Vecka 7 - Angioegenes Flashcards
Vilken funktion har lymfkärl?
- Samlar upp plasma och celler som läcker från blodkärlen –> transport tillbaka till blodkärl.
- Immunitet
- Tar upp FA från MTK.
Vilka strukturer har kapillärer?
Innerst
- Lumen
- Endotelceller
- Basalmembran
- Pericyter utanför
Vad heter arteriolernas stödjeceller?
Glatta muskelceller.
Vad är det för skillnader avseende stödjeceller för
- kapillärer
- arterioler - funktion här?
- venoler
Kapillärer har låg pericyttäckning oftast
Venoler har mer pericyter
Arterioler har hög täckning av stödjeceller, glatta muskelceller. Funktioonen här är att reglera blodflöde ffa.
I övrigt är funktionen
- stödja upp
- upprätthålla BBB
- Påverkar utmognad, migration och överlevnad av endotelceller
Vilken tillväxtfaktor uttrycks från endotelceller för att rekrytera pericyter? Vad leder det till?
PDGF beta. Denna har en domän som binder heparansulfater utanför endotelet som skapar en gradient. Precursor pericyter har receptor PDGB-R. Dessa närliggande precursrosceller binder och differentierar till pericyter.
Vad händer om pericyter saknas? Nämn en sjukdom.
Retinopati kan leda till förlust av pericyter. Pga förlorad stödjevävnad runt kapillärerna uppstår mikroaunerysmer som leder till blödningar och minskad syn.
Andra vaskulära missbildningar kan bero på brist på pericyter också. Även vid Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar.
Vilka är våra primära och sekundära lymfatiska organ?
I vilken ven töms lymfvätska tillbaks i?
Primära
- benmärg och thymus
- primär pga bildning av vita blodkroppar.
Sekundära
- lymfknutor
- mjälte
- tonsiller
Tömning av lymfvätska sker i v. subclavia, från lymfoida kapillärer.
Hur ser ett lymfkärl ut?
- Har kontakt med ECM med anhoring filaments.
- Har öppningar mellan endotelcellerna som vätska läcker in passivt genom.
- Klaffar som stängs och öppnas vid muskelkontraktion –> för vätskan framåt.
Orsaker till lymfödem?
- Cancer som stoppar ett lymfkärl
- Skada på lymfknutor eller kärl
- Stårlbehandling
- Infektioner
- Sitta stilla
- Ärftliga sjukdomar som hindrar VEGFR3 att bildas –> hämmad utveckling av lymfkärl under embryogenes
Vad definierar angiogenes, när det börjar under embryogenen och övergår från vaskulogenes?
När pericyter börjar rekryteras till dem nya kapillärerna säger man att angiogenesen har börjat.
Vilka fysiologiska situationer sker angiogenes?
Patologiska?
Fyiologiska
- menstruation, nybildning av funktionellt lager av livmoderns slemhinna.
- sårläkning
- embryogenes
Patologi
- inflammation
- cancer
- diabetesretinopati
- ischemi
- magsår
- infertilitet
Vilka fyra mekanismer har vi för aniogenes?
- Sprouting
- Intussueption
- Looping
- Endotel progenitor cells från benmärg.
Vilken morfogen inducerar sprouting?
Vad sker när den binder sin receptor? Första steget
Beskriv dem andra stegen översiktligt vad som händer.
VEGF- vascular endotelial growth factor.
- Denna binder till endotelcellen VEGFR.
När det sker utsöndras proteaser (MMP) som bryter ner basalmembranet under endotelet.
Därefter EMT
- migration mot gradienten av VEGF
- Proliferation
- Differentiering till ringformade celler som bildar ett rör (ny kapillärlumen)
- Differentiering pch proliferation fortsätter, till sist rekryteras pericyter.
Vad kallas cellen längst fram i en sprout?
Beskriv signalering som reglerar denna. Vad händer om inte VEGF2R nedregleras?
Tipcell
- Tipcell binder VEGF A till VEGFR 2
- Detta leder till att Dll4 uppregleras i timcellen.
- DLL4 binder NOTCH på nästkommande endotelcell.
- NOTCH hämmar uttrycket av VEGF2 R receptorer
- Om inte VEGF2R nedregleras i nästkommande cell nedanför tipcellen kommer denna att differentiera till en tip-cell och migrera mot VEGF-gradienten också.
Hur många tipceller behövs för att ett komplett kärl ska bildas?
Två kärl behöver migrera mot varandra. Alltså två tipceller som fuserar, från vardera kärl.
Vad är intussuception?
Under vilken tidsperiod är denna mekanism som vanligast?
Klyvning av ett kärl genom att tryck utövas på ett kärl av fibroblaster som kontraherar mot ett kärl.
Denna mekanism tros vara viktigast under embryonalutvecklingen.
Vad är looping och när sker det?
Looping innebär att en vävnad kontraherar med myofibrobaster som gör att vävnad med blodkärl dras in i området. Detta är en primär mekanism för att kunna öka syretillförsel till en vävnad.
Detta ökar genomblödningen i vävnaden. Därefter behöver kärlen prolifiera för att utveckla kärlnätet i vävnaden.
Sker vid sårläkning och vid cancer.
Vad händer i en vävnad om syretrycket sjunker gällande VEGF?
Beskriv mekanismen.
Ökat uttryck av VEGF i vävnaden
HIF alfa är en transkriptionsfaktor. Denna ubiquitinyleras vid normoxi. Genom att den har hydroxylgrupper som binder till pVHL protein.
Hypoxi
- Prolylhydroxylas hämmas av lågt syre , den som sätter på hydroxylgrupper på HIF alfa.
- Därmed kan Hif alfa inte binda pVHL, den går in i cellkärnan och blir en trf som uppreglerar mRNA för VEGF
—> ökat VEGF utsöndring från celler.
Hur kan olika isoformer bidra till att det skapas en VEGF gradient som guidar tipceller?
Isoformerna binder olika bra till heparansulfater i ECM. Därmed kan en cell utsöndra olika isoformer som bygger upp en gradient av VEGF, där koncentrationen blir högst i vävnaden.
Ju kortare VEGF isoform = desto mindre affinitet för heparansulfat. Därmed kan långa VEGF diffundera långt och binda vilket ökar förgreningar.
Vilka receptorer / ligander
- stimulerar angiogenes
- hämmar angiogenes
- stimulerar lymfangiogenes
- VEGF2R - VEGF a ligand
- VEGFR 1 - VEGF a ligand. Aktiv under embryonalutvecklingen.
- har högre affinitet för VEGF a än VEGFR 2. Därmed kan den begränsa tillgängligheten av liganden för VEGFR 2 - VEGFR2
Vad är VEGF2R för receptortyp?
Vad har denna receptor för annan förmåga än att stimulera tillväxt av kärl?
Dimeriserande tyrosinkinasreceptor.
Förutom proliferation och migration, stimulerar denna permeabilitet mellan endotelceller också.
Vad är funktionen av VEGF inducerande permeabilitet?
Vad sker på molekylnivå?
Plasmaproteiner (ex fibronektin) läcker ut och skapar tillfällig ECM som migrerande edotelceller kan ta sig på
- VEGF binder VEGF2 R.
- VE-cadheriner i adherens junctions fosforyleras och släpper från varandra mellan endotelceller. VEC bryts ner.
När sker den angiogena switchen i en tumör?
Vad händer i det skedet?
När primärtumör växer över 2 mm i diameter, sker hypoxi = ökat VEGF = och angiogenes sker in i tumören.
Den angiogena switchen bidrar således till att cancerceller kan migrera ut i blodbanan, plus mer försörjning för tillväxt av primärtumören.
Vilken annan cell förutom tumörceller utsöndrar VEGF när den når in i tumören?
Immunceller, dem infiltrerar tumören och utsöndrar detta också = höga VEGF koncentrationer i tumören.
