Thema 3 - Secundaire hemostase

Question 1

Beschrijf de extrinsieke pathway van de secundaire hemostase

Answer 1

1. VII circuleert in het bloed, en kan binden aan weefselfactor (factor III) en zichzelf activeren tot VIIa.
2. VIIa kan nu X activeren (en ook IX) tot Xa.
3. Xa kan een klein beetje protrombine (factor II) omzetten tot trombine(IIa)
4. trombine zet fibrinogeen (I) om in fibrine(Ia), en factor XIII om in XIIIa.
5. Fibrine kan nu een fibrine netwerk creëren, en XIIIa kan crosslinken

Belangrijk: dit is puur de initiële reactie, geen feedback meegenomen.

Question 2

Hoe werkt de cascade/watervalreactie bij de secundaire hemostase?

Answer 2

Zodra wat trombine (IIa) is geactiveerd, zal dit leiden tot activatie van:
* V –> Va
* VIII –> VIIIa
* XI –> XIa, die vervolgens IX –> IXa

Dit heeft vervolgens de volgende effecten
* VIIIa + IXa zorgen voor veel efficiëntere activatie van X
* Va vormt een complex met Xa, verhoogt de omzet van protrombine naar trombine

Question 3

Welke complexen worden er gevormd tussen de weefselfactors in de secundaire hemostase?

Answer 3

Xa + Va: Veel effectievere omzetting van trombine

VIIIa + IXa: Veel effectievere omzetting van X dan VIIa

VIIa + III: het weefselfactor (III) geeft VIIa een bindingsplek

Question 4

Hoe ziet fibrine/fibrinogeen er uit, en hoe werkt de activering van fibrine(I)?

Answer 4

Fibrinogeen heeft alfa, beta, en gamma ketens

Trombine (IIa) zal de N-terminus van de alfa en beta ketens knippen –> dit is fibrine. Kan aan zichzelf binden.
* XIIIa kan crosslinking veroorzaken voor verdere stabiliteit.

Question 5

Hoe werkt de intrensieke pathway?

Answer 5

1. Door contact activation (binden aan vreemde surface) word XII –> XIIa
2. XIIa kan XI activeren.
3. XIa kan IX activeren –> zorgt voor een beetje Xa
4. Nu normale stollingscascade

Fysiologiesch heeft deze pathway niet veel effect/niet belangrijk.

Question 6

Wat is de rol van het lipidenoppervlakte bij de secundaire hemostase?

Answer 6

Dit geeft een belanrijke bindingsplaats voor de stollingsfactoren. Anders zouden de reacties overal plaatsvinden!

Belangrijk: platelet factor (PF)
* lipiden die normaal aan de binnenkant van bloedplaatjes zitten
* Bij activatie van het bloedplaatje zitten ze op de buitenkant van de cel
* faciliteert membraanbinding voor stollingsfactoren

Question 7

Wat zijn Hemofilie A en Hemofilie B? Waarom komt het vooral voor bij mannen?

Answer 7

Dit is wanneer VIII (bij hemofilie A) of IX (bij hemofilie B) ontbreken en daardoor geen complex kunnen vormen. Hierdoor is er een significant mindere activatie van X
* X chromosomaal, dus mannen hebben maar 1 mutatie nodig.

Question 8

Hoe werkt de stolling regulatie via TFPI?

Answer 8

Tissue Factor Pathway Inhibitor: het VII-tissuefactor complex en X worden geïnhibeerd. –> geen extrensieke stollingscascade

Question 9

Hoe werkt stollingregulatie AT als antistolling?

Answer 9

Anti Trombine:
* Serine protease remmer
* remt trombine (IIa), FXa, FIXa, FXIa, FXIIa, VIIa-TF
* activiteit gestimuleerd door heparines (sulfated suiker)

Question 10

Hoe wordt de secundaire hemostase gereguleerd door proteïne C?

Answer 10

Word gereguleerd via het Proteïne C systeem:
1. Trombine (IIa) bind aan endothele trombomoduline
2. Dit complex activeert proteïne C(PC) –> APC
3. APC samen met Proteïne S kan VIIIa en Va inactiveren

Question 11

Wat is de aandoening V leiden?

Answer 11

APC/Proteïne S inactiveert Va door het knippen bij Arg op twee plekken. Door een mutatie kan dit knippen niet meer, en blijft Va actief.

Question 12

Hoe worden stolsels opgeruimt?

Answer 12

Via Fibrinolyse:
* Plasminogeen activatoren zetten plasminogeen om tot plasmine
* Plasmine kan fibrine in stukken knippen –> stolsel valt uit elkaar

Question 13

Hoe werken Serine proteäses?

Answer 13

De serine kan binden aan de backbone van een eiwit. Dit komt doordat serine een nucleofiele aanval kan doen op de amidebinding van het eiwit.
* Ser-His-Asp is het catalytische domein

Question 14

Welke functie heeft het GLA domein in IXa(en in andere serine proteases)?

Answer 14

GLA domein heeft gemodificeerde glutamaat residuën. Deze kunnen binden met Ca2+. Deze kunnen binding met lipiden in het membraam faciliteren!
* gamma-carboxyglutamaatzuur

Question 15

Hoe werken vitamine K antagonisten(warfarine) als antistolling?

Answer 15

Remmen reductase van vitamine K, wat de vitamine K cyclus remt.
* Dit zorgt ervoor dat er geen modificatie van het GLA domein kan plaatsvinden (extra carboxyl groep).
* geen effect op gevormde stollings-factoren –> Duurt 2-3 dagen voor het werkt

Question 16

Wat zijn DOAC’s?

Answer 16

Reversibele antistollings middelen, staat voor Direct Oral Anti Coagulents.
* Remmen of Xa of IIa.
* Werken heel snel en consistent. geen trombosedienst nodig en werken direct.
* Wel problemen therapietrouw

Question 17

Hoe werkt heparine als antistollingsmiddel? Welke soorten zijn er?

Answer 17

Heparine is een polysacharide die de binding van AT(antitrombine) aan trombine kan faciliteren en Xa kan inhiberen. glycosaminogycandie negatief geladen is door sulfur-tri-oxide groepen. Twee soorten:
* LMWH: Low molecular weight heparine –> bind alleen aan AT –> versterkt neutralisering geactiveerde AT waardoor het Xa remt en in mindere mate IIa want geen bindingfacilitatie.
* Volledige heparine: bind aan zowel AT als trombine door ze te linken. (minimaal 18 monosacharide, niet per-se meer actief)

Question 18

Op welke manieren wordt de secundaire hemostase gereguleerd door het lichaam?

Answer 18

Drie systemen:
* Tissue Factor Pathway Inhibitor
* Proteïne C systeem
* Anti Trombine

Question 19

Welke DOAC’s zijn er? wat zijn de aangrijpingspunten?

Answer 19

Apixaban, Edoxaban en Rivaroxaban: Remmen Xa (zit ook in de naam -XaBAN)

Dabigatran: Remt IIa (trombine)

Question 20

Hoe wordt fibrinolyse tegengegaan bij een actief stolsel?

Answer 20

TAFI wordt geactiveert door IIa –> remt nu omzetting van plasminogeen tot pasmine