Toxikokinetik Flashcards
Was versteht man unter Toxikokinetik?
- beschäftigt sich mit der zeitlichen Änderung der Konzentration eines Giftstoffes im Organismus
-> Was macht Körper/Organismus mit Substanz
Was bedeutet die Abkürzung LADME?
-> beschreibt sämtliche Prozesse, die ein Giftstoff durchläuft
Liberation/Exposition – Freisetzung/Exposition
Absorption – Aufnahme in die Blutbahn
Distribution – Verteilung im Organismus
Metabolism – Verstoffwechslung
Excretion – Ausscheidung
Nenne Resorptionsorgane.
- GI-Trakt (enteral)
- Lunge (pulmonal)
- Haut (perkutan)
Nenne Ausscheidungsorgane.
- Leber
- Niere
- Lunge
(- Haut: Schweiß → spielt aber nur für den forensischen Nachweis eine Rolle)
Beschreibe unterschiedliche für die Absorption relevante Transportprozesse am Beispiel der oralen Absorption.
- Transzelluläre passive Diffusion über die Zellmembranen
- Transporter und Kanäle (erleichterte Diffusion)
- Transzytose mit Vesikeln
- parazelluläre passive Diffusion (Zellzwischenräume)
- Effluxtransporter → transportieren Substrate zurück ins Darmlumen
Wie ist das Verhältnis von Diffusionszeit zu Diffusionsstrecke?
- Diffusionszeit ist proportional zum Quadrat des Diffusionsweges
Wie bestimmt man den Verteilungskoeffizient (VK) und was sagt er aus?
- VK = Konzentration (Lipidphase) / Konzentration (Wasserphase);
- Gibt an, wie sich ein Stoff zw. zwei nicht mischbaren Phasen (organisches Lösungsmittel vs. Wasser) verteilt
-> je höher der VK ist, desto größer ist die Diffusionsgeschwindigkeit durch biologische Membranen
Was versteht man unter Ion Trapping?
Ionenfallen-Prinzip:
Anreicherung von Ionen in Zellen bzw. Zellkompartimenten aufgrund einer unterschiedlichen, pH-abhängigen Lipidlöslichkeit
- pH abhängige Verteilung eines ionisierbaren Stoffes -> ist der Stoff ionisiert, kann er die Membran nicht mehr durchtreten
- Basische Substanzen häufen sich in Raum mit niedrigerem pH-Wert an
- Saure Substanzen häufen sich in Raum mit höherem pH-Wert an
Welche Transportsysteme sind bekannt?
- Passive Transporte: Diffusion, erleichterte Diffusion (Carrier)
- Aktive Transporte: primär aktiv (ATP Pumpen), sekundär aktiv (Ionengradient))
- Parazelluläre Transporte
Was ist die Blut-Hirnschranke und wie ist sie aufgebaut?
- Physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem ZNS (dient dazu, die Homöostase im Gehirn aufrecht zu erhalten)
- Endothelzellen mit Tight Junctions, Perizyten und Astrozytenfortsätze
Was sind ABC-Transporter?
= ATP binding cassette Transporter
- Umfangreiche Gruppe ATP getriebener Membrantransporter mit weitem Substratspektrum
→ aktiver Transport aus Intra- von funktionell polarisierten Zellen in Extrazellulärraum (Effluxtransporter)
Wo spielen ABC-Transporter eine wichtige Rolle?
- Zahlreiche wichtige Rollen
- Ausschleusung toxischer Substanzen aus den Zellen (besonders wichtig in Dünndarm, Leber und an der Blut Hirn Schranke) -> Ausschleusung kann auch die Bioverfügbarkeit eines Pharmakons reduzieren (unerwünschter Effekt auf z.B. orale Bioverfügbarkeit, ZNS Bioverfügbarkeit).
- Auch in Tumorzellen vorhanden -> hier können z.B. Zytostatika aus der Tumorzelle transportiert werden, wodurch deren Wirkung reduziert wird
Beschreibe die Geschwindigkeit des Wirkungseintrittes nach unterschiedlichen Arten der Substanzaufnahme.
- sehr schnell: parenteral (Umgehung des GI-Traktes) -> intravenös, intramuskular, subcutan, intraarteriell
- schnell: pulmonal (Inhalation)
- mittel: oral (peroral)
- langsam: perkutan
Wo findet die Hauptresorption von Substanzen nach peroraler Gabe statt?
- Dünndarm
Was unterscheidet die perorale Aufnahme von Substanzen über die Mundschleimhaut bzw. rektal von der peroralen Aufnahme über den übrigen Gastrointestinaltrakt?
Venöses Blut wird über die Mundschleimhaut bzw. rektal nicht über die Pfortader zur Leber transportiert, sondern direkt wieder zurück zum Herzen.
-> resorbierte Substanzen gelangen so direkt in die systemische Zirkulation
- Venöses Blut und somit resorbierte Sustanzen im übrigen Gastrointestinaltrakt gelangen zuerst über die Pfortader zur Leber -> wo Substanzen direkt nach der Aufnahme metabolisiert werden können (First-Pass-Effekt)
Welche Verteilungsräume sind bekannt?
- Intravasalraum (Plasma)
- Interstitium
- Intrazellularraum
Was sind zentrale bzw. periphere Kompartimente?
- Zentrale Kompartimente: Herzmuskel, Lunge, Nieren, Gehirn, Milz, Leber und Magen-Darm-Trakt
- Periphere Kompartimente: Haut, Skelettmuskel, Fettgewebe, Bindegewebe
-> Initial Anreicherung von Substanzen in gut durchbluteten Organen (zentrale Kompartimente),
anschließend erfolgt Umverteilung in weniger gut durchblutenden Organe (periphere Kompartimente)
Was versteht man unter Plasmaproteinbindung? Welche pharmakokinetische Bedeutung hat die Plasmaproteinbindung?
Plasmaproteinbindung:
- Wirkstoffe im Blut Komplexbildung mit Eiweißmolekülen möglich, va. mit Albumin (sehr hohe Bindungskapazität)
- rascher, reversibler Prozess → Änderung der Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs → unmittelbare Änderung der Konzentration des gebundenen Wirkstoffs
- beeinflusst durch:
1. Stärke der Wirkung
2. Geschwindigkeit der Elimination
Warum erfolgt eine Metabolisierung von Xenobiatika?
Ohne chemische Veränderung (Metabolisierung) → Akkumulation und potentielle Schädigung
-> chemische Veränderung → meist Verlust an Wirksamkeit & Zunahme der Hydrophilie (→ begünstigt Ausscheidung über Niere und Leber)
- Durch Metabolisierung soll Substanz ihre biologische Aktivität verlieren und ausreichend wasserlöslich gemacht werden, damit eine effiziente Ausscheidung erfolgen kann → Erhöhung der Clearance
Welche Oxidoreduktasen sind bekannt?
Einführung von Sauerstoff in die organischen Verbindungen → Freilegung oder Einführung polarer (“funktioneller”) Gruppen: -OH, -COOH, -NH2, -COH etc.
-> Cytochrom P450 Enzymfamilie
-> Flavinabhängige Monooxygenasen
-> Monoaminooxidasen
-> Cyclooxygenasen
Welche anderen Enzymgruppen des Phase-I-Metabolismus sind bekannt?
• Cytochrom-P450-Isoenzyme
• Flavinhaltige Monooxygenasen
• Monoaminooxidasen
• Cyclooxygenasen
• Dehydrogenasen und Reduktasen
• Hydrolasen
Beschreibe was im Rahmen von Phase-II-Reaktionen geschieht?
Kopplung der funktionellen Gruppen mit polaren endogenen Molekülen (z.B. Glucuronsäure) → starke Erhöhung der Polarität der Verbindung, d.h. die Wasserlöslichkeit steigt und das modifizierte Xenobiotikum kann über die Galle oder die Nieren ausgeschieden werden
Welche Phase-II-Reaktionen sind bekannt?
- Glucuronyltransferase (Verknüpfung mit Glucuronsäure)
- Sulfotransferasen (Verknüpfung mit Sulfatresten)
- N-Acetyltransferasen (Verknüpfung mit Acetylresten)
- Methyltransferasen (Verknüpfung mit Methylresten)
- Glutathion-S-Transferasen (Verknüpfung mit Glutathion)
- Konjugation mit Aminosäuren (Verknüpfung mit Glycin, Glutamat)
Welche Substrate werden von der Glutathion-S-Transferase umgesetzt?
Elektrophile Verbindungen
Wie wird Paracetamol metabolisiert?
• Paracetamol → via UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) oder Sulfonyl-transferasen (SULT1A1 und SULT1A6) konjugiert → 90% als Glucuronid oder Sulfonat im Harn
• kleiner Teil (ca. 5%) → v.a. via CYP1E1 → reaktives Semichinon (N-Acetyl-Imidochinon) → durch Glutathion inaktiviert
Warum können 10g Paracetamol zum Tod führen? Wie kann man helfen?
Paracetamol kann durch ein Enzym aus der CYP-Familie (CYP1E1) zu reaktiven Metaboliten (N-Acetyl-Imidochinon) umgesetzt werden. -> Dieser Metabolit kann kovalent an intrazelluläre
Proteine binden, was zum Zelltod führt (irreversible Schädigung der Leber).
- Hilfe: Gabe von Acetylcystein (Auffüllen der hepatischen GSH (Glutathion) Speicher; stellt Cystein zur Verfügung, das für die Synthese von GSH benötigt wird).
Nenne Lebensmittel, die die Metabolisierung von Arzneistoffen beeinflussen können.
- Johanniskraut induziert vermehrte CYP3A4-Enzym Expression
- Grillfleisch und Brokkoli induziert vermehrte CYP1A2-Enzym Expression
- Grapefruitsaft hemmt CYP3A4
Welchen Stellenwert hat die Leber in Metabolismus und Elimination von Substanzen?
- Fremdstoffmetabolismus (Biotransformation von Fremdstoffen) v.a. in Leber
-> Durch Metabolisierung soll Substanz biologische Aktivität verlieren und ausreichend wasserlöslich gemacht werden.
-> Fremdstoffmetaboliten können wieder ins Blut abgegeben und renal eliminiert, biliär ausgeschieden und im Stuhl eliminiert werden.
Was versteht man unter enterohepatischem Kreislauf?
- durch β-Glucuronidasen der Darmflora können Glucuronsäurerest eines Fremdstoffmetaboliten wieder abgespalten werden -> kann wieder lipophilere (potentiell wirksame) Verbindung entstehen, die wieder enteral resorbiert wird
-> bei Vergiftungen mit manchen Substanzen kann Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes Giftelimination beschleunigen (z.B via. Bildung von nicht resorbierbaren Komplexen z.B. durch Gabe von Aktivkohle oder Colestyramin)
Was kann man bei Vergiftungen tun, um die renale Elimination von Substanzen zu beschleunigen?
- passive tubuläre Rückresorption ist pH abhängig
-> je stärker Substanz protoniert, desto geringer Rückresorption
-> Giftelimination durch Ansäuern bzw. Alkalisieren des Urins beschleunigt werden → Verhindert Rückresorption von basischen bzw. sauren Substanzen
Was versteht man unter glomerulärer Filtration?
Ultrafiltration des Blutes → stoffliche Trennung von Blut und Primärharn → ca. 120ml/min, 180 l Primärharn/d
-> in weiterer Folge im Tubulussystem auf ca. 1% des Ausgansvolumens eingeengt
Was versteht man unter tubulärer Sekretion bzw. tubulärer Rückresorption?
• aktive tubuläre Sekretion oder Rückresorption:
- energieabhängige (Ionengradient; direkter ATP Verbrauch) Transportsysteme → beschränkte Kapazität → sättigbar
- organische Anionentransporter → negativ geladene Substanz
- organische Kationentransporter → basische Substanzen (z.B.: Cocain, Morphin)
- ABC Transporter
• passive tubuläre Rückresorption aus dem Primärharn:
Konzentrationsunterschied zw. Harn/Blut bleibt → erhalten bei Stoffen, die das Tubulusepithel nicht überwinden.
- Lipophilen Substanzen → Rückresorption.
-> tubuläre Rückresorption auch pH-abhängig (Ion Trapping)
Welche Substanzen werden primär renal eliminiert?
Hydrophile Substanzen
Was versteht man unter der Bioverfügbarkeit?
- Menge einer Substanz, die in den systemischen Kreislauf gelangt
- Bestimmung oraler Bioverfügbarkeit -> vergleicht Plasmakonzentrationen nach intravenöser Gabe (gesamte Menge gelangt in den systemischen Kreislauf) und nach oraler Gabe
- berechnet nach der Formel:
Bioverfügbarkeit (F)= AUC(oral)/AUC(i.v.)
-> nimmt Werte von 0–1 an (bzw. wird in Prozent dargestellt)
Was beschreibt das Verteilungsvolumen?
- scheinbarer Verteilungsraum für Arzneistoff, der erforderlich wäre, wenn sich Substanz gleichmäßig in allen Geweben bzw. Körperflüssigkeiten verteilen würde
- gibt Aufschluss, wie stark pharmazeutischer Wirkstoff aus dem Blut in den extravasalen Raum und Gewebe verteilt
Was ist die Clearance?
- Maß für die Fähigkeit des Organismus, eine Substanz zu eliminieren
→ Elimination eines Stoffes aus dem Plasma pro Zeiteinheit. Die Clearance ist ein Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit und Plasmakonzentration.
Was versteht man unter Halbwertszeit?
Zeitspanne, in der die Konzentration eines in einem System vorkommenden Atoms oder Moleküls auf die Hälfte abgesinkt
