hay producción de citoquinas que dañan neuronas; la presencia de virus en latencia se asocia a inflamación crónica
2. tat y env son proteínas neurotóxicas
3. Los fármacos no son efectivos a nivel del SN (no atraviesan BHE y hay resistencia en el SN por presiones selectivas del ambiente diferente al sanguíneo -> mutaciones)
4. Ocurre en el 50% de px, independiente de la terapia. Lo peor que se puede dar es la demencia
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Uso de Ac contra VIH (Ac ampliamente neutralizantes o bNAbs)
Los Ac monoclonales se usan luego de haber fracasado con la TAR. Estos son Ac neutralizantes contra glicoproteínas de superficie viral:
1. Proveen profilaxis en primates: resisten infecciones (protección)
2. Inducen eliminación de células infectadas en modelo murino (erradicación viral)
3. Estimulan la inmunidad humoral (efecto vacuna)
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Características del uso de Ac contra VIH
- La resistencia a la vacuna es bastante alta
- Actualmente se desarrollaron Ac neutralizantes biespecíficos de efecto sinérgico (bNABs), donde cada paratopo del Ac reconoce un epítopo de la glicoproteína viral distinto
- Hay solo 1 aprobado, Ibalizumab, y SOLO se recomienda ante multirresistencia a fármacos en uso
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Erradicación del VIH
Se logra mediante conocimiento sobre su prevención, testeo y tto en etapas tempranas.
Se ha visto en px a los que se les han trasplantado células madre hematopoyéticas CCR5Δ32/Δ32 (solo se ha hecho en casos de cáncer hematológico), lo malo es que se produce enfermedad de injerto contra huésped luego de un tiempo.
Además, se ha intentado edición genética para este mismo propósito.
También se ha intentado la activación de provirus latentes para poder usar la TAR contra ellos
