Toxikodynamik Flashcards
Was versteht man unter dem LD50 Wert?
= Letaldosis 50
Eine der ersten Prüfungen auf toxische Eigenschaften. Ermittelte Dosis einer Substanz (mg Wirkstoff/kg Körpergewicht), bei der 50 % der behandelten Versuchstiere versterben.
Was beschreibt der ED50 Wert?
Effektivdosis => 50 % der maximalen Wirkung erreicht
Was ist der therapeutische Index?
- wird bestimmt aus LD5/ED95
-> je höher der Quotient, desto sicherer Medikament
-> auch zuverlässig, wenn Dosis-Wirkungskurve & Dosis-Letalitätskurve keinen parallelen Verlauf haben (verlässlicher als therapeutische Breite)
-> Zulassungskriterium für neue Arzneistoffe => Index muss mind. 1000 sein
Welche Parameter können einer Dosis-Wirkungskurve entnommen werden?
- EC50 oder ED50
• Potenz (potency), die EC50 → Affinität eines Wirkstoffes zu seinem Rezeptor (Wirkstärke)
• Steigung/Steilheit (slope): - flach → größere Wahrscheinlichkeit einer Überlappung zwischen gewünschten und unerwünschten Effekten
- zu steil → schwierig eine genaue Kontrolle der Effekte zu erzielen
• Maximum oder Emax:
die maximale Wirkung, die erreicht werden kann (intrinsische Aktivität)
• Schwellendosis:
niedrigste Dosis ist, bei der eine Wirkung beobachtet wird -> kann durch Nullpunkt dargestellt werden, muss es aber nicht (!)
Was versteht man unter dem KD Wert, was beschreibt die EC50?
KD: Gleichgewichtsdissoziationskonstante einer Bindungsreaktion nach dem Massenwirkungsgesetz; Stoffkonzentration, bei der die Rezeptorsättigung 50 Prozent des Maximums beträgt.
EC50: notwendige Stoffkonz. für halbmaximale Wirkung
Beschreibe den Effekt eines kompetitiven Antagonisten auf die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung des Agonisten?
parallele Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung des Agonisten
Nenne charakteristische Eigenschaften von kompetitiven Antagonisten.
- (oft) strukturverwandt zum Agonisten
- hohe Affinität zum Rezeptor
- keine intrinsische Aktivität
- Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten parallel nach rechts verschoben -> abhängig von Konzentration des Antagonisten
Beschreibe den Effekt eines nicht-kompetitiven Antagonisten auf die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung des Agonisten?
Verminderung der max. Wirkung des Agonisten.
Nenne charakteristische Eigenschaften von nicht-kompetitiven Antagonisten.
• keine Strukturhomologie erforderlich
• allosterische Hemmung (Bindung an eine andere (allosterische) Bindungsstelle als die Agonistenbindungsstelle) oder kovalente Bindung an den Rezeptor (irreversibel)
• charakteristisch: maximale Wirkung des Agonisten↓
Was sind ionotrope Rezeptoren? Nenne je ein Beispiel für einen exzitatorischen und einen inhibitorischen ionotropen Rezeptor.
Membranrezeptoren, die gleichzeitig auch einen Ionenkanal darstellen und sich nach Bindung
von Liganden öffnen.
Bsp.: Exzitatorischer ionotroper Rezeptor: nicotinerger Acetylcholin-Rezeptor
Inhibitorischer ionotroper Rezeptor: GABA Rezeptor
Wie wirkt Nikotin und welche körperlichen Symptome bewirkt es?
Nikotin ist ein Agonist an nikotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Nikotin wirkt überall, wo sich nikotinerge Ach-Rezeptoren finden (Sympathikus, Parasympathikus, motorische Endplatte)
Komplexe Symptomatik: Mischung aus sympatho- (Herzfrequenz ↑, Blutdruck ↑, Schwitzen) - und parasympathomimetischen (Darmperistaltik↑) Symptomen. Eine hohe Nikotindosis kann durch Überstimulation lähmend auf die Muskulatur wirken
• Primäre Wirkung → Aktivierung und anschließende Blockade des nAChR
• Aktivierung im ZNS → Krampfanfälle und Koma
• nAChR-Aktivierung → Neurotransmitterfreisetzung (z. B. Acetylcholin, Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und Endorphine)
• Aktivierung an autonomen Ganglien → unterschiedlichen sympathische/ parasympathische Wirkungen → Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bradykardie, Tachykardie und Mydriasis/Miosis
• Nikotinalkaloide wirken als depolarisierende neuromuskuläre Blocker und erzeugen Faszikulationen und Lähmungen
Wieso bewirkt Nikotin eine Stimulation von Sympathikus und Parasympathikus?
Sympathikus & Parasympathikus besitzen an der postsynaptischen Membran des präganglionären Neurons nikotinerge Acetylcholinrezeptoren
Nennen Sie den Angriffspunkt von Tubocurare. Wo wurde es bzw. wo werden heutzutage noch curareartige Substanzen therapeutisch eingesetzt?
- kompetitiver Antagonist an nikotinergen AChRs auf muskulären Endplatte → Blockierung der Rezeptoren (Natrium-Ionenkanäle) → keine Depolarisation → lähmt quergestreifte Muskulatur (inklusive Zwerchfell → Atmung) => Muskelrelaxans
- wurde als Muskelrelaxans eingesetzt -> Narkosemittel
Welche Arten von G-protein gekoppelten Rezeptoren kennen Sie?
- Gs-Protein gekoppelt (z. B. beta adrenerger Rezeptor)
- Gi-Protein gekoppelt (z. B. alpha 2 adrenerger Rezeptor)
- Gq-Protein gekoppelt (z. B. alpha 1 adrenerger Rezeptor)
- G12/13
Beschreibe kurz die Funktionsweise von Gs-Protein gekoppelten Rezeptoren und nenne einen Gs-Protein gekoppelten Neurotransmitter-Rezeptor.
- Gs aktiviert Enzym Adenylatzyklase (ACY), dass in Zellmembran eingelagert
- Adenylatzyklase → ATP → cAMP → akt. Proteinkinase A (PKA) → Phosphorylierung von Zielproteinen
Neurotransmitter: beta adrenerge Rezeptoren (Adrenalin), Glucagon, Parathormon 1, Calcitonin
Beschreibe kurz die Funktionsweise von Gq-Protein gekoppelten Rezeptoren und nenne einen Gq-Protein gekoppelten Neurotransmitter-Rezeptor.
- Ligandenbindung aktiviert Phospholipase C (PLC) → spaltet Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2), in Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-Trisphosphat (IP3)
- DAG bleibt membrangebunden, IP3 → Zytoplasma → bindet IP3-Rezeptoren (Kalziumkanal) am ER → Freisetzung von gespeicherten Ca2+ aus ER → ↑ Ca2+ im Zytoplasma → aktiviert DAG abhängig die Plasmamembran assoziierte Proteinkinase C (PKC) → sowohl Ca2+ als auch die aktivierte PKC → Induktion verschiedener weiterer Signale
- Neurotransmitter: M1,M3,M5 muscarinerge Rezeptoren (AcCh), Histamin-A1, alpha1-Rezeptoren (Adrenalin)
Beschreibe kurz die Funktionsweise von Gi-Protein gekoppelten Rezeptoren und nenne einen Gi-Protein gekoppelten Neurotransmitter-Rezeptor.
- v.a. cAMP-abhängigen Signalweg durch Hemmung der ACY-Aktivität → ↓ cAMP → ↓ Aktivität der cAMP-abhängigen Proteinkinase → letztendliche Wirkung von Gi ist die Hemmung der cAMP abhängigen Proteinkinase
Neurotransmitter: M2,M4 muscarinerge Rezeptoren (AcCh), alpha 2 adrenerge Rezeptoren (Adrenalin)
Welche 2 Typen von Acetylcholinrezeptoren sind bekannt? Wie sind diese im Körper verteilt?
- Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren: an postsynaptischer Membran des präganglionären Neurons des Sympathikus und Parasympathikus; im Nebenierenmark; an der motorischen Endplatte (Skelettmuskulatur)
- Muscarinerge Acetylcholinrezeptoren: vor allem an Erfolgsorganen des Parasympathikus (z.B. Herz, glatte Muskulatur etc.); Ausnahme: sympathisch innervierte Schweissdrüsen
Was ist Atropin, wo kommt es vor und wie wirkt es?
- ist eine Hyoscyamin
-> kompetitiver Antagonist an muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren
Vorkommen:
- v.a. in Nachtschattengewächsen (z.B. Tollkirsche)
Wirkung:
- Einfluss des Parasympathikus sinkt, wodurch der Einfluss des Sympathikus überwiegt
- z.B. Mydriasis, fehlende Darmgeräusche, Harnverhalten, Tachykardie, Hyperthermie,
Verwirrtheit, Delirium
• Wirkmechanismus: kompetitiver Antagonist an muscarinergen ACh-Rezeptoren -> bei höheren Dosen → gewisse Blockade an den nikotinergen ACh-Rezeptoren in den autonomen Ganglien und an motorischen Endplatten
Beschreibe das anticholinerge Toxidrom.
• Pupillendilatation (Mydriasis)
• trockene Schleimhäute
• Tachykardie, Bluthochdruck (Sympathikus überwiegt)
• fehlende Darm-Geräusche, Hautwärme und Erythem, Harnverhalten, Delirium, Diskoordination, Verwirrtheit und Halluzinationen, Krampfanfälle
möglich
- “Blind as a bat (mydriasis – weite Pupillen), mad as a hatter (Verwirrtheit etc.), red as a beet (Erythem), hot as a desert (Hyperthermie), dry as a bone (trockene Schleimhäute), the bowel and bladder lose their tone (Harnverhalten, fehlende Darmgeräusche), and the heart runs alone (Tachykardie)
Was ist Muscarin, wo kommt es vor und wie wirkt es?
- ist ein Pilzgift
- Agonist an muscarinergen Rezeptoren
- wird nicht durch Acetylcholinesterase abgebaut => längere Wirkdauer
- cholinerge (parasympathomimetische) Wirkung: Senkung der Herzfrequenz; Steigerung Magen Darmmotilität, Schleimsekretion Bronchien, Pupillenkontraktion (Miosis), Speichelfluss
Nenne bakterielle Toxine, die spezifisch mit G-Proteinen interagieren. Wie wirken diese Toxine?
LT1 und LT2 Toxine von enterotoxischen E.coli Stämmen. Nach Aufnahme in die Zelle hemmt die α-Untereinheit des Toxins die GTPase-Aktivität der Gαs-Untereinheit → G-Protein kann sich nicht mehr selbst inaktivieren und bleibt im aktiven Zustand → permanente Aktivierung der Adenylatcyclase und in weiterer Folge der Proteinkinase A → aktiviert Chlorid Kanäle wobei es zu einem starken Ausstrom von Chlorid und Wasser kommt → starker Durchfall
-> Choleratoxin
Welche Rezeptortypen sind bekannt?
- Ionotrope Rezeptoren (z. B. nikotinerger Ach-Rezeptor, GABAA Rezeptor)
- G Protein gekoppelte Rezeptoren
-> Gs Protein gekoppelt (z. B. beta adrenerger Rezeptor)
-> Gi Protein gekoppelt (z. B. alpha 2 adrenerger Rezeptor)
-> Gq Protein gekoppelt (z. B. alpha 1 adrenerger Rezeptor)
-Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren (z.B. Insulin Rezeptor) - Intrazelluläre Rezeptoren (z.B. Glukokortikoid Rezeptor, Arylhydrocarbon-Rezeptor)
Beschreibe die Funktionsweise von Tyrosinkinase-gekoppelten Rezeptoren.
Ligandenbindung an Rezeptor → Dimerisierung von Monomeren → Autophosphorylierung von Tyrosinresten der intrazelluläre Domäne → anschließend von Targetproteinen → intrazelluläre Signaltransduktion
typische Rezeptoren für Botenstoffe des Wachstums, der Differenzierung und des Anabolismus, z.B. Wachstumsfaktoren, wie NGF, EGF u.a., sowie Insulin
Wieso spielen viele Tyrosinkinse-gekoppelte Rezeptoren eine Rolle in der Onkogenese?
Bestimmte Mutationen (die charakteristisch im Rahmen der Onkogenese auftreten) können zu einer Aktivierung führen und so abhängige Signalkaskaden dauerhaft aktivieren → Effekt auf Überleben und Proliferation von Tumorzellen
Beschreibe die Funktionsweise von intrazellulären Rezeptoren.
lipophile Hormone diffundieren durch Zellmembran und binden an zytoplasmatische oder nukleären Rezeptoren → Bildung von Homo- bzw. Heterodimeren zweier hormonbeladener Rezeptoren → Zellkern → spezifische Bindung an sog. Hormone-Responsive Elements (HRE) → Induktion oder Repression hormonsensitiver Gene
Beschreibe wie bestimmte intrazelluläre Rezeptoren auf die Pharmakokinetik von Xenobiotika einwirken können.
Unterschiedliche intrazelluläre Rezeptoren (AhR, CAR, PXR) erkennen unterschiedliche Xenobiotika -> induzieren Transkription von den Genen, die für Xenobiotika metabolisierende Enzyme kodieren
Wie wirken Organophosphate?
- irreversiblen Inhibition der Acetylcholinesterase
-> fehlender Abbau von Acetylcholin -> Acetylcholinanstieg im synaptischen Spalt => übermäßigen Stimulation von Acetylcholinrezeptoren - Komplexe Symptomatik durch Stimulation von muscarinergen und nikotinergen Acatylcholinrezeptoren
Wie wirkt Physostigmin?
- reversiblen Inhibition der Acetylcholinesterase
-> Acetylcholinanstieg
kommt zu parasympathomimetischen Effekten
Nenne einige charakteristische Symptome eines cholinergen Toxidroms.
• tränende Augen Miosis
• Hypersalivation
• Bradyykardie, niedriger Blutdruck (Parasympathikus überwiegt)
• Bauchschmerzen, Durchfall, Schüttelfrost, Schwitzen, vermehrter Harndrang, Hyperventilation, Benommenheit, Unwohlsein, Schwindel
-> DUMBELS
D - Detecation or diarrhoea
U - Urination or urinary incontinence
M - Miosis
B - Bradycardia/Bronchoconstriction/Bronchorrhoea
E - Emesis (Erbrechen)
L - Lacrimation (tränende Augen)
S - Salivation (Speichelfluss)
Erläutere den Angriffspunkt und die Wirkung von Botulinumtoxin.
- Spaltung von SNAP 25 bzw. Syntaxin, welche in der präsynaptischen Membran Fusion von ACh-Vesikeln mit der Membran und damit auch die Freisetzung von ACh regulieren.
-> Folge der Spaltung: Vesikelfusion findet nicht mehr statt -> es kommt zur Lähmung des Muskels
Beschreibe den Angriffspunkt und die Wirkung von Cocain.
Inhibition von Monoamintransportern: Cocain
• Hemmung der Rückaufnahme von Noradrenalin (und Dopamin, Serotonin) in die Präsynapse
• kurze Wirkung von Monoaminen (Katecholamine: Dopamin und Noradrenalin; Biogenes Amin: Serotonin) im synaptischen Spalt → werden mittels Na+-abhängiger Kotransporter aus dem extrazellulären Kompartiment entfernt → wiederverwertet oder abgebaut
• Cocain blockiert diese Transporter – DAT (Dopamin), NET (Noradrenalin bzw Englisch Norepinephrine), SERT
(Serotonin) → höhere Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt bewirkt
Akute Wirkungen:
• Unterdrückung des Müdigkeitsgefühls
• Schlaflosigkeit und Appetitlosigkeit
• erhöhte Libido
• Hyperaktivität
• Euphorie
• Vasokonstriktion mit Hypertonie, Tachykardie
• zuletzt evtl. Krampfanfälle
