UA 6 Flashcards
Huit principes de base grossesse
Il faut appliquer les principes de pharmacothérapie et évaluer la nécessité d’un médicament, les bienfaits du traitement et les complications d’une maladie non traitée.
Il faut toujours connaître l’âge gestationnel avant d’évaluer l’innocuité d’un médicament durant la grossesse.
Il faut pouvoir expliquer les principes de tératogénicité et identifier les médicaments pouvant mener à une exposition tératogène
Il est important d’utiliser des sources d’information adéquates et de pouvoir interpréter les données publiées sur l’utilisation des médicaments durant la grossesse.
Toute pharmacienne ou tout pharmacien devrait être en mesure de prescrire un supplément vitaminique avec acide folique en périnatalité.
Il faut évaluer la perception du risque et adapter ses conseils à une personne qui planifie une grossesse, est enceinte ou allaite.
Il faut connaître l’âge de l’enfant allaité avant d’évaluer l’innocuité d’un médicament durant l’allaitement.
Il faut pouvoir estimer la quantité de médicament ingérée par un bébé allaité et évaluer le potentiel d’effets indésirables chez l’enfant allaité lorsque sa mère prend un médicament.
Principes de base d’une rencontre avec un.e patient.e en grossesse
(exemples dans le powerpoint)
Etablir un lien de confiance
Traiter la condition de façon optimale
Se baser sur des preuves cliniques, utiliser des médicaments sûrs et efficaces
Utiliser la dose efficace
Ne pas diminuer les doses sous prétexte que grossesse ou allaitement
Favoriser une monothérapie si possible
Faire un suivi et monitoring adéquats
Documenter vos interventions
Évaluer la pertinence du traitement : Tx peut ne pas être nécessaire
Les symptômes présentés sont des manifestations usuelles de la grossesse
ex: palpitations, rhinite vasomotrice
La continuité du traitement pendant la grossesse n’est pas nécessaire
ex: hypolipidémiants
Les risques du traitement durant la grossesse sont plus grands que les bienfaits
Ex.: isotrétinoïne
Évaluer la pertinence du traitement : Tx probablement nécessaire
Interférence avec la qualité de vie de la mère
ex: nausées et vomissements
Interférence avec le contrôle d’une autre maladie
ex: vomissements chez une femme avec diabète ou VIH+
L’arrêt du traitement peut engendrer des problèmes pour le bien-être du fœtus/nouveau-né
ex: épilepsie, asthme, hypertension, VIH, infection
Évaluer les bienfaits du traitement (5)
Complication grave évitée?
Infection urinaire asymptomatique vs travail pré-terme ou pyélonéphrite aiguë
Prévention du suicide chez les femmes déprimées
Bénéfices notables pour le fœtus/nouveau-né
↓ de la macrosomie* (Bébé de plus de 4 kg à la naissance) par l’insuline
↓ de la morbidité par les antihypertenseurs
Maîtrise de l’asthme et diminution des complications de la grossesse
Risques pour la mère ou le fœtus?
Risques fréquents ou graves?
S’appliquent-ils à ce cas?
Médicament le mieux connu?
Quelle est la plus petite dose efficace?
Données d’innocuité
Ajustement des doses pendant la grossesse?
Changement distribution
(aug) Volume plasmatique
Jusqu’à 40-50 % à 32-34 semaines
Débute à 6 à 8 semaines de grossesse
(dim) 30% concentration d’albumine
Lithium - (aug) Vd et (aug) élimination rénale = (aug) dose
Acide valproïque - (aug) Vd, mais fraction libre (aug) = dose inchangée
(aug) Thyroxine binding globulin (TBG)
Lévothyroxine ((dim) fraction libre) = (aug) dose
(aug) Débit cardiaque de 30 – 35%
(aug) 20% du fréquence cardiaque
(aug) 10% du volume systolique
(aug) flot sanguin rénal
Métabolisme grossesse
(aug) Activité de certaines isoenzymes
CYP 3A4
Ranitidine – (aug) dose ou (dim) intervalle ((aug) fréquence d’administration)
Nifédipine – (aug) dose ou (dim) intervalle ((aug) fréquence d’administration)
CYP 2D6
Codéine ⇢ morphine
(dim) Activité d’autres isoenzymes
CYP 1A2
Caféine - (dim) de l’activité du CYP 1A2 = (dim) dose ou (aug) effets
(aug) Activité de UGT
Augmentation des concentrations d’oestradiol
Augmentation du métabolisme de certains médicaments
Lamotrigine - (aug) clairance (glucuroconjugaison) = (aug) dose
élimination
(aug) débit sanguin rénal de 25 – 50%
(aug) taux de filtration glomérulaire de 50% au début du 2e trimestre
(aug) à partir du milieu du 1er trimestre
Aminosides (ex. gentamicine) - (aug) du Vd et (aug) élim.rénale = (aug) dose
Lithium - (aug) du Vd et (ug) élim.rénale = (aug) dose
Comment dater la grossesse ?
Âge gestationnel calculé à partir de la DDM (premier jour de la date des dernières menstruations) et par échographie (échographie de datation)
C’est l’âge gestationnel qui doit être utilisé en clinique
Différent de l’âge post-conceptionnel et âge gestationnel
(différence de deux semaines pour un cycle menstruel régulier de 28 jours)
Phases de développement bébé
Implantation et pré-différenciation (Période du tout ou rien)
Organogenèse (embryogenèse)
Foetogenèse
Implantation et pré-différenciation (Période du tout ou rien)
Sem 2 à 4 (0-14 jours post-conception)
Très peu de contact avec le sang de la mère
Cellules totipotentes (indifférenciées): capacité à réparer des dommages
Cellules fragiles: arrêt de la grossesse si dommage important (avant que la femme se sache enceinte)
Exposition prolongée lors de médicament à longue t1/2
Organogenèse (embryogenèse)
Sem 4 à 10
Formation des organes, période la plus critique pour les anomalies structurelles
Organes formés à différents moments (période critique de formation d’un organe)
Foetogenèse
Après l’organo-genèse, jusqu’à la naissance
Croissance fœtale
Prolifération et migration cellulaire active, en particulier au système nerveux central
Les organes commencent à fonctionner (p. ex. : filtration glomérulaire)
Définition d’une exposition tératogène
Exposition exogène ayant la capacité de modifier le développement embryonnaire ou fœtal normal
Exposition tératogène est plus juste, dépend de plusieurs facteurs dont :
L’agent
La dose et la durée d’exposition
La voie d’administration
Les autres expositions concomitantes
La période d’exposition durant la grossesse
La prédisposition génétique de l’individu
Diversité des manifestations d’un développement anormal
Mort (avortement spontané, mort in utero)
Anomalies structurelles majeures ou mineures
RCIU (restriction de croissance intra-utérine)
Anomalies fonctionnelles (p.ex.: insuffisance rénale)
Atteintes neurologiques
Cancer
Risques de base de certaines complications obstétricales ou néonatales stats
Avortement spontané (< 20 semaines): 10-20 %
Anomalies congénitales (parmi les naissances):
Mineures (observées dans l’enfance): 15%
Majeures**(Anomalies interférant sérieusement avec la viabilité, la qualité de vie, le bien-être physique ou l’acceptabilité sociale) (à la naissance): 2 à 3 %
Étiologie des anomalies grossesse
Médicaments et substances chimiques : < 1%
Autres étiologies, lorsque connu:
Génétique (anomalies chromosomiques ou maladies héréditaires) : 30-50 %
Infections maternelles (p.ex. : zika, varicelle) : 2 - 3 %
Pathologies maternelles (p.ex. : diabète) : 1 - 4 %
Conditions mécaniques (déformations) : 1 - 2 %
Principaux médicaments tératogènes classiques
-Antiépileptiques:
Acide valproïque/divalproex
Carbamazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
Topiramate
-Androgènes à dose élevée (danazol, testostérone)
-amiodarone
-Antimétabolites (p.ex.: méthotrexate)
-Agents alkylants (p.ex. : busulfan, cyclophosphamide)
-AINS (p.ex. : ibuprofène)
-ARA/IECA (antagoniste récepteurs angiotensine II, inh. de l’enzyme de conversion de l’angiotensine)
-Méthimazole / propylthiouracil
-Misoprostol
-Corticostéroïdes (systémiques)
-Diéthylsilbestrol
-mofétilmycophénolate
-fluconazole (dose élevée chronique)
-pénicillamine
-tétracycline
-lithiu
-thalidomide
-Iode/iode radioactif
-Isotrétinoïne / acitrétine /Surdose vitamine A
-Warfarine / acénocoumarol
Commentaires sur la liste des med tératogènes
Liste typique que l’on retrouve dans différents volumes de référence, pour illustrer le propos. N’inclut pas les effets nn transitoires possibles lors d’expo in utero en fin de grossesse.
Ne pas utiliser pour conseiller une femme enceinte ou pour sélectionner un médicament pour une femme enceinte.
On ne peut pas simplement éviter ces médicaments durant la grossesse.
On verra certains de ces Rx utilisés dans diverses circonstances : certains intentionnellement pour traiter des maladies chroniques, d’autres fois pour des femmes qui les auront pris en début de grossesse alors qu’elles ne se savaient pas enceintes. Certains peuvent quand même être utilisés, d’autres sont contre-indiqués.
Thalidomide info
Indications : myélome multiple, lèpre, …
Période critique :
Organogenèse (entre le 34e et le 50e jour d’âge gestationnel)
Malformation principale:
Développement anormal d’un ou de plusieurs membres (surtout amélie ou phocomélie)
Autres (les plus fréquentes):
Malformations cardiaques, urogénitales, gastro-intestinales et des oreilles (microtie)
Incidence : 20 à 50 %
Durant la période critique
Médicament contre-indiqué durant la grossesse
Important : Il n’y a pas de médicament ayant un taux d’attaque de 100% (p.ex., de 25 à 50% des femmes ayant pris de la thalidomide durant la période critique ont donné naissance à des enfants affectés, et non 100 %).
Tétracyclines
Période critique :
À partir de 16 sem d’âge gestationnel
Pas de risque accru si exposition avant 16 semaines
Coloration des dents (première dentition);
Incidence : inconnue
Triméthoprime – sulfaméthoxazole
Inhibiteur de la synthèse de l’acide folique
Risque accru de malformations cardiovasculaires et urinaires, fentes labiopalatines et anomalies du tube neural
Incidence : imprécise, probablement inférieure à 6% toutes anomalies confondues
Bon choix de traitement après l’organogenèse
anticonvulsivants
Anticonvulsivants de 1ère génération:
Acide valproïque (ou divalproex)
Carbamazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
Topiramate
effet tératogène:
ATN (acide valproïque, carbamazépine), cardiaques, FLP, anomalies squelettiques, urogénitales, craniofaciales et digitales.
Acide valproïque: anomalies du développement neurologique.
Risque absolu: 5-10 % selon les agents (5 % carbamazépine ad ≥ 10-15 % acide valproïque).
Topiramate : 1-2% FLP et RCIU
période critique:
Organogenèse pour les anomalies structurelles
Lien dose-réponse
Def ATN, FLP, RCIU
ATN : anomalies du tube neural; FLP : fentes labio-palatines; RCIU : retard de croissance intra-utérine
AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens)
effet tératogène:
Fermeture du canal artériel in utero (conséquence possible : hypertension pulmonaire, mort in utero)
Atteinte possible de la fonction rénale si prise prolongée à partir de la 2e moitié du 2e trimestre
période critique:
3e trimestre (contre-indiqué au 3e trimestre)
Santé Canada : envisager suivi si Tx > 48h entre 20 et 28 sem
Corticostéroïdes (systémiques)
Fentes orales (3-4/1000 vs 1/1000 dans la population générale)
période: 8-11 semaines, possiblement 7-14 semaines
Les corticostéroïdes topiques, nasaux ou en inhalation buccale ne sont pas associés à un risque accru d’anomalies
Fluconazole à des doses élevées (≥ 400 mg par jour)
Anomalies squelettiques et craniofaciales (p.ex. : craniosynostose, fentes palatines, anomalies des oreilles) et parfois cardiaques
Dose unique de 150 mg :
Dose pour vaginite
Absence de preuve de risque accru d’anomalies Anomalies cardiaques ?
Avortement spontané ?
Période critique: Non définie. Les cas d’anomalies rapportés avaient été exposés pas mal toute la durée de la grossesse.
Éviter la prise de doses élevées durant toute la grossesse.
IECA : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine;
ARA : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II effet grossesse
Insuffisance rénale, anurie, oligohydromanios (manque de liquide amniotique), hypoplasie pulmonaire et défaut d’ossification du crâne, contractures des membres, restriction de croissance intra-utérine.
période critique: Deuxième et troisième trimestre (contre-indiqués après le premier trimestre)
Isotrétinoïne, acitrétine, surdose de vitamine A
Avortement spontané
Anomalies craniofaciales (crâne, yeux, oreilles, micrognathie, fentes labiales ou palatines), autres anomalies SNC, anomalies cardiaques, anomalies thymus, retard mental
Risque absolu: 25-30% (probablement plus élevé pour les anomalies du développement neurologique)
(Vitamine A?: ne pas prendre plus de 10000 unités par jour).
Période critique: Organogenèse (risque d’effet tératogène après l’organogenèse non exclu)
Isotrétinoïne: contre-indiquée, cesser un mois avant de tomber enceinte
Acitrétine :contre-indiquée, cesser 3 ans avant de tomber enceinte
lithium
Malformations cardiaques: risque absolu environ 2% (risque de base autour de 1 % dans la population générale).
période critique: Organogenèse cardiaque (5 à 10 semaines d’âge gestationnel)
Méthotrexate
Anomalies crâniennes (craniosynostose, larges fontanelles, hydrocéphalie, ossification crânienne incomplète),
fentes labio-palatines, anomalies des oreilles, rétrognathie ou micrognathie, malformations squelettiques, retard de croissance.
Retard mental possible.
Avortements spontanés.
période : Organogenèse (plus prolongé pour le risque d’avortement spontané).
Période critique:8-10 sem gestationnel suggérée, vs 5-10 sem ?
Cesser 1 à 3 mois avant de tomber enceinte; contre-indiqué toute la grossesse
Effets de la warfarine durant la grossesse
Avant 6 semaines de grossesse (post-ddm ou gestationnel)
-Pas de risque accru d’anomalies
Entre 6 et 9 semaines de grossesse
-Embryopathie à la warfarine (incidence : 6-10 %)
-Hypoplasie des os du nez, parfois atrésie des choanes
-Anomalies osseuses : ponctuations au niveau des épiphyses des os longs et du squelette axial, croissance la plupart du temps normal
-Plus rarement: hypoplasie des extrémités, anomalies oculaires scoliose, perte auditive
Après 9 semaines de grossesse
-Anomalies hétérogènes du SNC (incidence : 1-2 %)
-Microcéphalie, hydrocéphalie, agénésie du corps calleux, syndrome de Dandy-Walker, atrophie optique ou corticale
Fin de grossesse: risque d’hémorragie néonatale
Critères essentiels (critères 1 ET 2 ou 1 ET 3): (pour tératogénicité)
1.Exposition durant la période critique de développement de l’organe pour lequel une anomalie est décrite
2.Présence d’un patron d’anomalies ou d’un syndrome spécifique, reproductible dans au moins 2 études bien conduites sur des populations différentes.
3.Anomalie rare ou syndrome spécifique associé à une exposition rare
Critères renforçant le lien mais non essentiels : tératogénicité
Force de l’association entre l’exposition et l’effet observé
Mêmes effets observés dans les études animales
Plausibilité biologique
Relation dose-réponse
