Immunité et épithélium respiratoire Flashcards
Facteurs de protection pulmonaire contre l’environnement ? (3 catégories)
• Barrière physique : évacuation des grosses particules : toux, clairance muco-ciliaire
• Facteurs solubles :
o Peptides anti-microbien, cytokines, chemokines (participation au recrutement leucocytaire), cathelicidines, protéines du complément, anti-protéases, IgA, Surfactant (collectines)
• Facteurs Cellulaires : phagocytes, LT innée ou non conventionnels, NKT, cellules MAIT (sécrétion de cytokines IL17/IL22 réponse anti microbienne ou de réparation), cellules dendritiques (CD) à l’interface immunité innée et adaptative, cellules épithéliales respiratoires (longtemps négligées dans les processus de défense) avec un rôle de barrière physique et dotées de propriétés la rendant très importante dans la protection de la muqueuse respiratoire
Quelle différence sur le mucus entre poumon humain et souris ?
Constitution de l’épithélium respiratoire : présence de cellules ciliées, sécrétrices de mucus (processus de clairance muco-ciliaire) avec diminution de la composante de cellules sécrétrices de mucus dans le poumon profond distal (présence de pneumocytes et de cellules sécrétrices de surfactant au niveau des sacs alvéolaires). Concernant le modèle animal de souris : poumon de la souris est très pauvre en cellules sécrétrices de mucus (mauvais modèle de mucoviscodose et de BPCO dans sa composante sécrétrices).
Comment la cellule épithéliale participe-t-elle au système immunitaire ?
- Barrière physique grâce aux jonctions serrées entre les
différents types cellulaires - Sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires
- Peptides anti-microbiens
- Facteurs de réparation tissulaires (cytokines)
- Facteurs de croissance…
La cellule épithéliale ne doit pas être vue comme une simple barrière physique mais comme une cellule capable de participer activement au processus de défense grâce à de récepteurs très spécifiques, une capacité d’interaction avec l’environnement microbien (sécrétion de médiateurs participant au recrutement leucocytaire) et de modulation de la réponse immunitaire adaptative
Comment sont reconnus les pathogènes par le système inné ?
Qu’implique cette reconnaissance ?
PAMPs (pathogen associated pattern) (ex LPS), détectés par des récepteurs spécifiques PRRs (pathogen regnognition receptors). : TLR, NOD-likeR = NLRs)
Interaction PAMPs et récepteurs spécifiques => cascades de traduction et de signalisation cellulaire conduisant à la régulation de l’expression gènes de l’immunité liés à l’inflammation, de réparation tissulaire, de restauration de l’homéostasie cellulaire.
Comment sont compatimentalisés les TLR ?
Les systèmes de défense immunitaire sont compartimentalisés :
- Membrane cellulaire (=> détection des bactéries) : TLR 2,4,5
- TLR 3, 7, 8, 9 : intérieur de la cellule => reconnaissance des virus qui sont des parasites intracellulaires purs.
Facteurs de risques de pnuemonies sévères ?
Il existe des facteurs de risque de pneumonies sévères et de réanimation (facteur de vulnérabilité) :
- sujets âgés ou très jeunes
- exposition chronique aux polluants, tabac (diminution propriétés immunitaire du poumon)
- maladie métabolique (obésité, diabète),
- maladies inflammatoires chroniques. A noter, des processus inflammatoires tendent à réduire l’efficacité de la réponse immunitaire telles que la modification du microbiote intestinal et pulmonaire avec des phénomènes de dysbiose, d’immunosenescence et de changement de polarité et dysfonction du macrophage alvéolaire.
- Emergence de pathogènes de plus en plus résistants :=
Conséquence d’un excès de réponse immunitaire ?
Emballement du système immunitaire, => réponse inflammatoire excessive délétère avec relargage de protéases, de dérivés oxygénés participant à la clairance du pathogène mais atteignant le du tissu sain
entrainant une dégradation du tissu pulmonaire (desquamation épithéliale => augmentation de la perméabilité alvéolo-capillaire => fuite de fluide du secteur vasculaire vers le compartiment aérien => oedème et accumulation débris cellulaires = « tempête cytokinique ») Cf pneumonie grippale sévère et SDRA.
Quelle enzyme confère les résistances au virus de la grippe ?
Essaie de traitement ? (2)
A noter une importante activité de la polymérase dans le génome de la grippe (virus à ARN), responsable lors de sa multiplication de nombreuses mutations pouvant être à l’origine de souches très différentes avec des propriétés particulières (de virulence et de transmissibilité).
• Exemple du Tamiflu (inhibiteur de neuraminidase) avec efficacité discutée avec fenêtre d’utilisation réduite et capacité de résistance du virus avec stratégies d’échappement.
• Exemple du Valoxavir (anti-viral agissant sur la polymérase, Etats-unis, Japon) : souches résistantes seulement après 2 ans d’utilisation
=> Nécessité de réfléchir à d’autres moyens et d’autres stratégies thérapeutiques antivirale.
Que pourrait-on cibler si on ne veut pas cibler le virus trop variables ?
Emergence de quel concept ?
Deux possibilités : cibler virus ou l’hôte notamment l’interaction cellules épithéliales / virus.
Identification du TLR3 comme un sensor très important dans la détection du virus de la grippe.
En cas d’infection, soit l’individu est capable d’éliminer le pathogène : résistant ; soit le pathogène a pris le dessus et s’est multiplié. Émergence d’un nouveau concept : « disease tolerance » situation intermédiaire pour l’hôte avec un équilibre dans lequel le pathogène co-existerait avec l’hôte, il porte le virus sans symptômes et transmet le virus à l’environnement.
Exemple de desease tolerance : grippe
Exemple modèle souris : exposition au virus de la grippe A avec et sans activation du TLR3 afin d’étudier la réponse inflammatoire de la souris. Ainsi l’hypothèse était que l’absence de TLR3 conduisait à l’absence de réponse face à une agression virale (moins susceptible de détecter le virus) :
• Mort des souris sauvages
• Souris KO TLR3 -/- restaient vivante avec diminution des médiateurs inflammatoires locaux, pourtant leur charge virale était plus importante. TLR3 déficient : paradoxalement effet protecteur, meilleure survie que les souris témoins
• Quantité de virus plus importante dans les poumons des souris déficientes en TLR3 et plus résistantes, meilleure survie car moins de lésions tissulaires paradoxalement (vs souris sauvages avec hépatisation pulmonaire) => moins d’inflammation car efficacité de la réponse immunitaire /réparation
Exemple de desease tolerance: burkholderia cepacia
Burkholderia cepacia : souris KO MyD88, absence de TLR efficace : hypothèse de souris hypersusceptibles : les souris qui n’expriment pas MyD88 (MyD88-/-) ont un taux de survie bien supérieur au souris Wild type. Par ailleurs, la charge bactérienne dans le LBA et dans le parenchyme : moindre efficacité d’élimination dans les souris KO avec plus grosse charge virale alors que les souris WD éliminent le pathogène mais avec une inflammation délétère.
=> Coexistence avec le pathogène possible avec avantage sélectif tant qu’il y a un contrôle et une régulation de l’inflammation et la réparation tissulaire : « concept du desease tolerance » :
• Stimulation réponse réparatrice
• Restauration du métabolisme cellulaire et tissulaire permettant de retarder les lésions les plus graves
• Équilibre vertueux avec le pathogène
Qu’est ce que le immuno-métabolisme ?
Le concept d’immunométabolisme repose sur 2 observations clés :
- Machinerie métabolique (glycolyse, cycle de krebs…) fonctionne de façon différente entre une cellule immunitaire au repos vs activée (potentialité de nouvelles cibles pharmacologiques pour restauration d’un système immunitaire efficace)
- Capacité de translocation de certains métabolites (ex : fumarate, succinate, alpha cytoglutarate, cistrate…) : sortie du cytosol et se retrouvant dans le milieu extraecllulaire et jouent le rôle « d’alarmine » : détection par les cellules environnantes grâce à des récepteurs spécifiques => signalisation spécifique et immunorégulatrice aussi puissante qu’une cytokine/chémokine
=> Intégrer la composante métabolique au système immunitaire
La régulation du système immunitaire inné et adaptative peut être étroitement liée a. la régulation de la machinerie métabolique.
- il existe donc des métabolites impliqués dans la régénération énergétique (MDA) qui peuvent avoir des fonctions anti-microbiennes majeures s’ils se retrouvent dans certains compartiments
=> Développement de thérapies métaboliques anti-virales
