Vecka 7 - Blodkärl och inflammation Flashcards
Vad släpper endotel igenom under fysiologiska förhållanden för molekyler?
Vad motverkar endotelets barriär för molekyler som vll ut?
- Små lösliga molekyler under 40 kDa
- Små immunfaktorer (antigen) släpps ut som kan ta sig in till lymfkärlen för att upprätthålla immunövervakning, visas hos lymfnoderna.
- ## Motverkar större moloekyler som plasmaproteiner och immunceller från att läcka ut. -> minskad osmos i interstitiet och upprätthållande av vätsketryck i blodkärlen upprätthålls.
Vilka typer av endotel har vi och var finns dem, funktion?
- Kontinuerliga.
- intakt BM
- Tight junctions mellan endotelceller
- CNS, muskler, hud, hjärta - Fenestrerade kontinuerliga
- intakt BM
- glesare mellan endotelceller
- njure, endokrina körtlar - Ej kontinuerliga/sinusoida kärl
- Ej intakt BM
- glest med endotelceller
- hål genom kärlen.
- lever, benmärg, mjälte
2 och 3 - filtreringsfunktion, högre permeabilitet
Vad är inflammation?
Ökad permeabilitet i kärl
- immunfaktorer och antikroppar läcker ut i vävnaden
- immunceller kan migrera ut i vävnaden
Bieffekt
- ökat vätsketryck pga ökad osmos av plasmaproteiner som läcker –> ödem
Vilken är den mest viktiga cellkontakten för permeabilitetsreglering i endotel?
Vilken molekyl? Hur regleras detta?
Adherens junctions har VE-cadheriner som binder ihop extracellulärt mellan endotelceller.
- även tight junctions och gap junctions är viktiga cell-cellkontakter
VE-cadherin –> p120 –> beta catenin –> alfa catenin –> aktinfilament
Reglering
- VEGF, histamin och bradykinin ger direkt reglering av permeabiliteten.
- Brad och Hist ökar även NO i cellen, bidrar till att lätta på VEC + dilatera glatt muskulatur i kärlen. - Vid ligandbindning fosforyleras VE-cadheriner intracellulärt –> släpper från varandra –> VEC degraderas sedan cellerna.
Hur aktiveras endotelet för att immmunceller ska kunna migrera?
Beskriv processen- saktar ner - skannar. Fram tills att integriner börjar uttryckas.
- Proinflammatoriska faktorer binder sin ligand på endotelet
- TNF alfa
- IL-1
- Histamin
vid infektion.
Calcium ökar i cellen —>
- Detta leder till att P-selektiner tar sig till endotelcellers yta finns lagrade i Wiebel Palade bodies.
P-selektiner medierar en svag interaktion med immuncellen som gör att den kan sakta ner och fästa endotelet.
- Därefter uttrycks E-selektiner genom uppreglering av genen
+ mer P-selektin, ICAM och VCAM (2 sista integrinreceptorer) - Trombocyter har receptorer också som binder P-seletiner. Dessa binder där och bidrar med förankringspunkter för immuncellen, genom att trombocyterna sedan uttrycker själva P-selektiner på sin cellyta.
Hur bildas starkare kontakter mellan immunceller och endotel? Selektiner medierar svag interaktion.
- Immuncell och endotelcell kommunicerar när dem binder varandra mha P och E selektiner. Immuncellen har PSGL-1, som binder till Selektinerna.
- På immuncellen uttrycks GPCR. Dessa binder keomkiner som uttrycks på endotelcellen.
- GPCR på immuncellen binder kemokinen - ensignalering i immuncellen sker som gör att integriner tar sig upp till cellytan.
- LFA -1 och Mac-1. - Dessa kan nu binda ICAM och VCAM på endotelet.
- Denna interaktion stimulerar mer inflammation i endotelcellen.
- TNF alfa ökar, Calcium ökar, ROS ökar i cellen. - Integrinerna gör att immuncellen fäster på endotelet.
Beskriv vilka sätt en immuncell kan migrera ut från endotelet när den väl har fäst till det.
- Paracellulärt, sker i 70-90 % av fallen
- VE-cadheriner lossnar och skapar ökad permeabilitet mellan endotelceller. - Transcellulärt
- ICAM på endotelet är viktig.
- När den binder integriner sker en signalering i endotelcellen.
- LFA 1 + ICAMs interaktion med cytoskelettet i endotelcellen gör att rekrytering av VVO sker. Dessa skapar en kanal inom endotelcellen.
VVO = vesicovaskulära organeller.
Hur beter sig tumörer gällande hur immunceller kan migrera till tumören?
Tumörceller uttrycker mycket proangiogena faktorer –> FGF och VEGF. Detta nedreglerar integrinerna på endotelcellen. Därmed kan inte CDT8 T-cell inte binda och migrera in till tumören.
Vilken immuncell är viktig ör att cancer ska kunna bekämpas?
CDT8+ T-cellen.
Hur kan man behandla för att CDT8+ cellen ska kunna migrera in till en tumör från endotelet?
Ökad infiltration av T-celler:
Anti-angiogen behandling.
- Minskat VEGF och FGF med antikroppsbehandling
- Vi får ökat uttryck av ICAM och VCAM som integriner på T-cellen kan binda till.
En T-cell CDT8 som lyckats ta sig in till en tumör, kan hämmas hur?
Immuncellen har en stimulerande (antigen) och en hämmande cellkontakt.
Tumörcellen kan uttrycka den hämmande kontakten och därmed skydda sig från att bli angripen av T-cellen.
Hämmande
- PD-L1 heter hämmande kontakt på tumören.
- PD-1 är kontakten som binder på immuncellen.
Stimulerande
- Immuncell - T-cellreceptor
- Antigen på tumörcell
I en studie har man kombinerat två olika behnaldingar för att öka infiltration av immunceller och interaktion mellan immuncell och cancercell, vilka?
- anti VEGF
- leder till ökat uttryck av ICAM och VCAM
- -> migration - Anti- PD-L1 och anti PD-1
- ligander som hämmar negativ stimuli av immuncellen
