Vieillissement du poumon Flashcards
Cellules au niveau de la trachée et des bronches ? (4)
- Cellules ciliées : transport des particules inhalées vers le larynx
- Cellules muqueuses caliciformes : sécrètent le mucus
- Cellules basales de remplacement
- Cellules endocrines minoritaires
Cellules au niveau des bronchioles et alvéoles ? (4)
• Cellules ciliées
• Cellules de Clara : (CC10+) sécrétion de protéines ayant un rôle anti-inflammatoire
• Pneumocytes de type I : représentent 90% de la surface et assurent les échanges gazeux
• Pneumocytes de type II : représentent 10% de la surface, participant au
renouvellement cellulaire (notamment précurseurs des pneumocytes de type I) et à la synthèse du surfactant (qui est donc un marqueur de ce type cellulaire)
Définition du vieillissement ?
4 critères ?
Définition du vieillissement « biologique » : ensemble des processus physiologiques modifiant la structure et la fonction des organes
• Universel : touche l’ensemble des espères
• Progressif
• Endogène
• Dégénératif
èAboutit à la limitation des capacités d’adaptation de l’organisme
Facteurs endogènes favorisants le vieillissement ? (3)
Facteurs exogènes favorisants le vieillissement ? (2)
Facteurs endogènes et génétiques :
• Durée de vie des individus (variable et programmée pour chaque espèce)
• Génotype : longévité spécifique de chaque individu
• Théorie de Hayflick : théorie de l’horloge biologique ; raccourcissement des télomères au fur et à mesure de la prolifération cellulaire. Lorsque que les télomères trop courts, la prolifération cellulaire n’est plus possible. Chaque cellule est programmée pour faire un nombre de divisions fixes.
Facteurs exogènes
• Théorie oxydante : augmentation importante de la production d’oxydants au détriment des anti-oxydants au fur et à mesure du vieillissement = dégradation des lipides et de l’ADN
• Environnement : radiations, pollutions, tabac…
Quelles modifications dans le poumon vieillissant ?
Il y a peu d’informations sur le vieillisement pulmonaire :
• Réduction du nombre d’alvéoles
• Élargissement des structures alvéolaires (emphysème sénile)
• Remodelage des volumes pulmonaires
• Remodelage vasculaire pulmonaire
• Altération de la matrice extracellulaire : diminution du collagène et de l’élastine participant au septum intrer-alvéolaire
• Altération des muscles respiratoires et des échanges gazeux
Single cell RNA comparaison cellules souris jeunes vs âgées ?
Inflammation chronique du poumon vieillissant expliqué par :
- Dérégulation de la synthèse des lipides (aumgentaiton synthsèe)
- Senescence
Diminution de la fonction mitochondriale
Remodelage de la MEC (diminution du collagène IV)
2 senescences ?
Sénescence réplicative : arrêt de la prolifération des cellules par
raccourcissement de la taille des télomères (quand ces derniers sont trop petits, entrée en sénescence de la cellule).
Sénescence prématurée ou accélérée : sous l’influence du stress oxydatif (tabac, radiations, inflammation) et de signaux inflammatoires, aboutissant aussi à un arrêt de la prolifération des cellules
Caractéristiques des cellules sénescentes ? (6)
- Aspect morphologique : cellules aplaties, plus grosses, granuleuses
- Activité βgalctosidase intense (enzyme présente au sein des lysosomes) : par augmentation de la masse lysosomiale et des enzymes correspondantes (coloration bleue).
- Résistance à l’apoptose : arrêt de prolifération sans mort cellulaire par augmentation de l’expression de Bcl2 (marqueur anti-apoptotique)
- Foyers de dommages à l’ADN : production importante d’oxydants entrainant de plus en plus de lésions avec une activation d’un ensemble de protéines participant à la réparation cellulaire (accumulation de ces protéines au niveau des zones de cassure mais sans réparation des lésions)
- Foyers d’hétérochromatine (noyau) : compaction de la chromatine, certains gènes sont non disponibles pour la transcription notamment les gènes impliqués dans la prolifération cellulaire
- Production de médiateurs inflammatoires : « sécrétome associé à la sénescence » SASP (médiateurs inflammatoires libérés par les cellules sénescentes) : plus de 40-80 médiateurs de l’inflammation (différents selon l’inducteur de la sénescence) comme IL1α, IL1β, IL6, IL7, IL13, IL15, IL8, métalloprotéases MMPs, PGNE 2…
Atteinte de la voie mitogénique dans la sénescence ?
P16 => inhibition complexes cyclines/cdk
Stress => lésion ADN => p53 => P21 => inhibition complexes cyclines/cdk
=> pas Rb/E2F => pas de passage en phase S
Quelle voie de l’inflammation est stimulée par des lésions ADN ?
NFkB :
• Activation DDR (domaine de réponses aux dommages de l’ADN) = activation de p38 et activation NFkB => transcription des gènes permettant la formation des protéines du SASP
• Boucle de rétrocontrôle positif par IL1α (entretient l’expression de NFκB)
p53 active-t-il ou inhibe-t-il le SASP ?
Voie p53 assez complexe : considéré comme régulateur négatif de la sécrétion des médiateurs sécrétome mais peut lui-même activer son propre sécrétome et médiateurs inflammatoires sans DDR ni p58
Comment évolue les marqueurs de la senescences dans des modèles animaux de tabac ?
Comment est impliquée la sénescence réplicative ?
Modèle de culture cellulaire : quel effet si traitement par NAC ? (anti-oxydant)
- Augmentation des marqueurs de senescence sur les cellules en cas de tabac et emphysème
- Cellules alvéolaires altérées par des facteurs exogènes => activation de la prolifération des pneumocytes 2 => sénescence réplicative via les ROS et perte de l’épithélium alvéolaire => Épuisement des capacités de prolifération et entrée en senescence par raccourcissement des télomères => perte de cellules alvéolaires : sénescence réplicative des cellules alvéolaires participant à emphysème
- Modèle de cultures de lignées cellulaires HEPI : non-fumeurs, A549 cellules alvéolaires cancéreuses + exposition tabac
• Diminution de la prolifération cellulaire
• Augmentation expression βgalactosidase et p21
• Traitement des cellules en même temps que la fumée par NAC (antioxydant) => diminution de la présence de cellules exprimant la βgalactosidase
Quel rôle du tabac sur les mitochondries ?
FUMÉE TABAC + BPCOè augmentation du nombre de mitochondries et perte de la capacité fonctionnelle : augmentation des ROS et diminution de la production d’ATP et défaut d’élimination des mitochondries non fonctionnelles
=> Défaut de mitophagie conduit à l’accumulation de mitochondries et participe à la physiopathologie de la BPCO
Etapes de la mitophagie ?
Comment l’altération de la mitophagie conduit à la sénescence ?
Mitophagie : dégradation des mitochondries, fonctionnement de la mitophagie :
• Signal de reconnaissance
• Activation de Pink1 à la surface
• Active Parkin (exprimée dans les mitochondries non fonctionnelles) qui ubiquitine les molécules de la mitochondrie liées à k63 (VDAC1, mitofusines 1 et 2, MIRO)
• Molécules ubiquitinées reconnues par p62
• Autophagosome qui va fusionner avec un lysosome
• Dégradation mitochondriale
Fumée de cigarette => :
1- Augmentation mitochondrie dysfonctionnelle => augmentation ROS et diminution ATP
2- p53 séquestre Parkin => pas d’action avec Pink1 pour mitophagie
=> augmentation ROS => lésion ADN => sénescence via p16
4 voies d’études pour l’impact de la sénescence et sa prise en charge :
- Human cell atlas : objectif d’identification d’une sous-classe de cellule pouvant induire une pathologie (cela est déjà fait en cancérologie)
- Les cellules épithéliales sont en interaction avec leur environnement
notamment avec les fibroblastes et avec les substances libérées par les
cellules sénescentes. Rôle des exosomes (nouveauté actuelle) : petites vésicules contenant de l’ADN, ARN, protéines, lipides, captées par les cellules avoisinantes avec des effets sur les cellules qui les ont captées. - Rôle de l’autophagie et de la mitophagie : compréhension du
fonctionnement et intérêt de développer un traitement pour lutter contre la mitophagie. - Sénolytiques : comment se débarrasser du surplus de cellules sénescentes chez des patients malades.
