Mucoviscidose : nouvelles approches thérapeutiques Flashcards
Généralités et PEC symptomatique : cf cours
Quels sont les axes de traitements dans la mucoviscidose ?
Correction initiale = thérapie génique :
- Ne fonctionne pas très bien : ils n’arrivent pas à transfecter correctement le morceau de gène dans l’ADN è ils n’arrivent pas à atteindre leur cible.
- Traitement suspensif (aérosols) chez patients avec plein de mucus è
transfection se fait mal et le traitement doit être fait tous les mois
(desquamation de l’épithélium bronchique).
Réparer l’ARN :
- Défaut = codon STOP et pas de protéine : lire quand même malgré le codon STOP ou non sens (sauter au-dessus du codon STOP et continuer à la lire) : fonctionne mal (problèmes de tolérance).
Agir sur la protéine :
- Modulateurs de CFTR+++.
- Il faut qu’il y ait une protéine (classe I è on ne peut pas agir dessus car pas de protéine).
Inhibiteurs d’ENac :
- Problèmes de tolérance = syndrome de Raynaud.
- Reste une voie en développement.
Activateurs de canaux chlore :
- Pistes de travail mais pas de résultats pour le moment.
Nouvelle classification des mutations ?
• Classes I et II = fonction minimale (pas de protéine) :
- I : ARN non stable (ARN mais pas stable ou alors pas d’ARN).
- II : défaut de trafic (protéine mais pas exprimée)
• Classes III à VI = f° résiduelle (protéine fabriquée exprimée mais fonctionne mal) :
- III : protéine fabriquée non exprimée.
- IV : Protéine bien exprimée mais transporte moins bien le chlore.
- V : Protéine exprimée en faible quantité.
- VI : protéine exprimée mais augmentation du turn-over.
• Gating mutations :
- Protéine exprimée mais chlore passe moins bien (barrière).
- Premières à avoir bénéficié d’un modulateur de CFTR (Ivacaftor) = G551D = mutation celtique (Irelande) => ont transformé leur muco en 2013.
• Hétérozygote composite (si avec classe I) permet de réaliser un traitement car on peut les récupérer (sauf homozygotes classe I mais rare sauf si consanguinité).
• Mutation très fréquente = N1303 K = classe II (bassin méditerranéen) : protéine trop moche pour être exprimée par la cellule et donc non exprimée.
Ivacaftor :
Action ?
Ou se fixe-t-il ?
Sert à quelles classes de mutation ?
- Potentiateur : ne modifie pas la protéine mais en fait en sorte qu’elle soit exprimée à la cible.
- Fixation directe à CFTR (au domain membranaire)
- Stabiliserait un état canal-ouvert, indépendant de l’ATP => fonctionne bien sur les gating (ont tendance à avoir un défaut de régulation et un canal chlore fermé). (classe III, I et II mais hétérozygote ++)
Effets Ivacaftor :
Quelle mutation en Irelande ? Quelle efficacité ?
Quelle autre classe ?
Données sur le long terme ?
- Agé de > 6 ans et porteur d’une mutation G551D (possible avec une SEULE mutation è on le transforme en hétérozygote !).
- 10% des patients dans le monde (80 % des patients en Irelande).
- Gain de 10% de VEMS en 15 jours (très rapide è « purge bronchique », ça ne revient plus, ne toussent plus) !
- Plus de surinfection.
- Test de la sueur < 60 mmol/L (N < 30 mmol/L) mais reste souvent en zone grisée.
- Mutation de gating
- Effet qui se maintien dans le temps.
- Régression de l’insuffisance pancréatique exocrine décrite (effet plus tardif et plutôt chez les enfants) mais pas chez tous
Ivacaftor fonctionne-t-il sur deltaF508 ?
- Non
Quelle actino du Lumacaftor ?
Lumacaftor = correcteur qui va aller se mettre sur la protéine et la rouvrir = récupération de la fonction canal chlore.
Association Lumcaftor/Ivacaftor chez Phedel508 : quel effet respiratoire ? corrélation effet sudoral/respi ?
EI faisant arrêté le traitement ?
- Augmentation du VEMS (+ 3 points) modeste, se maintient mais diminue au cours du temps (principale raison = arrêt du médicament è le patient ne voit pas de différence clinique ou alors ne peut pas le prendre à cause de bronchospasmes)
- Diminution nombre d’exacerbations
- Effet sudoral+++ mais pas de corrélation entre la diminution du test de la sueur et la réponse clinique du patient.
- Bronchospasme
Au total quels patients cibles de Ivacaftor et Lumacaftor/ivacaftor ?
EI ?
- Classe 1,2,3 hétérozygote et homozygote del508
- Effets secondaires : foie, cristallin, dyspnée à l’initiation (Orkambi).
Lumacaftor peut être remplacé par quel correcteur ?
Tezacaftor
Trithérapie : Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
Quels effets respi ? sudoral ?
Tolérance / Surveillance ?
Résultats :
- VEMS : + 14,3%.
- Test sueur : - 41,8 mmol/L.
- Effet sur les exacerbations majeures.
Tolérance :
- Bien toléré.
- Surveillance hépatique (fluidifie la bilirubine).
- Surveillance ophtalmique chez les enfants.
- Interactions médicamenteuses (très peu mais surveillance).
Quel test in vitro pour tester l’efficacité d’un traitement sur une mutation rare ?
• Études in vitro dans cellules FRT (Fischer Rat Thyroid) où CFTR normale ou mutée est exprimée.
• Études in vitro dans cellules épithéliales bronchiques humaines.
• Études électrophysiologiques du transport de chlorures sous Ivacaftor.
• Cut-off de réponse : gain de 10% des transports de chlorure sous Ivacaftor.
• Faire des études in vitro pour justifier de la prescription hors AMM :
- Organoïdes avec réponse in vitro sur cellules rectales des patients.
- Partie apicale dirigée à l’intérieur du rond.
- On teste les différents modulateurs en mettant de la forskoline (stimulation de chlore par CFTR), chlore secrété à l’intérieur de l’organoïdes qui va attirer de l’eau à l’intérieur et faire augmenter le volume. => Efficacité médicament sur cellules d’un patient dans le contexte génétique autre que CFTR du patient => médecine personnalisée.
