Protéines du surfactant. Structure, fonctions et pathologies héréditaires du surfactant Flashcards
Mutation SP-B-/- :
(Gène de 9 exons : protéine assez important initialement mais après maturation protéine assez petite)
Conséquence sur SP-B et SP-C ? corps lamellaires ?
Transimssion ? Conséquences chez l’homme ?
Principale mutation ?
- Corps lamellaires désorganisés
- WB : on remarque qu’il n’y a pas de protéine SP-B et pas de SP-C mature (pro SP-C présente qui s’est accumulée)
Chez l’homme :
- Maladie autosomique récessive
- Associé à une détresse respiratoire néonatale conduisant au décès
- Mutation la plus fréquente 121 ins2 (c.361C>GAA)
Mutation SP-C :
Modèle murin : Conséquences sur corps lamellaire ? ptn SP-C ? les autres ptns ?
Conséquences chez l’homme ? Transmission ?
(Gène de 5 exons : pro protéine avec maturation progressive, protéine mature beaucoup plus petit que la pro protéine)
- Petite désorganisation mais présence de corps lamellaires
- WB : pas de SP-C mais production normale de SPA, SP-B et SP-D
Chez l’homme :
- Possible détresse respiratoire à la naissance.
- Tableau digestif avec trouble de l’oralité, RGO et dysphagie avec cassure de la courbe pondérale. PID à quelques mois de vie associée à un trigger infectieux (VRS ++)
- Maladie autosomique dominante.
Quelles sont les 2types de mutations de la ptn SP-C mutée ?
- Mutation non-BRICHOS
- Mutatino BRICHOS
Qu’est que BRICHOS ?
La pro-protéine contient un domaine nommé BRICHOS (qui permet le trafic intra cellulaire pour maturation de la protéine).
Evènements d’une mutation non-BRICHOS ?
- La protéine se fixe à la membrane puis lors de sa réabsorption dans la cellule accumulation dans les « early endodosome » et inhibition de l’autophagie avec perturbation des phagosomes.
S’accumule dans le Golgi et le RE entrainant un stress du RE conduisant à une augmentation des cytokines pro inflammatoire aboutissant à une augmentation de l’apoptose.
Evènements d’une mutation BRICHOS ?
- Formation de corps amyloïdes (comme dans l’Alzheimer) accumulation sous forme beta amyloïdes, formant des agrégats toxiques pour la cellule provoquant une inhibition du protéasome, puis stress RE et sécrétion cytokine pro inflammatoire.
En conclusion les mutations entrainent une anomalie de maturation de la pro-protéine conduisant à une toxicité cellulaire
Différences clinique des 2 types de mutations ?
Mutation BRICHOS : détresse respiratoire néo-natale.
Mutation non BRICHOS : déclenchement de la maladie suite à une infection à VRS vers l’âge de 3 mois. L’infection va entrainer une stimulation de la synthèse de surfactant par les pneumocytes de type II, conduisant du fait de la mutation à un stress cellulaire et une inflammatoire en rapport à l’accumulation intracellulaire de la pro protéine.
Dans les deux cas l’auscultation est le plus souvent normale.
Eléments radiologique de la mutation de SP-C ?
On retrouve initialement du verre dépoli diffus, puis l’apparition de kystes qui augmentent progressivement avec apparition de plages d’emphysème. Puis avec le temps apparition d’une fibrose pulmonaire diffuse conduisant à une insuffisance respiratoire chronique.
A noter l’hétérogénéité de la maladie exemple de deux patientes d’environ le même âge, la même mutation et le même milieu socio-économique.
En synthèse mutation de SP-C :
Autosomique dominant, 50 mutations (dont I73T est le plus fréquent).
Phénotype très hétérogène
Mutation ABCA 3 :
Quelle famille de protéine ? quel rôle ?
Effet souris ABCA3 -/- ?
Effets chez l’homme ABCA3 -/- ? (corps lamellaire ? clinique ? radio ? WB ?)
- ABCA3 : ATP-binding cassette (même famille que CFTR), transporteur de lipides et cholestérol dans les corps lamellaires.
Modèle de souris ABCA3-/- : Mort à la naissance
Chez l’homme :
- Épaississement de l’espace inter alvéolaire.
- Corps lamellaires désorganisé (comme SP-B) ou aspect « d’oeuf sur le plat »
- En clinique : Détresse respiratoire chez un nouveau-né à terme, amélioration transitoire après injection de surfactant mais dégradation secondaire.
Beaucoup de décès mais certains survivent et évoluent vers une PID très sévère (différent de SP-B qui meurent tous).
- En radiologie : Aspect très hétérogène selon les patients avec verre dépoli et fibrose. Scanner chez un enfant ayant un détresse respiratoire néonatale et scanner d’un adulte de 42 ans ayant un scanner avec un syndrome enphysème-fibrose
- WB : Expressions très variable de SPB et SPC selon les mutation
En synthèse mutation de ABCA3 :
Autosomique récessive.
Variabilité phénotypique.
Sévère chez le nouveau-né (mutation stop ou faux sens).
Moins sévère ou modérée (fonction résiduelle altérée : mutation faux sens)
Mutation de NKX2.1 :
Rôle ?
Modèle souris NKX2 2.1 -/- ?
Chez l’homme ? (clinique ? radio ?)
-
Facteur de transcription qui contrôle la synthèse des protéines du surfactant.
Intervient au cours du développement dans la différentiation proximale et distale du poumon.
Agit également dans le développement de la thyroïde et du système nerveux central.
Modèle de souris NKX2.1 -/- : Pas de poumon.
Chez l’homme :
- Poumon : détresse respiratoire néonatale, puis PID, puis fibrose.
- Thyroïde : hypothyroïdie, avec parfois des dysgénésies thyroïdiennes.
- Cerveau : hypotonie initialement chez le nourrisson puis développement d’une chorée bénigne.
Patients avec présentation clinique hétérogène avec 105 cas cliniques publiés.
55% ayant une atteinte pulmonaire. Nombreux chevauchement des différentes (poumon, thyroïdes, SNC)
- En radiologie : 2 types de mutations : duplication ou délétion : aboutissant à perte de la protéine ou une perte du site de fixation nucléaire.
En synthèse mutation de NKX2.1 :
Autosomique dominant
Hétérogénéité du phénotype : poumon, cerveau, thyroïde.
Hétérogène selon l’âge, détresse néonatale, PID ou fibrose pulmonaire, augmentation du risque de cancer
Mutation de SP-A :
Transmission ?
2 gènes ?
Rôles ? (2)
Clinique chez l’homme ?
- Autosomique dominant.
- 2 gène SFTPA1 pour SP-A1 et SFTPA2 pour SP-A2.
SP-A est une collectine. - Rôle dans la réponse immune et réparation de l’épithélium pulmonaire.
- Rôle anti tumoral.
Chez l’homme :
Atteinte de l’adulte, PID, fibrose, cancer pulmonaire via le défaut de réparation de l’épithélium.
