Troubles du métabolisme du fer

Question 1

Quelles sont les deux formes du fer dans l’organisme ?

Answer 1

Fer ferreux (Fe 2+) = fer héminique (65%) = incorporé dans l’hémoglobine, la myoglobine, les cytochromes et certaines enzymes respiratoires

Fer ferrique (Fe3+) = fer non héminique (35%) = cofacteur de nombreuses réactions métaboliques

Question 2

Maladies secondaires à une carence en fer

Answer 2

Anémie par carence martiale = anémie ferriprive

Anémies associées aux maladies chroniques : étiologies diverses (infections aiguës ou chronique, anémies secondaires à des cancers, PA auto-immune, LED, sarcoïdose)

Question 3

Maladies secondaires à une surcharge en fer

Answer 3

Hémochromatose génétique ou primitive = mutation de HFE ou mutation d’autres gènes

Surcharge en fer secondaire (transfusionnelles) = thalassémie, anémie sidéroblastique)

Pathologie hépatique chronique = B et C, stéatose hépatique, hépatopathie alcoolique, porphyrie cutanée tardive

Autres = hémosidérose africaine (alimentaire), atransférrinémie congénitale

Surcharge alimentaire

Question 4

Apports alimentaires de fer
Part absorbée
Besoins quotidiens

Answer 4

Apports alimentaires de fer : 10 à 25mg/j
Part absorbée : moins de 10% : 1mg/L
Besoins quotidiens 1 à 2 mg/j pour H, 2 à 4 mg/j pour F et 5mg/j lors du dernier semestre de grossesse

Question 5

Réserve du fer dans l’organisme : lieu et protéine qui les lie.

Answer 5

Lieu : foie, macrophages du tissu réticulo-endothélial

Liés à la ferritine (2/3) et à l’hémosidérine (1/3)

Question 6

Transferrine

Answer 6

Protéine de transport du fer
Glycoprotéine synthétisée par le foie
Possède 2 sites de fixation au fer
Physiologiquement saturée à 1/3

Question 7

Capacité totale de fixation à la transferrine (CTF) et VN

Answer 7

25*Transferrine

VN : 50 à 100 micromol/L

Question 8

Coefficient de saturation de la transferrine (CST) et VN

Answer 8

(sidérémie/CTF) * 100

VN : 20 à 40%

Question 9

Rôle Protéine HFE

Answer 9

Régule l’homéostasie du fer en réduisant le transport des molécules de transferrine : elle va forer un complexe stable avec le récepteur de la transferrine diminuant ainsi son affinité pour la transferrine chargée en fer

Elle régule positivement l’expression de l’hepcidine

Question 10

Rôle ferroportine

Answer 10

Permet la sortie du fer contenu dans les cellules

Expression régulée négativement par l’hepticine qui provoque son internalisation

Question 11

Caractéristique hepcidine

Answer 11

Synthétisée par le foie

Régule négativement l’absorption intestinale du fer en agissant sur la ferroportine et le recyclage du fer par les macrophages

Expression régulée par le taux de fer sérique et la protéine HFE

Hyperferritinémie –> augmentation du taux d’hepcidine

Dérégulation de l’expression de l’hepcidine –> perturbation du bilan martial

Question 12

Caractéristique hémochromatose génétique

Answer 12

Maladie autosomique récessive (sauf la type 4) à pénétrance faible (la plupart des homozygotes sont asymptomatiques)

Mutation génétique fréquente : 1/300 personnes

Age médian : 40 à 50ans

+++ individu d’origine nord européenne

Maladie à prédominance masculine

Absorption excessive de fer au niveau intestinal dépassant les capacités de stockage de l’organisme et acucmulation progressive de fer dans coeur, foie, pancréas –> cardiomyopathies, diabète, cirrhose hépatique, arthropathies

Question 13

Les différents types d’hémochromatose

Answer 13

Hémochromatose héréditaire HFE ou de type 1

Hémochromatose juvénile = hémochromatose de type 2

Hémochromatose de type 3 (exceptionnelle)

Hémochromatose de type 4 : maladie de la ferroportine

Question 14

Mutation Hémochromatose héréditaire HFE ou de type 1

Answer 14

Due à mutation du gène HFE situé sur le chromosome 6 présente au niveau de l’acide aminé 282 (cystéine remplacée par une tyrosine) de la protéine HFE à l’origine de la perte de fonction

2 types d’altération : mutation C282Y et mutation H63D. Il peut s’agit d’une mutation homozygote ou hétérozygote composite C282Y/H63D

Question 15

Les 2 types d’anomalies dans l’Hémochromatose juvénile

Answer 15

Hémochromatose juvénile type 2A :
Forme la + fréquente
Mutation du gène codant pour l’hémojuvénile sur le chromosome 1, sujet jeune < 30ans
Caractérisée par une cardiomyopathie sévère et un hypogonadisme, arthopathie, fibrose hépatique, intolérance au glucose et mélanodermie
Transmission autosomique récessive

Hémochromatose juvénile type 2B :
Mutation du gène codant pour l’hepcidine sur le chromosome 19
Transmission autosomique récessive
Phénotype sévère ++

Question 16

Caractéristiques Hémochromatose de type 3 (exceptionnelle)

Answer 16

Très rare
+++ à l’âge adulte
Mutation du gène du récepteur de la transferrine de type 2 au niveau du chromosome 7
Transmission autosomique récessive
Hépatopathie, Hypogonadisme, arthrite, diabète et mélanodermie

Question 17

Caractéristiques Hémochromatose de type 4

Answer 17

La forme A est la forme la plus commune : asymptomatique

Forme B : + rare, ressemble à l’hémochromatose 1. Mutation du gène SLC40A1 codant pour la ferroportine sur le chromosome 2. Transmission autosomique dominante.

Question 18

Signe clinique HFE

Answer 18

Atteinte générale :
Mélanodermie
Anomalies des ongles
Asthénie fréquente : physique, psychique, sexuelle

Atteinte des glandes endocrines :
Troubles sexuels de type baisse de la libido, impuissance, dépilation, cheeux fin cassants
Diabète bronzé

Atteinte ostéoarticulaire : arthralgie

Atteinte cardiaque : cyanose lors d’effort
Troubles du rythme cardiaque et IC

Atteinte hépatique : douleurs abdo (hépatomégalie), cirrhose pouvant aller jusqu’au carcinome hépatocellulaire

Question 19

Diagnostic biologique et autre HFE

Answer 19

Diagnostic de surcharge en fer :
Hyperferritinémie
Hypotransferrinémie
Hypersidérémie
Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine (CST) : marqueur le plus sensible mais ne la quantifie pas :
- < 45% –> on écarte l’HFE
- > 45% : nécessite un second dosage pour confirmer la surcharge en fer
Diminution de la capacité de fixation de la transferrine (CTF)

+/- cytolyse hépatique : augmentation ALAT> ASAT

+ Diagnostic génétique d’HFE : test génétique avec recherche de la mutation homozygote C282Y ou H63D ou hétérozygote composite C282Y/H63D sur sang total après concentement écrit et éclairé du patient
Abence de mutation ne permet pas d’exclure le diagnostic

Possibilité de proposer une enquête familiale chez les apparentés du 1er degré d’un patient homozygote

Question 20

HFE Stade 0

Answer 20

CST < 45% + ferritinémie normale asymptomatique
Aucun exam complémentaire
Aucun traitement
Surveillance tous les 3ans

Question 21

HFE Stade 1

Answer 21

CST > 45% + ferritinémie normale asymptomatique
Aucun exam complémentaire
Aucun traitement
Surveillance annuelle

Question 22

HFE Stade 2

Answer 22

CST > 45% + hyperferritinémie asymptomatique

Question 23

HFE Stade 3

Answer 23

CST > 45% + hyperferritinémie + atteintes cliniques ayant un retentissement sur la qualité de vie : 
Hépatomégalie
Impuissance
Diabète
Mélanodermie
Arthralgies
Asthénie

Question 24

HFE Stade 4

Answer 24

CST > 45% + hyperferritinémie + atteintes cliniques  mettant en jeu le pronostic vital : 
Carcinome hépatocellulaire
Cirrhose
Diabète insulinorequérant
IC

Question 25

Autres cause d’hémochromatose secondaire avec hyperferritinémie

Answer 25

Hémolyse chronique : haptoglobine diminuée, bilirubine augmenté, LDH augmentés

Ethylisme chronique : VGM, GGT (induction de la synthèse de ferritine par l’alcool)

SD inlammatoire : VS et CRP augmentés

Hépatopathies de type cytolyse hépatique muscuclaire ou médullaire ; rhabdomyolyse

Cause tumorale : dosage de l’alpha-foeto-protéine

Question 26

Ponction biopsie hépatique dans quels cas ?

Answer 26

Si suspicion de fibrose voire de cirrhose pour en préciser la sévérité :
Ferritine > 1000microgrammes/L
ASAT > N
Hépatomégalie
Alcoolisme chronique ou VHB ou VHC associées

Question 27

Traitement HFE

Answer 27

Traitement de fond : 1ère intention
SAIGNEE
Ttt déplétif à vie tous les 7 à 10j
Pour stade 2, 3, 4 dès lors que la ferritinémie est > 300microgramme/L pour H et > 200microgramme/L pour F
Modalités : ttt d’attaque avec un plvt de 400 à 500 mL/semaine et doit être poursuivi jusqu’à ce que la ferritinémie devienne < 50 microgramme/L et si possible CST < 50% -> fonction de la surcharge martiale initiale, du taux de mobilisation du fer et de l’observance du patient.
Puis ttt d’entretien avec saignées mensuelles ou trimestrielles pour maintenir la ferritinémie en dessous de 5microgramme/L (à adapter au patient). Ferritinémie à contrôler toutes les 2 saignées et l’hémoglobinurie dans les 8j précédant le traitement.

+ hydratation correcte du patient

Traitement de 2ème intention : si saignées CI. Ttt par chélateurs de fer tels que Déféroxamine IV/SC, Déférasirox VO et Défériprone VO

Question 28

CI aux saignées

Answer 28

IC, hypotension, hémoglobine < 110g/L, grossesse

Question 29

Surveillance HFE

Answer 29

Interrogatoire

Clinique : PA, FC

Surveillance biologique :
Dosage de la CST à chaque saignée
Dosage de la ferritinémie toutes les 2 saignées
Taux d’hémoglobine 8j avant la saignée
Dosage d’alpha-foeto protéine tous les 6mois
Glycémie à jeun régulière

Surveillance clinique :dépistage du carcinome hépatocellulaire si présence de cirrhose ou fibrose sévères par échographie
Recherche de l’hypertension portale (si elle est présente : béta-bloquant préventif)