T7 - HEREDITARIEDADE MENDELIANA Flashcards
DOENÇAS GENETICAS
(diferentes metodologias de diagnostico, riscos de transmissao e recorrrencia e especificidades do conselhamento genético)
CROMOSSOMICAS
MONOGENICAS
- hemofilia; acondroplasia
- variantes em genes modificadores e fatores ambientais interferem com a sua manif
(fatores geneticos e ambientais contribuel para variabilidade de manif e para penetrancia incompleta)
- sem variante no gene causal nao ocorre doenca
MULTIFATORIAIS
- diabtes, raciocinio matematico, dependencia (…)
- ao longo da vida, 2 em cada 3 ind tem
GENES MODIFICADORES
- genes que contribuem p a expressividade variavel e para a penetrancia de fenotipos monogenicos atribuido a outros genes (ou seja mpt, o gene que causa a doenca é outro, como no SMN1 que a sua ausencia é que determina patologia, porem o numero de copias de smn2 é que vai determinar se a odenca será mais ou menos grave, dai ser o gene modificador)
- exemplo atrofia muscular espinhal :
-degeneresencia dos neuronios motores alfa da espinhal medula
-ocorre por perda de funcao SMN1(delecao do gene, freq)
-smn2 codifica 10% ptn funcional e o numero de copias do gene smn2 é o principal modificador do fenotipo da doenca
HETEROGENEIDADE GENETICA
- diferentes etiologias geneticas p o mesmo fenotipo
(pe, fenda labial pode ter etiologia cromossomica, monogenica, multifatorial, teratogenica) - fenocopias : causa nao genetica que mimetiza um fenotipo de causa genetica (explica importância da historia clinica e da obs do doente)
- exemplos como diabetes e alzheimer e fenda labial (pg57)
HETEROGENEIDADE DE LOCUS
- diferentes genes para a mm doenca monogenetica
- (ex sindrome de Lynch)
HETEROGENEIDADE ALELICA
- situacao monogenica em q doenca pode ocorrer por dif tipos de var e em dif posicoes do gene
- pode associar se a variabilidade de manif clinicas
- (ex sindrome de papillon- lefevre)
PENETRANCIA INCOMPLETA
- penetrancia: probabilidade de uma variante determinar a presença de um
fenótipo - alguns dos individuos com genotipo da doenca nunca a manifestam
- calculo: divisao n de ind com fenotipo pelo n ind com genotipo
- saudaveis podem ter o genotipo e transmiti lo, podendo ter a geracao seguinte doenca
- penetrancia inc diminui risco de transmissao da doenca ( nao das variantes)
- feto ter genotipo n significa q va ter a doenca
MANIFESTACAO TARDIA E PENETRANCIA COM A IDADE
- manif ocorrem pos infancia
- ex:
-hemocromatose hereditaria tipo 1 (manif apos 30. so alguns com genotipo tem manif clinicas)
-doenca de huntigton
-cancro hereditario da mama e ovario
EXPRESSIVIDADE VARIAVEL
- manif clinicas variam em intensidade e tipo de manif
- imp prever se manif vao ser graves ou nao
- interfamiliar: variam entre familias
- intra: variam entre familiares c a mm mutacao
PLEIOTROPISMO
- doenca c manif em diversos orgaos
- ptn mutada c funcoes imp em dif orgaos e tecidos
- gene com expressao ubiquitaria mutado nao determia pleiotropismo (qnd mutado, pode ter apenas manif clinica num det orgao)
- associado mts vezes a expressividade variavel
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Hereditariedade mendeliana autossómica recessiva
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- padrao transmissao horizontal
- pais saudaveis mas portadores
- consaguinidade freq
- geralmente afeta ambos os sexos
- risco elevado p irmaos e em caso de consaguinidade, p descendentes
Muscoviscidose ou fibrose quística (fq so p escrever mais fast)
- glandulas sudoriparas com efeito oposto sobre fluxo de ioes, recetor disfuncional excreta excesso de cl
- var bialelica c perda de funcao gene CFTR
- ptn CFTR:
-canal de cloro da memb citoplasm
-controla excrecao e abs agua cels epit
-se nao funcional, alt trocas ionicas e fluxo de agua e secrecoes ficam espessas e causam obstrucao - afeta orgaos produtores de muco
(fq) variantes do gene CTFR
3 fenotipos
-
forma classica:
-inicio 2-4 anos
-penetrancia completa
-doenca pulmonar c infecoes recorrentes e insuf resp
-insuf pancreatica e sindrome de mal absorcao
-doenca hepatobiliar extensa com cirrose hepatica
-morte do doente entre 2-4 decada de vida -
doencas relacionadas (formas do adulto)
-esterilidade masculina
-rinossinusite cronica atipica
-bronquiectasias disseminadas
-pancreatite cronica idiopatica
-cancro pancreatico -
sindromes metabolicos
-Crianças assintomáticas com rastreio neonatal positivo (aumento do tripsinogénio
imunorreativo ou IRT) e outros resultados laboratoriais inconclusivos
(fq) fenotipo depende da variante herdada
- mais de 2k var (heterogeneidade alelica)
- pode ser prod ptn disfuncional ou mm nao se prod ptn
- mais de 40% doentes com variantes dif (var da mae e do pai dif) (heterozigotos complexos)
- correlacao genotipo/fenotipo complexa p algumas variantes (pq estao incluidas em dif grupos de fenotipos)
- genes modificadores e fatores amb contrib p variabilidade de fenotipos associados (mas fator principal é o tipo de vatr do CFTR)
(fq) diagnostico
DIAGNOSTICO
- Manif clinicas e: var bialelica ou elevacao Cl suor ou alt diferencial do potencial trans epitelial nasal
- RN c rastreio positivo e var bialelica ou elevacao do cl suor
- diagnostico molecular essencial p indicacao terapeutica
DOENCAS RELACIONADAS
- manif clinicas tipicas e vari bialelicas (tipicamente uma do grupo A e uma do B)
- na BAVD, perfil de variantes e heterogeneo
RASTREIO DE POPULACOES
- ident de heterozigotos (risco p descendencia) na idade reprodutiva com o painel das 23 variantes adaptado a cada populacao
- rastreio precoce, doseamento sanguineo do tripsinogenio imunorreativo (…)
( instituicao precoce da terapeutica melhora o prognostico)
(fq) farmacos dirigidos as anomalias funcionais da ptn CFTR
potenciadores
- ligam se a ptn e aumentam sua funcao
- ex o G551D
corretores
- atuam ao nivel das alt do dobramento da ptn no reticulo endoplasmatico
- F508del
*farmaco depende da idade e da var
TESTES FUNCIONAIS
- neste caso temos teste do suor e do diferencial potencial nasal
- uteis na presenca de variantes com dif consequencias clinicas ou de novas variantes c significado funcional desconhecido
- correlacao genotipo fenotipo pode nao ser linear colocando dificuldades na avaliacao do prognóstico
(algumas var com consequencia clinica variavel, originando ou nao a forma grave da doenca e alguns alelos podem ter mais q uma variante que podem ter um efeito aditivio)
caso da joana
(slide 34)
- risco de recorrencia nas descendencia (joana e irma) 1/4
-
risco da irma da joana ter filha com doenca
1/25 (chance do homem ser hetero, tendo em conta a probabilidasde na populacao) x 2/3 (sabendo q a irma da joana e saudave, e a probabilidade de ser hetero) x 1/4 (assumindo que o casal é ambo hetero, possibilidade da filha ser homo, tendo a doenca)
se fosse uma doenca de manif tardia e a irma da joana tivesse idade inf à idade de aparecimento da manif clinica nao saberiamos se era saudavel ou nao, logo a probabilidade de ser hetero seria 1/2, aumentando a possibilidade da filha ter a doenca
(daqui a necessidade de conhecer a historia da doenca)
riscos
absoluto
- calculaod
relativo
- em relacao ao da populacao em geral
consaguinidade
- risco de descendencia afetada
- mais freq nas doencas raras
ver os calculos marados q fiz no ipad slide 38
Exemplos de doenças de hereditariedade autossómica recessiva
§ Muscoviscidose ou fibrose quística
§ Talassemias (anemia com formas letais)
§ Drepanocitose (anemia grave, letal)
§ Erros inatos do metabolismo: fenilcetonúria; hemocromatose, …
§ Ataxia telangiectasia (instabilidade genómica e cancro)
§ Xeroderma pigmentosum (instabilidade genómica e cancro)
analise imp no caso de heterogeneidade de locus
- preciso confirmar sempre quais os genes mutados nos pais pq so ha risco significativo se o gene mutado for o mesmo nos dois
Dificuldades da interpretação dos resultados em DPN ou nos diagnósticos pré-sintomáticos
- ausência de antecentes familiares e de sintomas
- variantes podem ser de significado biologico indeterminado
- imp estudar os pais p confirmar se sao ambos hetero
estudo dos pais pode nao identificar dois portadores de variante do gene causal
- progenitor com delecao de um dos alelos do gene causal e com duas copias no cromossoma homologo (descendente recebeu cromossoma com delecao); alteracao nao identificada p maioria das tecnicas de diagnostico
- progenitor com variante rara nao identificada pelas tecnicas usuais
- mutacao de novo na gametogenese de um dos progenitores
- dissomia uniparental
algumas patologias os hetero podem manifestar formas menos graves da doenca
Ataxia telangiectasia (autossómica recessiva):
§ Variantes do gene ATM
§ 1/40.000 doentes
§ Alterações neurológicas com ataxia, movimentos involuntários, disartria
§ Telangiectasias
§ Envelhecimento prematuro
§ Sensibilidade à radiação
§ Infeções (níveis baixos de Ig)
§ Cancro, sobretudo leucemias e linfomas
1/100 indivíduos são portadores, mas não manifestam a doença.
Apesar de não haver manifestação da doença, estes têm maior risco de cancro da mama e doenças
malignas hematológicas e aumento da suscetibilidade ao efeito das radiações.
