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Repititorium Ernährungswissenschaften > Toxikodynamik > Flashcards

Toxikodynamik Flashcards

1
Q

Was versteht man unter dem LD50 Wert?

A

= Letaldosis 50
Eine der ersten Prüfungen auf toxische Eigenschaften. Ermittelte Dosis einer Substanz (mg Wirkstoff/kg Körpergewicht), bei der 50 % der behandelten Versuchstiere versterben.

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2
Q

Was beschreibt der ED50 Wert?

A

Effektivdosis => 50 % der maximalen Wirkung erreicht

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3
Q

Was ist der therapeutische Index?

A
  • wird bestimmt aus LD5/ED95
    -> je höher der Quotient, desto sicherer Medikament
    -> auch zuverlässig, wenn Dosis-Wirkungskurve & Dosis-Letalitätskurve keinen parallelen Verlauf haben (verlässlicher als therapeutische Breite)
    -> Zulassungskriterium für neue Arzneistoffe => Index muss mind. 1000 sein
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4
Q

Welche Parameter können einer Dosis-Wirkungskurve entnommen werden?

A
  • EC50 oder ED50
    • Potenz (potency), die EC50 → Affinität eines Wirkstoffes zu seinem Rezeptor (Wirkstärke)
    • Steigung/Steilheit (slope):
  • flach → größere Wahrscheinlichkeit einer Überlappung zwischen gewünschten und unerwünschten Effekten
  • zu steil → schwierig eine genaue Kontrolle der Effekte zu erzielen
    • Maximum oder Emax:
    die maximale Wirkung, die erreicht werden kann (intrinsische Aktivität)
    • Schwellendosis:
    niedrigste Dosis ist, bei der eine Wirkung beobachtet wird -> kann durch Nullpunkt dargestellt werden, muss es aber nicht (!)
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5
Q

Was versteht man unter dem KD Wert, was beschreibt die EC50?

A

KD: Gleichgewichtsdissoziationskonstante einer Bindungsreaktion nach dem Massenwirkungsgesetz; Stoffkonzentration, bei der die Rezeptorsättigung 50 Prozent des Maximums beträgt.
EC50: notwendige Stoffkonz. für halbmaximale Wirkung

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6
Q

Beschreibe den Effekt eines kompetitiven Antagonisten auf die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung des Agonisten?

A

parallele Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung des Agonisten

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7
Q

Nenne charakteristische Eigenschaften von kompetitiven Antagonisten.

A
  • (oft) strukturverwandt zum Agonisten
  • hohe Affinität zum Rezeptor
  • keine intrinsische Aktivität
  • Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten parallel nach rechts verschoben -> abhängig von Konzentration des Antagonisten
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8
Q

Beschreibe den Effekt eines nicht-kompetitiven Antagonisten auf die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung des Agonisten?

A

Verminderung der max. Wirkung des Agonisten.

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9
Q

Nenne charakteristische Eigenschaften von nicht-kompetitiven Antagonisten.

A

• keine Strukturhomologie erforderlich
• allosterische Hemmung (Bindung an eine andere (allosterische) Bindungsstelle als die Agonistenbindungsstelle) oder kovalente Bindung an den Rezeptor (irreversibel)
• charakteristisch: maximale Wirkung des Agonisten↓

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10
Q

Was sind ionotrope Rezeptoren? Nenne je ein Beispiel für einen exzitatorischen und einen inhibitorischen ionotropen Rezeptor.

A

Membranrezeptoren, die gleichzeitig auch einen Ionenkanal darstellen und sich nach Bindung
von Liganden öffnen.
Bsp.: Exzitatorischer ionotroper Rezeptor: nicotinerger Acetylcholin-Rezeptor
Inhibitorischer ionotroper Rezeptor: GABA Rezeptor

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11
Q

Wie wirkt Nikotin und welche körperlichen Symptome bewirkt es?

A

Nikotin ist ein Agonist an nikotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Nikotin wirkt überall, wo sich nikotinerge Ach-Rezeptoren finden (Sympathikus, Parasympathikus, motorische Endplatte)
Komplexe Symptomatik: Mischung aus sympatho- (Herzfrequenz ↑, Blutdruck ↑, Schwitzen) - und parasympathomimetischen (Darmperistaltik↑) Symptomen. Eine hohe Nikotindosis kann durch Überstimulation lähmend auf die Muskulatur wirken

• Primäre Wirkung → Aktivierung und anschließende Blockade des nAChR
• Aktivierung im ZNS → Krampfanfälle und Koma
• nAChR-Aktivierung → Neurotransmitterfreisetzung (z. B. Acetylcholin, Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und Endorphine)
• Aktivierung an autonomen Ganglien → unterschiedlichen sympathische/ parasympathische Wirkungen → Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bradykardie, Tachykardie und Mydriasis/Miosis
• Nikotinalkaloide wirken als depolarisierende neuromuskuläre Blocker und erzeugen Faszikulationen und Lähmungen

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12
Q

Wieso bewirkt Nikotin eine Stimulation von Sympathikus und Parasympathikus?

A

Sympathikus & Parasympathikus besitzen an der postsynaptischen Membran des präganglionären Neurons nikotinerge Acetylcholinrezeptoren

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13
Q

Nennen Sie den Angriffspunkt von Tubocurare. Wo wurde es bzw. wo werden heutzutage noch curareartige Substanzen therapeutisch eingesetzt?

A
  • kompetitiver Antagonist an nikotinergen AChRs auf muskulären Endplatte → Blockierung der Rezeptoren (Natrium-Ionenkanäle) → keine Depolarisation → lähmt quergestreifte Muskulatur (inklusive Zwerchfell → Atmung) => Muskelrelaxans
  • wurde als Muskelrelaxans eingesetzt -> Narkosemittel
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14
Q

Welche Arten von G-protein gekoppelten Rezeptoren kennen Sie?

A
  • Gs-Protein gekoppelt (z. B. beta adrenerger Rezeptor)
  • Gi-Protein gekoppelt (z. B. alpha 2 adrenerger Rezeptor)
  • Gq-Protein gekoppelt (z. B. alpha 1 adrenerger Rezeptor)
  • G12/13
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15
Q

Beschreibe kurz die Funktionsweise von Gs-Protein gekoppelten Rezeptoren und nenne einen Gs-Protein gekoppelten Neurotransmitter-Rezeptor.

A
  1. Gs aktiviert Enzym Adenylatzyklase (ACY), dass in Zellmembran eingelagert
  2. Adenylatzyklase → ATP → cAMP → akt. Proteinkinase A (PKA) → Phosphorylierung von Zielproteinen
    Neurotransmitter: beta adrenerge Rezeptoren (Adrenalin), Glucagon, Parathormon 1, Calcitonin
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16
Q

Beschreibe kurz die Funktionsweise von Gq-Protein gekoppelten Rezeptoren und nenne einen Gq-Protein gekoppelten Neurotransmitter-Rezeptor.

A
  • Ligandenbindung aktiviert Phospholipase C (PLC) → spaltet Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2), in Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-Trisphosphat (IP3)
  • DAG bleibt membrangebunden, IP3 → Zytoplasma → bindet IP3-Rezeptoren (Kalziumkanal) am ER → Freisetzung von gespeicherten Ca2+ aus ER → ↑ Ca2+ im Zytoplasma → aktiviert DAG abhängig die Plasmamembran assoziierte Proteinkinase C (PKC) → sowohl Ca2+ als auch die aktivierte PKC → Induktion verschiedener weiterer Signale
  • Neurotransmitter: M1,M3,M5 muscarinerge Rezeptoren (AcCh), Histamin-A1, alpha1-Rezeptoren (Adrenalin)
17
Q

Beschreibe kurz die Funktionsweise von Gi-Protein gekoppelten Rezeptoren und nenne einen Gi-Protein gekoppelten Neurotransmitter-Rezeptor.

A
  • v.a. cAMP-abhängigen Signalweg durch Hemmung der ACY-Aktivität → ↓ cAMP → ↓ Aktivität der cAMP-abhängigen Proteinkinase → letztendliche Wirkung von Gi ist die Hemmung der cAMP abhängigen Proteinkinase
    Neurotransmitter: M2,M4 muscarinerge Rezeptoren (AcCh), alpha 2 adrenerge Rezeptoren (Adrenalin)
18
Q

Welche 2 Typen von Acetylcholinrezeptoren sind bekannt? Wie sind diese im Körper verteilt?

A
  • Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren: an postsynaptischer Membran des präganglionären Neurons des Sympathikus und Parasympathikus; im Nebenierenmark; an der motorischen Endplatte (Skelettmuskulatur)
  • Muscarinerge Acetylcholinrezeptoren: vor allem an Erfolgsorganen des Parasympathikus (z.B. Herz, glatte Muskulatur etc.); Ausnahme: sympathisch innervierte Schweissdrüsen
19
Q

Was ist Atropin, wo kommt es vor und wie wirkt es?

A
  • ist eine Hyoscyamin
    -> kompetitiver Antagonist an muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren

Vorkommen:
- v.a. in Nachtschattengewächsen (z.B. Tollkirsche)

Wirkung:
- Einfluss des Parasympathikus sinkt, wodurch der Einfluss des Sympathikus überwiegt
- z.B. Mydriasis, fehlende Darmgeräusche, Harnverhalten, Tachykardie, Hyperthermie,
Verwirrtheit, Delirium
• Wirkmechanismus: kompetitiver Antagonist an muscarinergen ACh-Rezeptoren -> bei höheren Dosen → gewisse Blockade an den nikotinergen ACh-Rezeptoren in den autonomen Ganglien und an motorischen Endplatten

20
Q

Beschreibe das anticholinerge Toxidrom.

A

• Pupillendilatation (Mydriasis)
• trockene Schleimhäute
• Tachykardie, Bluthochdruck (Sympathikus überwiegt)
• fehlende Darm-Geräusche, Hautwärme und Erythem, Harnverhalten, Delirium, Diskoordination, Verwirrtheit und Halluzinationen, Krampfanfälle
möglich
- “Blind as a bat (mydriasis – weite Pupillen), mad as a hatter (Verwirrtheit etc.), red as a beet (Erythem), hot as a desert (Hyperthermie), dry as a bone (trockene Schleimhäute), the bowel and bladder lose their tone (Harnverhalten, fehlende Darmgeräusche), and the heart runs alone (Tachykardie)

21
Q

Was ist Muscarin, wo kommt es vor und wie wirkt es?

A
  • ist ein Pilzgift
  • Agonist an muscarinergen Rezeptoren
  • wird nicht durch Acetylcholinesterase abgebaut => längere Wirkdauer
  • cholinerge (parasympathomimetische) Wirkung: Senkung der Herzfrequenz; Steigerung Magen Darmmotilität, Schleimsekretion Bronchien, Pupillenkontraktion (Miosis), Speichelfluss
22
Q

Nenne bakterielle Toxine, die spezifisch mit G-Proteinen interagieren. Wie wirken diese Toxine?

A

LT1 und LT2 Toxine von enterotoxischen E.coli Stämmen. Nach Aufnahme in die Zelle hemmt die α-Untereinheit des Toxins die GTPase-Aktivität der Gαs-Untereinheit → G-Protein kann sich nicht mehr selbst inaktivieren und bleibt im aktiven Zustand → permanente Aktivierung der Adenylatcyclase und in weiterer Folge der Proteinkinase A → aktiviert Chlorid Kanäle wobei es zu einem starken Ausstrom von Chlorid und Wasser kommt → starker Durchfall
-> Choleratoxin

23
Q

Welche Rezeptortypen sind bekannt?

A
  • Ionotrope Rezeptoren (z. B. nikotinerger Ach-Rezeptor, GABAA Rezeptor)
  • G Protein gekoppelte Rezeptoren
    -> Gs Protein gekoppelt (z. B. beta adrenerger Rezeptor)
    -> Gi Protein gekoppelt (z. B. alpha 2 adrenerger Rezeptor)
    -> Gq Protein gekoppelt (z. B. alpha 1 adrenerger Rezeptor)
    -Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren (z.B. Insulin Rezeptor)
  • Intrazelluläre Rezeptoren (z.B. Glukokortikoid Rezeptor, Arylhydrocarbon-Rezeptor)
24
Q

Beschreibe die Funktionsweise von Tyrosinkinase-gekoppelten Rezeptoren.

A

Ligandenbindung an Rezeptor → Dimerisierung von Monomeren → Autophosphorylierung von Tyrosinresten der intrazelluläre Domäne → anschließend von Targetproteinen → intrazelluläre Signaltransduktion

typische Rezeptoren für Botenstoffe des Wachstums, der Differenzierung und des Anabolismus, z.B. Wachstumsfaktoren, wie NGF, EGF u.a., sowie Insulin

25
Q

Wieso spielen viele Tyrosinkinse-gekoppelte Rezeptoren eine Rolle in der Onkogenese?

A

Bestimmte Mutationen (die charakteristisch im Rahmen der Onkogenese auftreten) können zu einer Aktivierung führen und so abhängige Signalkaskaden dauerhaft aktivieren → Effekt auf Überleben und Proliferation von Tumorzellen

26
Q

Beschreibe die Funktionsweise von intrazellulären Rezeptoren.

A

lipophile Hormone diffundieren durch Zellmembran und binden an zytoplasmatische oder nukleären Rezeptoren → Bildung von Homo- bzw. Heterodimeren zweier hormonbeladener Rezeptoren → Zellkern → spezifische Bindung an sog. Hormone-Responsive Elements (HRE) → Induktion oder Repression hormonsensitiver Gene

27
Q

Beschreibe wie bestimmte intrazelluläre Rezeptoren auf die Pharmakokinetik von Xenobiotika einwirken können.

A

Unterschiedliche intrazelluläre Rezeptoren (AhR, CAR, PXR) erkennen unterschiedliche Xenobiotika -> induzieren Transkription von den Genen, die für Xenobiotika metabolisierende Enzyme kodieren

28
Q

Wie wirken Organophosphate?

A
  • irreversiblen Inhibition der Acetylcholinesterase
    -> fehlender Abbau von Acetylcholin -> Acetylcholinanstieg im synaptischen Spalt => übermäßigen Stimulation von Acetylcholinrezeptoren
  • Komplexe Symptomatik durch Stimulation von muscarinergen und nikotinergen Acatylcholinrezeptoren
29
Q

Wie wirkt Physostigmin?

A
  • reversiblen Inhibition der Acetylcholinesterase
    -> Acetylcholinanstieg
    kommt zu parasympathomimetischen Effekten
30
Q

Nenne einige charakteristische Symptome eines cholinergen Toxidroms.

A

• tränende Augen Miosis
• Hypersalivation
• Bradyykardie, niedriger Blutdruck (Parasympathikus überwiegt)
• Bauchschmerzen, Durchfall, Schüttelfrost, Schwitzen, vermehrter Harndrang, Hyperventilation, Benommenheit, Unwohlsein, Schwindel
-> DUMBELS
D - Detecation or diarrhoea
U - Urination or urinary incontinence
M - Miosis
B - Bradycardia/Bronchoconstriction/Bronchorrhoea
E - Emesis (Erbrechen)
L - Lacrimation (tränende Augen)
S - Salivation (Speichelfluss)

31
Q

Erläutere den Angriffspunkt und die Wirkung von Botulinumtoxin.

A
  • Spaltung von SNAP 25 bzw. Syntaxin, welche in der präsynaptischen Membran Fusion von ACh-Vesikeln mit der Membran und damit auch die Freisetzung von ACh regulieren.
    -> Folge der Spaltung: Vesikelfusion findet nicht mehr statt -> es kommt zur Lähmung des Muskels
32
Q

Beschreibe den Angriffspunkt und die Wirkung von Cocain.

A

Inhibition von Monoamintransportern: Cocain
• Hemmung der Rückaufnahme von Noradrenalin (und Dopamin, Serotonin) in die Präsynapse
• kurze Wirkung von Monoaminen (Katecholamine: Dopamin und Noradrenalin; Biogenes Amin: Serotonin) im synaptischen Spalt → werden mittels Na+-abhängiger Kotransporter aus dem extrazellulären Kompartiment entfernt → wiederverwertet oder abgebaut
• Cocain blockiert diese Transporter – DAT (Dopamin), NET (Noradrenalin bzw Englisch Norepinephrine), SERT
(Serotonin) → höhere Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt bewirkt
Akute Wirkungen:
• Unterdrückung des Müdigkeitsgefühls
• Schlaflosigkeit und Appetitlosigkeit
• erhöhte Libido
• Hyperaktivität
• Euphorie
• Vasokonstriktion mit Hypertonie, Tachykardie
• zuletzt evtl. Krampfanfälle

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