Toxikokinetik Flashcards
Was versteht man unter Toxikokinetik?
- beschäftigt sich mit der zeitlichen Änderung der Konzentration eines Giftstoffes im Organismus
-> Was macht Körper/Organismus mit Substanz
Was bedeutet die Abkürzung LADME?
-> beschreibt sämtliche Prozesse, die ein Giftstoff durchläuft
Liberation/Exposition – Freisetzung/Exposition
Absorption – Aufnahme in die Blutbahn
Distribution – Verteilung im Organismus
Metabolism – Verstoffwechslung
Excretion – Ausscheidung
Nenne Resorptionsorgane.
- GI-Trakt (enteral)
- Lunge (pulmonal)
- Haut (perkutan)
Nenne Ausscheidungsorgane.
- Leber
- Niere
- Lunge
(- Haut: Schweiß → spielt aber nur für den forensischen Nachweis eine Rolle)
Beschreibe unterschiedliche für die Absorption relevante Transportprozesse am Beispiel der oralen Absorption.
- Transzelluläre passive Diffusion über die Zellmembranen
- Transporter und Kanäle (erleichterte Diffusion)
- Transzytose mit Vesikeln
- parazelluläre passive Diffusion (Zellzwischenräume)
- Effluxtransporter → transportieren Substrate zurück ins Darmlumen
Wie ist das Verhältnis von Diffusionszeit zu Diffusionsstrecke?
- Diffusionszeit ist proportional zum Quadrat des Diffusionsweges
Wie bestimmt man den Verteilungskoeffizient (VK) und was sagt er aus?
- VK = Konzentration (Lipidphase) / Konzentration (Wasserphase);
- Gibt an, wie sich ein Stoff zw. zwei nicht mischbaren Phasen (organisches Lösungsmittel vs. Wasser) verteilt
-> je höher der VK ist, desto größer ist die Diffusionsgeschwindigkeit durch biologische Membranen
Was versteht man unter Ion Trapping?
Ionenfallen-Prinzip:
Anreicherung von Ionen in Zellen bzw. Zellkompartimenten aufgrund einer unterschiedlichen, pH-abhängigen Lipidlöslichkeit
- pH abhängige Verteilung eines ionisierbaren Stoffes -> ist der Stoff ionisiert, kann er die Membran nicht mehr durchtreten
- Basische Substanzen häufen sich in Raum mit niedrigerem pH-Wert an
- Saure Substanzen häufen sich in Raum mit höherem pH-Wert an
Welche Transportsysteme sind bekannt?
- Passive Transporte: Diffusion, erleichterte Diffusion (Carrier)
- Aktive Transporte: primär aktiv (ATP Pumpen), sekundär aktiv (Ionengradient))
- Parazelluläre Transporte
Was ist die Blut-Hirnschranke und wie ist sie aufgebaut?
- Physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem ZNS (dient dazu, die Homöostase im Gehirn aufrecht zu erhalten)
- Endothelzellen mit Tight Junctions, Perizyten und Astrozytenfortsätze
Was sind ABC-Transporter?
= ATP binding cassette Transporter
- Umfangreiche Gruppe ATP getriebener Membrantransporter mit weitem Substratspektrum
→ aktiver Transport aus Intra- von funktionell polarisierten Zellen in Extrazellulärraum (Effluxtransporter)
Wo spielen ABC-Transporter eine wichtige Rolle?
- Zahlreiche wichtige Rollen
- Ausschleusung toxischer Substanzen aus den Zellen (besonders wichtig in Dünndarm, Leber und an der Blut Hirn Schranke) -> Ausschleusung kann auch die Bioverfügbarkeit eines Pharmakons reduzieren (unerwünschter Effekt auf z.B. orale Bioverfügbarkeit, ZNS Bioverfügbarkeit).
- Auch in Tumorzellen vorhanden -> hier können z.B. Zytostatika aus der Tumorzelle transportiert werden, wodurch deren Wirkung reduziert wird
Beschreibe die Geschwindigkeit des Wirkungseintrittes nach unterschiedlichen Arten der Substanzaufnahme.
- sehr schnell: parenteral (Umgehung des GI-Traktes) -> intravenös, intramuskular, subcutan, intraarteriell
- schnell: pulmonal (Inhalation)
- mittel: oral (peroral)
- langsam: perkutan
Wo findet die Hauptresorption von Substanzen nach peroraler Gabe statt?
- Dünndarm
Was unterscheidet die perorale Aufnahme von Substanzen über die Mundschleimhaut bzw. rektal von der peroralen Aufnahme über den übrigen Gastrointestinaltrakt?
Venöses Blut wird über die Mundschleimhaut bzw. rektal nicht über die Pfortader zur Leber transportiert, sondern direkt wieder zurück zum Herzen.
-> resorbierte Substanzen gelangen so direkt in die systemische Zirkulation
- Venöses Blut und somit resorbierte Sustanzen im übrigen Gastrointestinaltrakt gelangen zuerst über die Pfortader zur Leber -> wo Substanzen direkt nach der Aufnahme metabolisiert werden können (First-Pass-Effekt)
Welche Verteilungsräume sind bekannt?
- Intravasalraum (Plasma)
- Interstitium
- Intrazellularraum
Was sind zentrale bzw. periphere Kompartimente?
- Zentrale Kompartimente: Herzmuskel, Lunge, Nieren, Gehirn, Milz, Leber und Magen-Darm-Trakt
- Periphere Kompartimente: Haut, Skelettmuskel, Fettgewebe, Bindegewebe
-> Initial Anreicherung von Substanzen in gut durchbluteten Organen (zentrale Kompartimente),
anschließend erfolgt Umverteilung in weniger gut durchblutenden Organe (periphere Kompartimente)
Was versteht man unter Plasmaproteinbindung? Welche pharmakokinetische Bedeutung hat die Plasmaproteinbindung?
Plasmaproteinbindung:
- Wirkstoffe im Blut Komplexbildung mit Eiweißmolekülen möglich, va. mit Albumin (sehr hohe Bindungskapazität)
- rascher, reversibler Prozess → Änderung der Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs → unmittelbare Änderung der Konzentration des gebundenen Wirkstoffs
- beeinflusst durch:
1. Stärke der Wirkung
2. Geschwindigkeit der Elimination
Warum erfolgt eine Metabolisierung von Xenobiatika?
Ohne chemische Veränderung (Metabolisierung) → Akkumulation und potentielle Schädigung
-> chemische Veränderung → meist Verlust an Wirksamkeit & Zunahme der Hydrophilie (→ begünstigt Ausscheidung über Niere und Leber)
- Durch Metabolisierung soll Substanz ihre biologische Aktivität verlieren und ausreichend wasserlöslich gemacht werden, damit eine effiziente Ausscheidung erfolgen kann → Erhöhung der Clearance
Welche Oxidoreduktasen sind bekannt?
Einführung von Sauerstoff in die organischen Verbindungen → Freilegung oder Einführung polarer (“funktioneller”) Gruppen: -OH, -COOH, -NH2, -COH etc.
-> Cytochrom P450 Enzymfamilie
-> Flavinabhängige Monooxygenasen
-> Monoaminooxidasen
-> Cyclooxygenasen
Welche anderen Enzymgruppen des Phase-I-Metabolismus sind bekannt?
• Cytochrom-P450-Isoenzyme
• Flavinhaltige Monooxygenasen
• Monoaminooxidasen
• Cyclooxygenasen
• Dehydrogenasen und Reduktasen
• Hydrolasen
Beschreibe was im Rahmen von Phase-II-Reaktionen geschieht?
Kopplung der funktionellen Gruppen mit polaren endogenen Molekülen (z.B. Glucuronsäure) → starke Erhöhung der Polarität der Verbindung, d.h. die Wasserlöslichkeit steigt und das modifizierte Xenobiotikum kann über die Galle oder die Nieren ausgeschieden werden
Welche Phase-II-Reaktionen sind bekannt?
- Glucuronyltransferase (Verknüpfung mit Glucuronsäure)
- Sulfotransferasen (Verknüpfung mit Sulfatresten)
- N-Acetyltransferasen (Verknüpfung mit Acetylresten)
- Methyltransferasen (Verknüpfung mit Methylresten)
- Glutathion-S-Transferasen (Verknüpfung mit Glutathion)
- Konjugation mit Aminosäuren (Verknüpfung mit Glycin, Glutamat)
Welche Substrate werden von der Glutathion-S-Transferase umgesetzt?
Elektrophile Verbindungen
