T9- HEREDITARIEDADE LIGADA AO X

Question 1

homens e mulheres para variantes do cromossoma x

Answer 1

mulher
homo ou hetero

homem
hemizogoto para variantes do x localizados fora das regioes pseudoautossomicas

Question 2

Regiões pseudoautossómicas
(regiões iguais no cromossoma X e no Y)

Answer 2

PAR 1 (24 genes)
- principal
- necessaria no emparelhamento do X e Y (essencial na espermatogenese)
- ocorrencia de crossing over com segmentos homólogos
- gene SHOX1:
-haploinsuf associado a baixa estatura
-variante associada a sindrome de Lei-Weill (hereditariedade pseudoautossomica)

PAR 2 (3 genes)
- crossing over entre X e Y nao obrigatorio

Question 3

GENE SRY

Answer 3

• regiao especifica do sexo masculino
• imp na diferenciacao sexual
• uma recombinacao nivel PAR 1 q se exceda e envolva SRY ira formar espermatezoides com X q possui SRY e com Y sem SRY ( forma homens XX e mulheres XY inferteis)

Question 4

Lionização do cromossoma X

Answer 4

• inativação de genes de um dos cromossomas de modo a haver compensação de dose para
  os genes específicos do cromossoma X (p mulheres n produzirem o dobro das ptn codificadas pelo X)
• 15% n sao inativos:
  -maioria genes PAR 1 e 2
  -alguns da regiao especifica do X

Question 5

1) gene XIST

Answer 5

• regiao XIC
• expresso p X a inativar
• transcricao inica a inativacao
• transcreve um longo ncRNA

Question 6

2) mecanismos epigenéticos

Answer 6

• Atuação de lncRNA (XIST)
• Hipermetilação de CpGs
• Desacetilação das histonas
• Condensação da cromatina

Question 7

3) processo

Answer 7

• fase de blastula, um dos X é parcialmente inativado, condensado (corpusculos de Barr visiveis)
• selecao do X aleatoria que se mantem ao longo das mitoses
• permite que genes do X nao sejam sobreexpressos (compensacao da dosagem genica)
• tmb ocorre p 47, XXY e para dois X nos 47,XXX

(ps, no pwp diz q na fase trofoblasto há inativacao preferencial do x paterno)

Question 8

4) linhas de Blaschko

Answer 8

• vias migracao/proliferacao cels crista neural desenv embrionario
• em mulheres hetero, linhas sao atribuidas a presenca de cels “afetadas”” com origem na mm cel da crista neural que n inativaram o X com variante

(linhas podem ocorrer doencas geneticas nao ligadas ao crom X e em patologias n hereditarias)

Question 9

Hereditariedade mendeliana recessiva ligada ao X
- mais homens doentes (n transmitem a doenca a outros homens)
- mulheres portadoras, transmissoras
- padrao transmissao obliquo

Answer 9

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Question 10

doenças associadas e este tipo de transmissão

Answer 10

• Hemofilia A – défice do fator VIII
• Hemofilia B – défice do fator IX
• Distrofia muscular de Duchenne
• Défice de G6PD (glucose-6-fosfato-desidrogenase)
• Síndrome de Alport

Question 11

hemoiflia A (defice fator 8)
(afeta a capacidade do organismo de formar coágulos sanguíneos)

Answer 11

• gravidade depende tipo de var e ativ residual da ptn mutada
• homens doentes hemizigotos mutados (n prod ptn normal)

Question 12

1) diagnostico;

Answer 12

• diagnostico nao genetico (avaliacao do grau de ativ dos fatores de coagulacao)
• APTT testa fatores 2,5,8,9,12
• confirmacao: avaliacao ativd fator 8 e 9 e doseamento fator de Von Willlebrand

Question 13

2) tratamento

Answer 13

• administração de fator VIII recombinante (substituicao)
• emicizumab (mimetico do fator 8); desmopressina e antifrinolíticos

Question 14

3) tipo de variantes
(20-30% p neomutacoes)

Answer 14

• Deleções
• Inversões – ocorrem devido ao emparelhamento de regiões não homólogas
• Inserção de sequência móvel LINE1
• Variantes pontuais

correlacao genotipo fenotipo
- 50% dos homens com hemofilia moderada a severa são hemizigotos
para a inversão do gene do fator VIII

• identificacao da var causal (estudo molecular ident + 90% casos) util p ident de portadores e para um dpn (diagn pre natal)

Question 15

4) portadoras

Answer 15

• Atividade do fator VIII é mais baixa
• Cerca de 30% são sintomáticas
• genotipagem é o método mais fiável para fazer o diagnóstico de portadora (filhas de
  portadora, irmãs de doentes)
• doseamento da atividade do fator VIII e a clínica permitem avaliar o risco hemorrágico ( apesar dos niveis plasmaticos poderem variar ao longo do tempo)
• Enviar a consulta de hematologia antes de procedimentos com risco hemorrágico
• ocorre classificacao de portadoras quanto ao risco de hemorragia de acordo com niveis plasmaticos de fatores de coagulacao

(ps: niveis fator 8 aumentam com contracetivos orais e na gravidez)

Question 16

5) portadoras sintomáticas

Answer 16

• hematomas com facilidade
• hemorragia prolongada apos cirurgia
• menorragias e dismenorreia
• hemorragia pelvia (ovulacao)
• hemorragia pos parto

(daqui necessidade ident, avalair e classificar portadores quanto ao risco hemorragico)

Question 17

6) portadoras em gravidez

Answer 17

• dpn imp p fetos masculinos e p avaliar risco hemorragico pre e pos parto
• maes portadoras com parto em centro com possibilidade de tratamento de episódio hemorrágico; (anestesia epidural só pode ser realizada se não houver risco hemorrágico)
• Evitar parto prolongado e traumático
• testas RAPAZES a nascena (colher sangue cordao)

Question 18

7) heterozigota com fator coagulacao inf a 30, como??

Answer 18

• lionizacao preferencial do X sem variante
• (fatores endogenos e ambientais)

ou seja
- mulher hetero é produzido fator normal ou fator mutado logo na corrente irao existir cerca de 50% fator normal
- se inativacao preferencial de um dos cromossoma X, podem haver mais ou menos q 50% dos niveis sang fatores coagulacao

Question 19

8) portadoras obrigaorias

Answer 19

• mae com filho com hemofilia e outro familiar materno com a mm condicao
• filha de um pai hemofilico

Question 20

slide 23 e 24 calculas de probabilidade de reccorencia

Question 21

Distrofia muscular de Duchenne DMD

Answer 21

• gene DMD
  -(localizado em Xp21)
  -codifica distrofina (ptn intracelular) q permite ligacao lamina extracel com actina do citoesqueleto
  -expresso m liso, esqueletico e cardiaco e em neuronios cerebrais

Question 22

1) variantes

Answer 22

• delecoes
• duplicacoes
• insercoes
• nonsense

Question 23

2) diagnostico

Answer 23

• biópsia muscular e doseamentos de creatina cinase (creatinina cinase sérica
  está elevada)
• hipertrofia dos gemeos

Question 24

3) corelacao genotipo/fenotipo

Answer 24

• delecoes frameshift originam forma mais letal - distrofia muscular de Duchenne
• Deleções inframe originam a forma menos grave – distrofia muscular de Becker
  (menos grave pq distrofina fica ainda com alguma funcao)

Question 25

4) neomutacao e mosaicismo gonadal

Answer 25

**NEOMUTACAO** - generalidade das doencas autossomicas dom e ligadas ao x, risco de 1% de recorrencia - na DMD, 20% casos uma aparente neomutacao trata se de mosaicismo gonadal - logo, casos de neomutacao, mae tem 10% chance de passar a rapazes (20% chance de ser mosaicismo x chance de passar o x risco de heterozigotia) **MOSAICISMO GONADAL** - 14-20% dos casos de neomutacao de dmd - (pe) se mae tem, risco de recorrencia e impossivel calcular porem sera inf a 50% num feto masculino (inf ao caso de heterozigotia) - diagnostico coloca se quando progenitores sem variante tiveram mais que um descenedente com a mesma variante

Question 26

calculos slide 31 e 32; 34 e 35 imp

Question 27

**HEREDITARIEDADE MENDELIANA DOMINANTE LIGADA AO X** - transmissão vertical - mais mulheres q homens - homens n transmitem aos filhos e transmitem a todas as filhas - mulheres transmitem a 50% da descendencia

Answer 27

**----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------**

Question 28

1) freq ha expressividade variavel e penetrancia incompleta no sexo fem

Answer 28

1) pai afetado e mae nao -0 filhos - 100 filhas das quais 60 ao afetadas 2) pai nao mae afetada -50 filhos - 50 filhas (60% c doenca) **em ambos os casos, algumas das filhas saudáveis podem ter descendentes doentes**

Question 29

**sindroma de rett**

Answer 29

- variante no gene MEP2 (envolvido controlo da transcrição por metilação) - **6 meses**: alt neurologicas e deficiencia mental - **morte in utero** na ausencia de ptn funcional

Question 30

slide 39 imp

Answer 30

doenca dom X letal in utero p masculino -no calculo de probabilidade so se contam com o pessoal q masce, fuck tha boy

Question 31

ps: na hereditariedade ligada ao x, tendnecia p nao classificar como dom ou recessiva e ism descrever risco p mas e fem, particularmente nas situacoes com necessidade de vigiar heterozigotias

Question 32

**Hereditariedade pseudoatossomica**

Answer 32

- Impossível concluir pelo heredograma - variantes nas regiões pseudoautossómicas - ex da Leri-Weill (perda funcao gene SHOX na PAR1 dos crom X e Y - como explicar t ransmissao pai-filho (regiões pseudoautossómicas existem em ambos os cromossomas, logo pode existir no cromossoma Y do pai que será transmitido ao filho, fazendo com que este herde a variante e assim fique doente )

Question 33

**hereditariedade limitada ao sexo**

Answer 33

- Variante num gene do autossoma - fatores anatómicos ou fisiológicos específicos de um dos genes

Question 34

ver depois ex aplicacao slide 43