Tx pharmaco HTA + complément Flashcards
Équation de la TA (avec DC, FC, VE, RVP) ainsi que l’action des anti-hypertenseurs
TA=DC×RVP où DC=FC×VE
• Tous les antihypertenseurs ↓ RVP, DC ou les 2
• Diurétiques ↓ VE et DC à court terme, mais ↓ aussi RVP à long terme
• Diurétiques, certains BCC (verapamil, diltiazem), BB : effet marqué sur le DC
• IECA, ARA, ⍺-bloquants, BCC DHP, agents centraux (methyldopa, clonidine), hydralazine, diurétiques : vasodilatation donc RVP
Quels agents utilisés dans le Tx de l’HTA procurent une meilleure protection des organes cibles?
IECA et ARA
- protègent reins ++, protègent le cœur après un IM et ↓ progression de l’IC
- BB protègent – bien contre complications de l’HTA chez personnes âgées, mais ↓ mortalité des pts avec ATCD de IM ou atteint d’IC
- BCC moins étudiés
Quels agents utilisés dans le Tx de l’HTA sont les mieux tolérés?
- ARA
- IECA (toux possible)
- BCC (œdème membre inférieurs)
- BB et diurétiques (effets métaboliques)
Quels agents utilisés dans le Tx de l’HTA seraient les plus efficaces pour diminuer la TA?
Les BCC (surtout DHP) puisqu'ils sont des vasodilatateurs très puissants (↓ RVP). *autres agents à efficacité égale
Pourquoi le blocage des récepteurs β1 ne se traduit pas directement pas une baisse de la PA?
Mécanisme de compensation (stimulation arc baroréflexe ; décharge SNS ; vasoconstriction reliée aux récepteurs ⍺-adrénergiques en périphérie ;↑ temporaire RVP
- en quelques jours, la libération de noradrénaline est inhibée et la RVP revient à la normale
- diminution de la production de rénine = ↓ activation SRAA = effet hypotenseur
β-bloqueurs cardio-sélectifs + avantages
nebivolol (10mg/j), bisoprolol (20mg/j), métoprolol (50mg/j)
- sélectivité influencée par la dose
- Utile si pts asthmatiques, ou avec maladie vasculaire périphérique ou Raynaud, car moins de bronchoconstriction et vasoconstriction en périphérie (causés par stimulation β2)
- Utile aussi chez pt diabétiques, car moins d’effets indésirables métaboliques : cholestérol, glycémie
β-bloqueurs + liposolubles
Propanolol et metoprolol
- Plus d’EI au SNC (cauchemar, insomnie, léthargie, confusion, dépression) *mais controversé, hydrosolubles aussi
- Bcp + métabolisés a/n hépatique (1er passage important)
- Grande variabilité interindividuelle
- Plus d’interx
β-bloqueurs + hydrosolubles
Nadolol et aténolol
- Peuvent aussi causer EI au SNC
- Excrétés inchangés ds les urines
- Moins bien absorbés, mais meilleure F
- Ajustement en IR
β-bloqueurs avec activité sympathomimétique intrinsèque
Pindolol et acébutolol
• Agonistes partiels : blocage β1 moins important
• Si SNS faiblement stimulé : agoniste ( ↑ FC), si SNS déjà stimulé : antagoniste ( ↓ FC)
Nommez les β-bloqueurs de la 3ième génération et leurs différences
Les B-bloqueurs de troisième génération agissent surtout en diminuant la RVP.
• Labetalol et carvedilol : bloquent récepteurs ⍺1 (dilatation muscles lisses vasculaires)
• Nebivolol et carvedilol : libération NO (vasodilatateur)
*Nebivolol a une action directe a/n de l’endothélium vasculaire: stimule NOS et empêche dégradation/ oxydation du NO
Modifications métaboliques causées par les β-bloqueurs
↑ Glucose;
↑ Anormalités lipides (baisser les HDL et
augmenter les TG);
↑ Résistance à l’insuline (en diminuant l’apport sanguin périphérique);
*moindre avec les
cardio-sélectifs et 3e gén.
↓ Activité de la rénine (favorable)
Modifications hémodynamiques causées par les β-bloqueurs
↓ Débit cardiaque; *sauf si BB vasodilatateur (3e gén)
↑↓ RVP (augmente en début de traitement puis diminue);
↓ FC;
↓ Contractilité du myocarde;
↓ Activité sympathique.
Effets indésirables des β-bloqueurs
► Fatigue/diminution tolérance à l’effort (mécanisme pas entièrement élucidé; surtout liposolubles);
► Bronchospasme (relié à effet sur B2);
► Bradycardie (rythme cardiaque diminue trop);
► Exacerbation maladie ou syndrome de Raynaud (il est donc préférable de favoriser les B1 sélectifs, sinon vasoconstriction en périphérie);
► Dépression, cauchemars, insomnie (car effets au SNC; privilégier les molécules
hydrosolubles);
► Dysfonction sexuelle (comme tous les médicaments pour la pression, car diminution
de la perfusion intra-caverneuse)
► Masquer les sx d’hypoglycémie ou prolonger une hypoglycémie chez un pt diabétique (par inhibition glucagon)
Contre-indications des β-bloqueurs
• Bradycardie sinusale d’origine diverse ou mx du sinus
• Blocs AV 2e et 3e degré
• IC non maitrisée
• Asthme
• Mx/ syndrome de Raynau ou mx vasculaire périphérique sévère
*Prudence chez personnes âgées (+ EI et toute façon moins efficace)
*Effet rebond possible si arrêt soudain ( ↓ dose progressivement sur 1-2 sem puis cesser)
Interactions des β-bloqueurs
- BCC non-DHP (diltiazem et vérapamil) : prolongation de la conduction SA et AV, bradycardie par effets chronotrope et dromotrope négatifs
- Clonidine : HTA rebond si arrêt brusque de celle-ci avec un BB, bradycardie
- Digoxine : ↓ exagérée du rythme cardiaque
- Rx causant bradycardie additive : amiodarone, disopyramide, inhibiteurs des cholinestérases
Différences en ce qui concerne la liaison au canal calcique pour les types de BCC
- les dihydropyridines(nifédipine, amlodipine et félodipine) inhibent de préférence les canaux a/n du muscle lisse = ↓ RVP
- Les non-DHP (Benzothiazepine : diltiazem et Phenylakylamine : vérapamil) inhibent surtout les canaux des cellules cardiaques = ↓ stimulation du noeud sinusal = ↓ contractilité = ↓ VE = ↓ DC
Quels types de BCC permettent une vasodilatation périphérique + importante?
les dihydropyridines(nifédipine, amlodipine et félodipine) inhibent de préférence les canaux a/n du muscle lisse = ↓ RVP
Quels types de BCC peuvent causer une stimulation réflexe du SN sympathique ?
les dihydropyridines(nifédipine, amlodipine et félodipine)
- via les barorécepteurs
- possibilité de tachycardie réflexe transitoire surtout si BCC courte action (nifédipine)
- stimulation sympathique = augmentation rénine = activation SRAA (mécanisme compensatoire non souhaité, mais ne réduit pas l’efficacité)
Effet indésirable le plus fréquent des DHP
œdème périphérique
- causé par une dilatation pré-capillaore
- limite l’augmentation de doses
- prendre le médicament au coucher pour favoriser le
retour veineux
Effet indésirable le plus important des non-DHP
Bloc AV ou dépression cardiaque (mais rare)
donc faire ECG avant de le prescrire
*constipation surtout verapamil en raison de la relaxation sur les muscles lisses gastro-intestinaux
Contre-indications des BCC non-DHP
vérapamil et diltiazem
• Blocs AV 2e ou 3e degré (ralentir davantage la transmission du signal pourrait causer un bloc AV complet)
• IC - Dysfonction ventriculaire gauche sévère (fraction d’éjection < 35%)
• Mx du sinus
Interactions des BCC
- Substrats et Inhibiteurs du 3A4
- BB et BCC non DHP : prolongation conduction SA et AV, bradycardie
- Digoxine : verapamil et diltiazem ↓ son élimination (↑ taux sériques)
- Lithium : verapamil et diltiazem entrainent fluctuations des Cp
Lien entre l’angiotensine II et la dysfonction endothéliale
En se liant à son récepteur, l’angiotensine II provoque une augmentation du stress
oxydatif dans les parois vasculaires car elle active la formation d’anions superoxyde à partir d’O2. Ces anions vont piéger le NO pour l’inactiver ou le dégrader. L’équilibre sera
donc rompu car il y aura davantage d’anions superoxyde que de production de NO, ce
qui provoque la dysfonction endothéliale = {inflammation, vasoconstriction, hypertrophie muscle lisse} = athérosclérose
* Le NO a plusieurs propriétés bénéfiques dont
celui d’être un puissant vasodilatateur qui contribue à maintenir l’endothélium en santé
Système rénine-angiotensine-aldostérone (en bref)
Le foie produit l’angiotensinogène → la rénine le transforme en angiotensine I → l’ECA (à la surface des cellules) le transforme en
angiotensine II → l’angiotensine II stimule l’aldostérone et va se lier à son récepteur (AT1) → Rétention Na+/H2 au niveau du rein et
vasoconstriction/ hypertension au niveau des vaisseaux sanguins.
V ou F - L’angiotensine II peut seulement être produite par l’ECA
Faux.
D’autres enzymes (carboxypeptidases, chymases, cathepsines G) peuvent le faire.
*donc les IECA ne bloquent pas complètement la formation d’angiotensine II et les ARA seraient potentiellement des inhibiteurs plus complets, car ils bloquent son effet peu importe comment elle est produite
Effets de la bradykinine
- Vasodilatation : production de métabolites de l’acide arachidonique, de NO et du facteur d’hyperpolarisation dérivé de l’endothélium
- ↑ natriurèse rénale
- ↑ perméabilité vasculaire
Quels sont les seuls IECA à ne pas être des pro-médicaments ?
Captopril et lisinopril
Quel IECA aurait une spécificité pour SRAA tissulaire ?
Le Quinapril (plus lipophile) - mais pas d'avantage clinique
Effets indésirables des IECA
• Toux sèche et irritante (EI le + fréquent, 10% des pts)
• Hyperkaliémie (3%, association avec un diurétique thiazide ↓ risque)
*doser K 10-14j après
• Hypotension
• Insuffisance rénale
(Risque si ↑ créatinine de plus de 30%)
* Important d’aviser les pts de cesser leur IECA/ ARA/ IDR en cas de déshydratation importante ou de gastro-entérite pr éviter une IRA *
• Angiooedème (0,3%)
• Captopril : protéinurie, rash, pancytopénie
Interactions des IECA
- Lithium : ↑ lithémie avec risque de toxicité
- AINS : ↓ effet anti-hypertenseur, ↓ fct rénale
- Utilisation concomitante avec un ARA ou IDR (aucun bénéfice)
- Agents causant ↑ additive des taux de K sérique (suppl. K, diurétiques épargneurs de K, TMP-SMX)
Protection cardiovasculaire des IECA
Prévention primaire :
- ↓ TA et RVP permet de faire régresser l’hypertrophie ventriculaire gauche
- ↓ stress oxydatif et dysfonction endothéliale = ↓ progression athérosclérose
Prévention secondaire :
- ↓ mortalité post-IM
Expliquer les conséquences du blocage du récepteur At1
- Blocage d’AT1 = empêche la rétro-inhibition de la production de rénine = ↑ conc. d’angiotensine I et II, mais pas de vasoconstriction car AT1 bloqué
- Ag II peut continuer de stimuler AT2 = possibilité de production locale de bradykinine (qté moindre donc pas de toux et d’angiooedème comme les IECA)
- blocage AT1 = blocage des effets de l’angiotensine II
Effets indésirables des ARA
► Toux (rarement, c’est pourquoi ils sont une alternative si toux due aux IECA);
*mais ne pas les utiliser si angiodème avec IECA
► Hyperkaliémie (pire si diurétiques épargneurs de potassium et suppléments de potassium);
► Les contre-indications sont les mêmes que pour les IECA (sténose bilatérale de l’artère rénale ou unilatérale sur un rein unique, grossesse au 2e ou 3e trimestre).
Avantage de l’IDR comparativement aux IECA et ARA
- Les IECA et les ARA causent ↑ compensatoire de l’activité de la rénine
plasmatique (ARP) donc elle reste en mesure de transformer
l’angiotensinogène en angiotensine I. - Une ↑ de l’activité de la rénine plasmatique peut être associée à un risque accru d’infarctus du myocarde (IM).
- Contrairement aux IECA et aux ARA, les IDR se fixent à une cavité dans la molécule de la rénine pour empêcher la transformation de
l’angiotensinogène en angiotensine I, donc ↓ ARP mais ↑ CRP (pas de rétro-inhibition)
PK de l’aliskirène
► Biodisponibilité par voie orale d’environ 2,6 % mais inhibition puissante de la rénine.
►T ½ long (30h)
► Environ 1,4 % de la dose est métabolisée;
► N’interfère pas avec P450
► Substrat de la glycoprotéine-P;
► Essentiellement éliminé dans les selles sous forme inchangée
► Pas d’ajustement en IR ni en IH.
Contre-indications de l’aliskirène
- mêmes que pour les IECA et ARA (sténose bilatérale de l’artère rénale ou unilatérale sur un rein unique, grossesse au 2e ou 3e trimestre).
- *aussi contre-indiqué chez pt diabétiques prenant déjà ARA ou IECA (aucun bénéfice)
Pourquoi les β-bloqueurs ne sont pas recommandés chez les pt de plus de 60 ans?
- plus d’AVC qu’avec les autres Tx
- l’efficacité à prévenir les complications de l’HTA tels que ACV, IM ou le décès n’est pas supérieur au placebo
- limiter l’utilisation le + possible sauf si conditions associées le justifiant
(ex: post-IM ou IC).
Dans quelle condition une association de 2 agents de 1ère intention peut être envisagée en Tx initial?
si PS ≥ 20 mmHg ou PD ≥ 10 mmHg au dessus de la valeur cible
Avantages de la combinaison ARA/IECA et diurétique
- diurétique = ↓ volume plasmatique = ↑ production rénine = activation SRAA = production angiotensine II (non-souhaitée, ↓ efficacité )
- ajout d’un agent bloquant le SRAA empêche ce système de compensation
- aussi, IECA et ARA permettent de contrebalancer l’hypokaliémie secondaire aux diurétiques
Combinaisons à éviter
- thiazidique + BCC
- BCC non DHP + BB
- BB + diurétique (effet métabolique)
Pourquoi est-il important de cesser ARA/IECA si pt a des diarrhées/vomissements importants?
- La déshydratation entraîne une hypoperfusion rénale.
- Normalement, l’activation du SRA permet d’induire une autorégulation rénale afin de contrer cette diminution. (1. PG dilatation afférente = ↑ débit 2. ang II constriction efférente = ↑ pression)
- Cependant, avec la prise IECA/ARA, on observe une vasodilatation de l’artère rénale efférente et une diminution du débit de filtration glomérulaire
Pourquoi faut-il éviter les AINS lors d’HTA?
- peut ↑ pression et ↓ effet des anti-hypertenseurs et plus de détériorer la fonction rénale
- risque surtout personnes âgées, IC, IR, dépétion volémique
Rôles des prostaglandines rénales
► En hypovolémie, les prostaglandines contrecarrent l’effet vasoconstricteur (dilatation de l’artériole afférente)
* si AINS = moins de PG = moins de dilatation = ↓DFG
► modulateur de la réabsorption tubulaire du sodium et de l’eau, en limitant la réabsorption pour qu’elle ne soit pas exagérée
*si AINS = .absorption exagérée eau et Na
