BCE Signaltransduktion Flashcards
Beschreiben Sie die Signalkette, die von der Bindung des Insulins an seinen Rezeptor zur
Aktivierung der Akt‐Kinase führt.
Insulin ist eine Rezeptortyrosinkinase. Bindung des Insulins führt zu einer Autophosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinase‐ und Signaltransduktionsdomänen. Neben einer Steigerung der Tyrosinkinasekativität ermöglicht dies ein Andocken von Insulin‐Rezeptor‐Substraten (IRS) über deren Phosphotyrosin‐Erkennungsdomänen. Damit kommen die IRS in die Nähe der Tyrosinkinase‐Domäne und werden selbst an Tyrosinen phosphoryliert. Neben anderen Signalwegen wird durch die Bindung der Regulatorischen Untereinheit der Phosphatidyl‐Inositol‐3‐Kinase (PI3K) deren Aktivität erhöht. Das Enzym setzt Phosphatidyl‐Inositol‐bisphosphat zu Phosphatidyl‐Inositol‐Trisphosphat (PI3) um. Durch dieses neu entstandene Membranlipid wird die PI3‐abhängige Proteinkinase aktiviert, die ihrerseits die Akt‐Kinase an spezifischen Serin‐ und Threonin‐Resten phosphoryliert und so aktiviert.
Über welche Akt‐Substrate werden jeweils Glykogensynthese, Gluconeogenese, Glucoseaufnahme in Skelettmuskelzellen und die Fettsäure‐Mobilisation aus Triglyceriden im Fettgewebe reguliert?
Die Substrate der Akt‐Kinase sind: Glykogensynthese – GSK3β, die die Glycogensynthase inaktiviert; Gluconeogenese – FoxO1, das als Transkriptionsfaktor das Schlüsselenzym der Gluconeogenese, die
Phosphoenolpyruvat‐Carboxykinase (PCK) induziert; Glucoseaufnahme – AS160, das GTPase‐aktivierende Protein Akt‐Substrat 160, das Akt‐abhängig phosphoryliert und inaktiviert wird, wodurch das für die Translokation von Glut4 in die Plasmamembran essenzielle G‐Protein rab in seiner aktiven GTP‐Form bleibt; Fettsäuremobilisation – Phosphdiesterase. Die Freisetzung von Fettsäuren aus Triglyceriden im Fettgewebe wird über den β‐adrenergen Rezeptor cAMP‐abhängig stimuliert. Die Phosphodiesterase wird Akt‐abhängig phosphoryliert und aktiviert und baut dann vermehrt cAMP ab und unterdrückt so die Fettsäuremobilisation.
Welche Serinkinase können das IRS phosphorylieren und so eine Insulinresistenz auslösen? Wie werden diese Kinasen jeweils aktiviert?
Die Serinkinasen sind: Mitogen‐aktivierte Protein Kinase (MAPK), die über den MAPK‐Signalweg durch den Insulinrezeptor selber aktiviert werden; Proteinkinasen C (je nach Gewebe unterschiedliche), die durch Diacylglycerol (DAG) aktiviert werden, das sich als Zwischenprodukt bei gesteigerter ectoper (außerhalb des Fettgewebes) Triglyceridsynthese anhäufen kann; IkK (Inhibitor von κB Kinase, die über die Signalketten von Cytokin‐ (IL‐1β, TNFα) und Pattern‐Recognition‐Rezeptoren (TLR4) aktiviert wird.
Zu welcher Klasse von Rezeptoren gehört der Leptinrezeptor? Beschreiben Sie die für diese Klasse von Rezeptoren typische intrazelluläre Signaltransduktions‐Kette des Leptinrezeptors.
Der Leptinrezeptor ist ein Tyrosinkinase‐assoziierter Rezeptor. Nach Bindung von Leptin kommt es zu einer Homooligomerisierung des Rezeptors und der Bindung einer Januskinase an die intrazelluläre Signlatransductionsdomäne, die durch die Januskinase an Tyrosinresten phosphoryliert wird. Dies erlaubt die Bindung und Tyrosinphosphorylierung von Signal‐Transducer‐and‐Activator of Transcription Molekülen (STATs) die dann homodimerisiern und als aktive Transkriptionsfaktoren in den Zellkern wandern. Durch Bindung an den Promotor positiv regulierter Gene werden diese induziert. Bei negativ regulierten Genen kompetieren die STATs mit anderen, diese Gene aktivierenden Transkriptionsfaktoren um die Bindungsstellen auf der DNA. Daneben können auch PI3K‐ und MAPK‐abhängige Signalwege aktiviert werden.
Der Transkriptionsfaktor NFκB spielt eine Schlüsselrolle im Entzündungsgeschehen. Wie und über die Signalketten welcher Rezeptoren wird er aktiviert?
NFκB liegt inaktiv gebunden an seinen Inhibitor IκB im Cytosol der Zelle vor. Aktivierung von Cytokin‐
oder Pattern‐Recognition‐Signalketten aktiviert die IκB‐Kinase, die den IκB phosphoryliert. IκB trennt sich darauf hin von NFκB. NFκB transloziert in den Zellkern während IκB proteasomal abgebaut wird.
