Mucus et mucoviscidose Flashcards
Rôles du mucus ? (3)
- Rôle d’humidification de l’épithélium respiratoire
- Rôle de barrière : défense contre les agents infectieux et particules inhalées. Cela fait partie de l’immunité innée.
- Transport muco-ciliaire des agents englués dans le mucus vers les voies digestives ont sont éliminés les agents pas déglutition sans même besoin du mécanisme de toux.
Quelles sont les 2 phases qui composent le mucus ?
- Phase soluble = ASL : eau, électrolytes (Na+, Cl-, HCO3-), substances solubles (substances bactéridie, microbicides : lysozymes, défensine…)
- Phase gel : mucines qui sont des glycoprotéines sécrétées à la surface des cellules épithéliales, forment un gel quand elles sont hydratées
Quelles sont les différentes mucines ? les 2 formatn le gel ?
Leur structure sont-elles éloignées ?
Elles sont nombreuses avec différentes fonctions :
- Mucines ancrées dans la membrane : MUC1 (R du pyo ?), MUC4
- Mucines sécrétées ne formant pas de gel : MUC7
Mais nous nous intéresserons tous particulièrement à celles responsables de la formation du gel :
- Mucines sécrétées formant gel : MUC5AC (également impliqué la physiopathologie de la FPI) MUC5B : (MUC2? : présente dans le colon mais pas exprimée sous forme de protéines dans le poumon)
→ leur rôle en font des cible thérapeutique importante.
- Leurs structures sont toutes assez proches les unes des autres ce qui peut rendre difficile leur identification par des anticorps pour des trouver des motifs qui ne soient pas communs.
Comment identifie facilement les mucines ?
Ou sont situées les glandes dans le poumon ?
D’où vient le mucus en proximal ? en distale ?
- Les mucines, grâce à leur composition de sucre, sont facilement identifiable par des colorations histochimiques (Acide Périodique de Schiff = PAS, Bleu Alcian). Et les mucines sont quasiment les seules glycoprotéines des parois bronchiques.
- Les glandes ne sont pas situées dans tout le poumon mais uniquement sur les 4-5 premières divisions bronchiques.
- En proximale : glandes + épithélium
- En distalité : exclusivement au niveau de l’épithélium. Cependant du mucus synthétisé par des glandes peut descendre par voix rétrograde en distalité.
Ou sont produites MUC5AC et MUC5B ? (glande/épithélium)
* MUC5AC présent uniquement au niveau de l’épithélium qui le synthétise. Dans les glandes elle n’est pas synthétisée même si on retrouve des l’ARN MUC5AC, sans que l’on sache pourquoi.
* MUC5B présent au niveau de l’épithélium et des glandes (qui sont de grandes tailles)
Le mucus favorise la colonisation de quels germes selon l’âge ?
- Chez l’enfant on retrouve Haemophilus influenzae et SAMS.
- Chez l’adulte l’infection la plus fréquente concerne P. aeruginosa : diminution de 70 à 40% d’infection chronique chez les muco par la stratégie d’éradication précoce. (croissance pyo favorisé par l’hypoxie dans le mucus)
- Ces infections sont des infections bronchiques et non des pneumonies. Si on regarde où se trouve le pseudomonas au moment de la transplantation on le retrouve dans le mucus intra-luminal.
PNN et mucines :
2 enzymes sécrétées par PNN ?
Quel rôle du PNN sur les mucines ? (3)
Comment les PNN font-ils sécréter les cellules à mucus ?
- Nombreuses sérines protéases = Elastase, Protéinase 3, CathépsineG (aussi puissant inducteurs de la sécrétion de mucine, sécrétagogue)
- Le PNN joue de nombreux rôles dans la synthèse, sécrétion et même dégradation des mucines.
- Il fait donc sécréter les cellules à mucus un fois à son contact direct qui est nécessaire.
Quelles mucines (MUC5B et MUC5AC) est plus sensible à la dégradation protéolytique ?
- MUC5AC est plus sensible à la dégradation protéolytique que MUC5B.
- On aimerait avoir des mesures de mucus qui ne soit pas dépendant des anticorps, et pas influencer par la dégradation protéolytiques etc …
Par une technique très complexe d’IRM et chromatographie, ils mettent en évidence qu’il y a plus de mucine, plus d’expression de gène de mucine et plus de dégradation chez le sujet mucoviscidose, cette fois-ci en s’étant affranchi des techniques de marquage et d’anticorps
La clairance est-elle très différente entre un sujet sain et un sujet muco ?
- Quand on étude la clairance (technique complexe de gamma caméra, scintigraphie au technétium…) on se rend compte qu’il y a peu de différence entre le sujet muco et le sujet sain… pourtant il y a bien encombrement bronchique chez les muco … donc d’où vient le problème ?
Que se passe-t-il sur la mobilisation du mucus du mucoviscidose ?
2/ Etude similaire mais cochon vivo, avec des billes identifiables en scanner. Il regarde le temps d’immobilité : faible chez les non muco puisque les billes bougent et important chez les cochons muco. En réalisant des anapath par la suite, ils montrent que dans les glandes sous muqueuse, il y a des brins de mucus qui vont se coller à la surface épithéliale et qu’une la dessus ne bouge pas, jusqu’au moment ou le brin de mucus qui s’allonge progressivement, casse et brutalement bouge => retard ponctuel de la clairance du mucus.
Donc maintenant on est tous d’accord qu’il y a beaucoup de mucus, mais quels en sont les mécanismes d’apparition ?
De quel récepteur est dépendant la sécrétion mucine ?
Quel est un des ligands principaux ?
Comment est-il activé ?
- R-EGF
- TGF-alpha
- Pyo => active MMP (adam17) => pro-TGFalpha à la membrane ->TGFalpha -> EGF-R => voie MAPK => synthèse mucine
Conclusion :
Augmentation de la synthèse et sécrétion mucine dans la mucoviscidose contribue à l’obstruction des VA par des bouchons de mucus
Les déséquilibres ioniques suiffisent à provoquer l’hypersécrétion de mucus et l’inflammation à polynucléaires neutrophiles (mais rôle de l’infection est sans doute précoce)
L’infection bronchique participe à l’hypersécrétion de mucus (P.aeruginosa, S.aureus)
Rôles du neutrophile dans la production, la sécrétion et potentiellement la dégradation des mucines.
Rôle potentiel de l’EGFR à confirmer chez l’homme.
Pourquoi pas d’utilisation d’antagoniste EGFR ?
- Les antagoniste du EGFR ont été évoqué chez les patients avec des malades respiratoires chroniques (BPCO, muco…) mais refus des comités d’éthique refusent car ce sont des traitements qui peuvent donner des PID. Il y a une 1 tentative de molécule en aérosol mais arrêté car hépatotoxique. Finalement l’arriver des traitements sur le canal CFTR a permis de grande amélioration.
