BCE Lipide Flashcards
Charakterisiere kurz die Schritte der Resorption von Nahrungslipiden im Darm.
(1) Im Darmlumen werden Nahrungslipide durch Lipasen gespalten. Die entstehenden Fettsäuren, Monoacylglyceride, Glycerol und Cholesterol werden über spezifische Transportprozesse resorbiert.
(2) Monoacylglyceride/Glycerol und Fettsäuren werden zu Triglyceriden, Cholesterol und Fettsäuren
zu Cholesterol‐estern re‐verestert.
(3) In ER und Golgi‐Apparat werden Triglyceride, Cholesterolester, Phospholipide und Cholesterol mit Apolipoproteinen zu Chylomikronen assembliert. Die apolaren Triglyceride und Cholesterolester bilden den Kern der Chylomikronen, Phospholipide und Cholesterol umschließen sie in einem Monolayer.
(4) Chylomikronen werden in die Lymphe sezerniert und gelangen von dort über den Ductus thoracicus in Herznähe in das venöse Blut.
Warum wird der Cholesterol‐Spiegel im Plasma effizienter durch eine Hemmung der Cholesterolaufnahme gesenkt, als durch eine Reduktion der Cholesterolmenge in der Nahrung? Wie kann man die Aufnahme hemmen?
Bei normaler Ernährung stammt der überwiegende Teil des Cholesterols im Darmlumen nicht aus der Nahrung, sondern aus der Leber (Galle) und dem enterohepatischen Kreislauf. Die Cholesterol‐Resorption kann durch Phytosterole oder pharmakologisch durch den Hemmstoff des Cholesteroltransporters NPC1L1, Ezetimib, gehemmt werden.
Beschreiben Sie kurz den Abbau der Chylomikronen. Welches Apolipoprotein ist in diesem Zusammenhang wichtig, woher kommt es?
Chylomikronen werden in peripheren Geweben (Muskulatur, Fettgewebe) abgebaut. Dabei werden die Triglyceride der Chylomikronen durch die Lipoproteinlipase hydrolysiert, die durch den Cofaktor ApoCII aktiviert wird, das Chylomikronen als peripheres Apolipoprotein von HDL‐Partikeln übernehmen. Die freigesetzten Fettsäuren werden von den Geweben aufgenommen und oxidiert oder zu Triacylglyceriden re‐verestert, Glycerol gelangt zur Leber und wird dort metabolisiert.
Chylomikronen Remnants werden in der Leber abgebaut. Welches Apolipoprotein ist dafür
essentiell? Warum? Woher kommt es?
Chylomikornen Remnants werden über den LDL‐Rezeptor oder ein LDL‐Receptor‐Related Protein durch rezeptorvermittelte Endocytose in den Hepatocyten aufgenommen und dort vollständig abgebaut. Ligand der Rezeptoren ist das periphere Apolipoprotein ApoE, das von HDL auf die Chylomikronen(remnants) übertragen wird. (Dem integralen Apolipoprotein ApoB48 fehlt im Gegensatz zum ApoB100 der VLDL‐Partikel die Rezeptor‐Interaktions‐Domäne).
Welches Hormon hemmt die VLDL‐Synthese? Warum ist das sinnvoll?
Insulin hemmt die VLDL‐Synthese, unter anderem durch eine Repression des mikrosomalen Transferproteins, das für die Beladung der Apolipoproteine mit Lipiden verantwortlich ist. Eine Hemmung der VLDL‐Synthese durch Insulin ist sinnvoll, weil ein hoher Insulinspiegel eine reichliche Versorgung der Peripherie mit Glucose und Lipiden anzeigt. Die Leber fungiert dann als intermediärer Lipidspeicher.
Erklären Sie den Funktionellen Antagonismus von Insulin und Adrenalin bei der Regulation der Einspeicherung und Mobilisation von Fettsäuren im weißen Fettgewebe.
Insulin stimuliert die Einspeicherung von Fettsäuren in Triglyceride über seine Signalkette (Akt → AS160 → Glut4‐Translokation → Glucoseaufnahme → α‐Glycerophosphatbereitstellung; Akt → Proteinphosphatasen → Dephosphorylierung der GPAT, die dadurch akƟviert wird). Gleichzeitig hemmt Insulin die Freisetzung von Fettsäuren aus den Triglyceridspeichern über seine Signalkette (Akt → PDE → cAMP‐Abbau → Hemmung der Adrenalin‐abhängigen Stimulation der PKA und Proteinphosphorylierung; Akt → Proteinphosphatasen → Dephosphorylierung von HSL und PLIN, das in der dephosphorylierten Form den ATGL‐Aktivator CGI‐58 bindet). Adrenalin löst über den β3‐adrenergen Rezeptor und die Adenylatcyclase einen cAMP‐Anstieg aus und aktiviert so die PKA, die GPAT, HSL und PLIN phosphoryliert und so den Insulin‐stimulierten Triglyceridaufbau hemmt und die Freisetzung von Fettsäuren aus Triglyceriden stimuliert.
Auf welchem Weg hemmt ein reichliches Glucoseangebot die mitochondriale β‐Oxidation?
Wird über die Glycolyse mehr Pyruvat bereitgestellt als in Citratcyclus und Atmungskette oxidiert werden kann, wird das aus Pyruvat entstehende Citrat aus dem Mitochondrium ausgeschleust und der Fettsäuresynthese zugeführt. Zwischenprodukt ist Malonyl‐CoA, das ein starker Inhibitor der Carnitin‐Palmitoyl‐Transferase 1 ist, die die Übertragung von Fettsäuren von CoA auf das Carnitin‐Shuttle katalysiert und ein wichtiger, Geschwindigkeits‐bestimmender Schritt der mitochondrialen β‐Oxidation von mittel‐ und langkettigen Fettsäuren ist.
Was ist die Funktion der Peroxysomen‐Proliferator‐Aktivierten‐Rezeptoren (PPAR) PPARα und PPARγ? Wie wird ihre Aktivität reguliert?
PPARα ist ein nucleärer Rezeptor (Ligand‐modulierter Transkriptionsfaktor) für mehrfach‐
ungesättigte Fettsäuren. Er bildet einen Komplex mit dem RXR, an den ein Co‐Repressor bindet, wenn der PPARα nicht mit Ligand besetzt ist. Bindet eine Fettsäure an PPARα, wird der Co‐Repressor durch einen Co‐Aktivator ersetzt und die Transkription der PPARα‐abhängigen Gene wird induziert. Unter den PPARα‐abhängig induzierten Genen sind viele, deren Genprodukte direkt oder indirekt die Oxidation von Fettsäuren stimulieren. Dementsprechend ist der PPARα vorwiegend in Geweben zu finden, die Fettsäuren oxidieren, wie Skelettmuskel und Leber. Der PPARγ ist ein nucleärer Rezeptor für Fettsäure‐Derivate. Die Regulation der Genexpression erfolgt analog zum PPARα. Im Gegensatz zum PPARα sind die Produkte der vom PPARγ induzierten Gene aber mehrheitlich an der Einspeicherung von Fettsäuren in Triglyceride beteiligt. Daher ist der PPARγ auch vorwiegend im Fettgewebe exprimiert.
Welche Funktionen haben Uncoupling (UCP) Proteine?
Der über die Atmungskette aufgebaute Protonengradient wird genutzt, um in der F1/F0 ATPase‐Reaktion ATP zu synthetisieren. ATP hemmt die Atmungskettenenzyme. Dadurch häufen sich
reduzierte Coenzyme an. Uncoupling‐Proteine gleichen den Protonengradienten ohne ATP‐Synthese aus. Dadurch wird (1) garantiert, dass die Coenzyme auch dann oxidiert werden können, wenn kein ATP‐Bedarf besteht und (2) Wärme produziert werden kann (Hauptfunktion im braunen Fettgewebe). (3) Es wird diskutiert, dass einige UCPs auch freie Fettsäuren (die durch spontane
Hydrolyse von Acyl‐CoA im Mitochondrium entstehen und dort nicht verwertet werden können) aus der Mitochondrienmatrix ins Cytosol transportieren, wo sie wieder in Acyl‐CoAs umgewandelt werden können (Thiokinase‐Reaktion).
- Bei welchen Schritten der Atmungskette entstehen vermehrt reaktive Sauerstoffspezies und wie werden sie “inaktiviert”?
Bei der Elektronenübertragung in Komplex I und Komplex III können Elektronen akzidentell auf Sauerstoff übertragen werden, wodurch ein O2
‐. entsteht. Die Radikale können z. B. über die Plasma residente Cu‐Zn‐Superoxid‐Dismutase oder die mitochondirale, Mn‐abhängige SOD2 zu H2O2 umgesetzt werden, das dann in einer Catalase-vermittelten Reaktion zu Wasser und Sauerstoff
reagiert.
Beschreiben Sie die initialen Schritte des reversen Cholesteroltransports und der Beladung von HDL mit Cholesterolestern.
Cholesterol wird aus Zellen, deren Cholesterolgehalt zu hoch ist, über aktiven Transport zunächst über den ABCA1 aus der Zelle Transportiert und auf prä‐β‐HDL übertragen. Gleichzeitig werden Phospholipide über den Transporter auf prä‐β‐HDL übertragen, die teilweise in einer von der LCAT (Lecitin‐Cholesterol‐Acyl‐Transferase) katalysierten Reaktion eine Fettsäure auf Cholesterol übertragen, wobei ein Lysophospholipid und ein Cholesterolester entstehen. Die durch diesen Prozess entstehenden sphärischen HDL‐Partikel können nach dem selben Prinzip durch den ABCG1 mit weiteren Cholesterolestern beladen werden. Die LCAT wird durch ApoA1 und ApoE, integrale und periphere Apolipoproteine des HDL, aktiviert.
Zwei Transkriptionsfaktoren spielen bei der Regulation des Cholesterol‐Stoffwechsels eine herausragende Rolle. Welche? Was ist ihre jeweilige prinzipielle Funktion und wie wird ihre Aktivität Cholesterol‐abhängig reguliert?
- Transkriptionsfaktoren SREBP2 und LXR.
- SREBP2 induziert viele Gene, die an der Versorgung der Zelle mit Cholesterol beteiligt sind, darunter die Gene einiger an der de novo Synthese beteiligter Enzyme und des LDL‐Rezeptors, der für die Aufnahme von Cholesterol in die Zelle verantwortlich ist. SREBP wird als membrangebundene Vorstufe im ER synthetisiert. Bei hohem zellulärem Cholesterol‐Spiegel wird diese Vorstufe im ER zurückgehalten und schließlich ubiquitiniert und proteasomal abgebaut. Bei niedrigem zellulären Cholesterolspiegel transloziert die Vorstufe in den Golgi‐Apparat, wo aus ihr durch Proteasen der cytosolische, bHLH‐Transkriptionsfaktoranteil freigesetzt wird, der dann in den Zellkern wandert und die Transkription der Zielgene auslöst.
- LXR ist ein nukleärer Rezeptor für Oxysterole, der als Heterodimer mit dem RXR die Transkription von Genen induziert, deren Produkte an der Elimination von Cholesterol aus der Zelle oder an der Hemmung der Aufnahme von Cholesterol in die Zelle beteiligt sind. Dazu gehören unter anderem die ATP‐Binding‐Kassetten Proteine ABCA1 und ABCG1, die Cholesterol aktiv aus der Zelle entfernen und HDL mit Cholesterol beladen und die Ubiquitinligase IDOL (Inducer of LDL receptor degradation), die den LDL‐Rezeptor dem proteasomalen Abbau zuführt und damit die Cholesterolaufnahme in die Zelle reduziert.
Welche Funktionen haben die Adipokine Leptin und Adiponectin?
- Leptin, dessen Produktion im Fettgewebe proportional zur Fettmasse steigt, hat zwei Hauptfunktionen, die zentrale Hemmung der Nahrungsaufnahme und die Steigerung des Grundumsatzes durch Aktivierung der hypothalamisch‐hypophysären Achse, die eine Schilddrüsenhormonausschüttung bewirkt (TRH‐TSH‐T3/T4).
- Adiponektin, dessen Produktion mit steigender Fettmasse abnimmt, hat eine Reihe von Funktionen unter denen die Sensibilisierung von Leber und Skelettmuskel für die Insulinwirkung
- Benennen Sie den Wirkort und die Wirkung folgender Substanzen im Lipidmetabolismus:
Ezetimib; Fibrate; Orlistat; Statine; Thiazolidindione.
- Ezetimib: Hemmung des Cholesteroltransporters im Darm.
- Fibrate: Ligand des PPARα, über den Enzyme der Fettsäureoxidation induziert werden.
- Orlistat: Hemmstoff der Lipase (im Darm). Hemmt die hydrolytische Freisetzung der Fettsäuren und aus Lipiden im Darm.
- Statine: Hemmstoffe der HMG‐CoA‐Reductase. Hemmen einen wichtigen Schritt in der Cholesterolbiosynthese
- Thazolidindione: PPARγ‐Agonisten. Induzieren Enzyme, die an der Fettspeicherung beteiligt sind. Wichtigstes Zielgen ist aber wahrscheinlich Adiponectin in den Fettzellen, das die Insulinwirkung an Leber und Muskel verbessert.
