T9- HEREDITARIEDADE LIGADA AO X Flashcards
homens e mulheres para variantes do cromossoma x
mulher
homo ou hetero
homem
hemizogoto para variantes do x localizados fora das regioes pseudoautossomicas
Regiões pseudoautossómicas
(regiões iguais no cromossoma X e no Y)
PAR 1 (24 genes)
- principal
- necessaria no emparelhamento do X e Y (essencial na espermatogenese)
- ocorrencia de crossing over com segmentos homólogos
- gene SHOX1:
-haploinsuf associado a baixa estatura
-variante associada a sindrome de Lei-Weill (hereditariedade pseudoautossomica)
PAR 2 (3 genes)
- crossing over entre X e Y nao obrigatorio
GENE SRY
- regiao especifica do sexo masculino
- imp na diferenciacao sexual
- uma recombinacao nivel PAR 1 q se exceda e envolva SRY ira formar espermatezoides com X q possui SRY e com Y sem SRY ( forma homens XX e mulheres XY inferteis)
Lionização do cromossoma X
- inativação de genes de um dos cromossomas de modo a haver compensação de dose para
os genes específicos do cromossoma X (p mulheres n produzirem o dobro das ptn codificadas pelo X) - 15% n sao inativos:
-maioria genes PAR 1 e 2
-alguns da regiao especifica do X
1) gene XIST
- regiao XIC
- expresso p X a inativar
- transcricao inica a inativacao
- transcreve um longo ncRNA
2) mecanismos epigenéticos
- Atuação de lncRNA (XIST)
- Hipermetilação de CpGs
- Desacetilação das histonas
- Condensação da cromatina
3) processo
- fase de blastula, um dos X é parcialmente inativado, condensado (corpusculos de Barr visiveis)
- selecao do X aleatoria que se mantem ao longo das mitoses
- permite que genes do X nao sejam sobreexpressos (compensacao da dosagem genica)
- tmb ocorre p 47, XXY e para dois X nos 47,XXX
(ps, no pwp diz q na fase trofoblasto há inativacao preferencial do x paterno)
4) linhas de Blaschko
- vias migracao/proliferacao cels crista neural desenv embrionario
- em mulheres hetero, linhas sao atribuidas a presenca de cels “afetadas”” com origem na mm cel da crista neural que n inativaram o X com variante
(linhas podem ocorrer doencas geneticas nao ligadas ao crom X e em patologias n hereditarias)
Hereditariedade mendeliana recessiva ligada ao X
- mais homens doentes (n transmitem a doenca a outros homens)
- mulheres portadoras, transmissoras
- padrao transmissao obliquo
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doenças associadas e este tipo de transmissão
- Hemofilia A – défice do fator VIII
- Hemofilia B – défice do fator IX
- Distrofia muscular de Duchenne
- Défice de G6PD (glucose-6-fosfato-desidrogenase)
- Síndrome de Alport
hemoiflia A (defice fator 8)
(afeta a capacidade do organismo de formar coágulos sanguíneos)
- gravidade depende tipo de var e ativ residual da ptn mutada
- homens doentes hemizigotos mutados (n prod ptn normal)
1) diagnostico;
- diagnostico nao genetico (avaliacao do grau de ativ dos fatores de coagulacao)
- APTT testa fatores 2,5,8,9,12
- confirmacao: avaliacao ativd fator 8 e 9 e doseamento fator de Von Willlebrand
2) tratamento
- administração de fator VIII recombinante (substituicao)
- emicizumab (mimetico do fator 8); desmopressina e antifrinolíticos
3) tipo de variantes
(20-30% p neomutacoes)
- Deleções
- Inversões – ocorrem devido ao emparelhamento de regiões não homólogas
- Inserção de sequência móvel LINE1
- Variantes pontuais
correlacao genotipo fenotipo
- 50% dos homens com hemofilia moderada a severa são hemizigotos
para a inversão do gene do fator VIII
- identificacao da var causal (estudo molecular ident + 90% casos) util p ident de portadores e para um dpn (diagn pre natal)
4) portadoras
- Atividade do fator VIII é mais baixa
- Cerca de 30% são sintomáticas
-
genotipagem é o método mais fiável para fazer o diagnóstico de portadora (filhas de
portadora, irmãs de doentes) - doseamento da atividade do fator VIII e a clínica permitem avaliar o risco hemorrágico ( apesar dos niveis plasmaticos poderem variar ao longo do tempo)
- Enviar a consulta de hematologia antes de procedimentos com risco hemorrágico
- ocorre classificacao de portadoras quanto ao risco de hemorragia de acordo com niveis plasmaticos de fatores de coagulacao
(ps: niveis fator 8 aumentam com contracetivos orais e na gravidez)
5) portadoras sintomáticas
- hematomas com facilidade
- hemorragia prolongada apos cirurgia
- menorragias e dismenorreia
- hemorragia pelvia (ovulacao)
- hemorragia pos parto
(daqui necessidade ident, avalair e classificar portadores quanto ao risco hemorragico)
6) portadoras em gravidez
- dpn imp p fetos masculinos e p avaliar risco hemorragico pre e pos parto
- maes portadoras com parto em centro com possibilidade de tratamento de episódio hemorrágico; (anestesia epidural só pode ser realizada se não houver risco hemorrágico)
- Evitar parto prolongado e traumático
- testas RAPAZES a nascena (colher sangue cordao)
7) heterozigota com fator coagulacao inf a 30, como??
- lionizacao preferencial do X sem variante
- (fatores endogenos e ambientais)
ou seja
- mulher hetero é produzido fator normal ou fator mutado logo na corrente irao existir cerca de 50% fator normal
- se inativacao preferencial de um dos cromossoma X, podem haver mais ou menos q 50% dos niveis sang fatores coagulacao
8) portadoras obrigaorias
- mae com filho com hemofilia e outro familiar materno com a mm condicao
- filha de um pai hemofilico
slide 23 e 24 calculas de probabilidade de reccorencia
Distrofia muscular de Duchenne DMD
-
gene DMD
-(localizado em Xp21)
-codifica distrofina (ptn intracelular) q permite ligacao lamina extracel com actina do citoesqueleto
-expresso m liso, esqueletico e cardiaco e em neuronios cerebrais
1) variantes
- delecoes
- duplicacoes
- insercoes
- nonsense
2) diagnostico
- biópsia muscular e doseamentos de creatina cinase (creatinina cinase sérica
está elevada) - hipertrofia dos gemeos
3) corelacao genotipo/fenotipo
- delecoes frameshift originam forma mais letal - distrofia muscular de Duchenne
- Deleções inframe originam a forma menos grave – distrofia muscular de Becker
(menos grave pq distrofina fica ainda com alguma funcao)
4) neomutacao e mosaicismo gonadal
NEOMUTACAO
- generalidade das doencas autossomicas dom e ligadas ao x, risco de 1% de recorrencia
- na DMD, 20% casos uma aparente neomutacao trata se de mosaicismo gonadal
- logo, casos de neomutacao, mae tem 10% chance de passar a rapazes (20% chance de ser mosaicismo x chance de passar o x risco de heterozigotia)
MOSAICISMO GONADAL
- 14-20% dos casos de neomutacao de dmd
- (pe) se mae tem, risco de recorrencia e impossivel calcular porem sera inf a 50% num feto masculino (inf ao caso de heterozigotia)
- diagnostico coloca se quando progenitores sem variante tiveram mais que um descenedente com a mesma variante
calculos slide 31 e 32; 34 e 35 imp
HEREDITARIEDADE MENDELIANA DOMINANTE LIGADA AO X
- transmissão vertical
- mais mulheres q homens
- homens n transmitem aos filhos e transmitem a todas as filhas
- mulheres transmitem a 50% da descendencia
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1) freq ha expressividade variavel e penetrancia incompleta no sexo fem
1) pai afetado e mae nao
-0 filhos
- 100 filhas das quais 60 ao afetadas
2) pai nao mae afetada
-50 filhos
- 50 filhas (60% c doenca)
em ambos os casos, algumas das filhas saudáveis podem ter descendentes doentes
sindroma de rett
- variante no gene MEP2 (envolvido controlo da transcrição por metilação)
- 6 meses: alt neurologicas e deficiencia mental
- morte in utero na ausencia de ptn funcional
slide 39 imp
doenca dom X letal in utero p masculino
-no calculo de probabilidade so se contam com o pessoal q masce, fuck tha boy
ps: na hereditariedade ligada ao x, tendnecia p nao classificar como dom ou recessiva e ism descrever risco p mas e fem, particularmente nas situacoes com necessidade de vigiar heterozigotias
Hereditariedade pseudoatossomica
- Impossível concluir pelo heredograma
- variantes nas regiões pseudoautossómicas
- ex da Leri-Weill (perda funcao gene SHOX na PAR1 dos crom X e Y
- como explicar t ransmissao pai-filho
(regiões pseudoautossómicas existem em ambos os cromossomas, logo pode existir no
cromossoma Y do pai que será transmitido ao filho, fazendo com que este herde a variante e assim fique doente )
hereditariedade limitada ao sexo
- Variante num gene do autossoma
- fatores anatómicos ou fisiológicos específicos de um dos genes
ver depois ex aplicacao slide 43
