T11 - Hereditariedade multifatorial Flashcards
fenotipos geneticos
- cromossomicos, monogenicos ou multifatoriais/complexos
- diferentes metodologias de diagnostico, dif riscos de transmissao e recorrencia e dif aconselhamento genetico
ex de fenotipos complexos
cancro, obesidasde, diabetes, altura, capacidade raciocinio, comportamentos sociais… (slides 3 e 4)
hereditariedade multifatorial e variabilidade interindividual
cooperacao entre:
-meio ambiente
-mutacoes em mts genes
-perfil epigenetico
resultam variabilidade interind:
-fisiologica
-suscetibilidade as doencas e xenobioticos
fenótipos monogénicos vs multifatoriais
MONOGENICOS
- gene principal
- expressao modulada p outros genes (modificadores) e fatores ambientais
- variantes raras mas com oenetrancia elevada (e elevada prob de causar doenca) sendo freq patogenicas
- sem genotipo de risco nao desenvolve doenca
- possibilidade de diagnostico moleuclar preditivo
COMPLEXOS
- poligenicos
- mt influencia do meio
- polimorfismos mas com baixa penetrancia (efeito tenue de cada variante)
- possivel desenvolver a doenca sem as variantes e as variantes tmb existem na populacao saudavel
- sem diagnostico molecular util
a) ex melanoma
- Fatores de risco ambientais – exposição a UV
- Fatores de risco genéticos – cor da pele, eficácia dos sistemas de reparação do DNA,
personalidade e vigilância imunológica
HEREDITARIEDADE POLIGENICA DE FENOTIPOS QUANTITATIVOS
(Modelo baseado no efeito aditivo de múltiplas variantes genéticas)
- explica variabilidade de fenótipos continuos como altura
- supondo dois loci com 2 alelos cada (A/a e B/b) podmeos explicar 5 tonalidades cor olhos (pe) consoante n alelos dominantes
- fenótipo atribuído somatório dos efeitos dos varios alelos
Modelo da hereditariedade complexa para caracteres dicotómicos
- suscetibilidade da população dependente de variantes em múltiplos genes e de fatores não genéticos e descreve uma curva Gaussiana, doenca manifesta depois do limiar d suscetibilidade
- muitos com varios alelos de risco, minoria com poucos aou nenhuns e outra minoria com todos ou muitos (igual p a exposicao a fatores ambientais)
- freq de variantes geneticas de suscetibilidade a uma doenca complexa entre populacao saudavel e de doentes apresentam curva GAUSSIANA porem doentes com maior freq d evariantes de alto risco
- alguns doentes com menos variantes que pessoas saudaveis pq…
Interação complexa entre genes (epistasia) e entre genes e ambiente
(slide 13)
MODELO 1- ADITIVO
- efeitos independentes e aditivos dos fatores geneticos e ambientais
MODELO 2- INTERACTION FAN SHAPED
- impacto genetica varia com abiente ( maior em ambientes de risco elevado)
MODELO 3- CROSSOVER INTERACTION
- efeito da genetica pode inverter se dependendo do ambiente (risco num ambiente, favorável noutro)
HERDABILIDADE - H2
- permite quantificar contribuição genética p variabilidade dos fenótipos complexos (estudo de concordância entre gémeos mono, Cmz, e dizigóticos, Cdz)
- fração da variabilidade do fenotipo (Vt) explicada p variabilidade do genotipo (Vg)
(Vg/Vt) - H2= 2x (Cmz) - (Cdz); H2= 1- só efeito genético; H2= 0 - só efeito ambiental
- Cmz > Cdz sugere efeito genetico (oposto sugere efeito ambiental)
a) Hereditabilidade ≠ probabilidade de transmissão
- diz respeito a uma populacao em determinado momentoe varia com ambiente
- qnt maior a igualdade de fatores ambientais, maior a herdabilidade pois maior será a infleuncia da carga genetica na variabilidade interinidividual)
Fenótipos complexos – risco relativo para irmãos dos probandos
- risco empirico avaliado por estudos populacionais
-
risco relativo p familiares=
Prevalência da doença nos familiares do probando / prevalência da doença na população - aumento do risco mantem se mesmo quando sao criancas adotadas
limitacoes dos estudos de gemeos
- separar heranca genetica da influencia do ambiente comum
(Gémeos monozigóticos criados separados (adotados))
Avaliação da suscetibilidade a doenças complexas
1- identificar faotres geneticos
2 - … fatores do meio
(ambos os opontos amplamente desenvolvidos de seguida)
1) identificar loci de suscetibilidade a fenotipos complexos
a) estudos de associacao
b) scores
a) estudos de associacao
- comparar freq de alelos entre populacoes com e sem fenotipo (alelos + freq na populacao com fenotipo sao macadores de suscetibilidade)
métodos
- Estudos genes candidatos (selecionam polimorfismos de loci funcionalmente relacionados com o fenotipo
- genome wide association (array de snp p estudo de todo o genoma)
- genome wide association por exoma (todo o exoma)
diabetes melitus; pe
- + 700 variantes descritas
- Variantes frequentes na população, mas de baixa penetrância
- maioria das variantes estão em regiões não codificantes
b) scores poligenicos de risco (PRS) e scores integrados de risco (poligenicos + fatores clinicos)(IRS)
- analisados dezenas a milhares de loci avaliados para cada indivíduo
- não se conhecem os valores preditivos negativo e positivo, a sensibilidade e a especificidade
- utilidade clínica destes scores ainda não está comprovada
possiveis aplicacoes
- Previsão de risco ao nascimento
- Primeiro sintomas – fase prodromal
- Suportar o diagnóstico
- Ajudar na escolha dos tratamentos
- Previsão da evolução da doença e do desfecho – prognóstico
c) Variantes genéticas da ApoE e doença de Alzheimer de início tardio
(alelo 4 da Apo3 é alelo de risco)
-1 alelo aumenta risco 3 x e 2 aumenta 12x e é responsavel por 25 % herdabilidade da doenca
- alelo 2 diminui risco
-efeitos nao identicos em todas as populacoes
- ate 75% dos ind com 1 alelo nao tem doenca e ate 50% dos doentes nao tem este alelo
d) PRS e rastreio - dificuldades
- EPISTASIA: interacao entre genes com potenciacao de efeitos na presenca de associacao de variantes
- Interação entre meio e genoma : sentido e peso do efeito de certas variates depende da interacao com meio ambiente
- idade, raca, variacoes hormonais, mec epigeneticos, perfis complexos, custo
e) Novos mecanismos biológicos das doenças
- varios loci associados simultaneamente a suscetibilidade p diferentes doenças complexas
- GWA permitiram descoberta novos mecanismos biologicos das doencas
f) Suscetibilidade genética a fenótipos complexos
. cada um das varias variaveis com pequena contribuicao p aumento ou dim do risco p o fenotipo
- cada patoogia pode ter dezenas a centenas variantes envolvidas
-variantes de suscetibilidade (nao de diagnostico, pois so alteram o risco, ou seja, quem as tem tem mais prob desenvolver fenotipo)
- marioria da populacao com algumas variantes de risco
- risco recorrencia em irmaos e fihos baixo (<5) pois fenotipo depende de multiplas variantes transm p ambos os progenitores, de fatores ambientais e da interacao entre eles
2) identificação dos fatores ambientais
b) Doença de Crohn (fatores geneticos e ambientais)
- Fatores do meio: tabaco
- hereditabilidade de 0.8
- Risco absoluto de desenvolver doença de Crohn em familiares de doentes (analise tabela)
a) ex defeitos tubo neural
- fatores passiveis de prevencao (defice de acifo folico…)
- p prevencao dos defeitos, acido folico durnate periodo periconcecional (0.4mg/dia reduz rico 40-80% em situacoes sem antecednetes familiares e 4mg/dia p prevenir recorrencias reduz risco >80%)
c) Identificar os fatores passiveis de prevenção
podemos controlar a exposição a determinados fatores de risco
ACONSELHAMENTO GENETICO
diagnostico (nao ha diagnostico molecular especifico)
- historia clinica exaustiva
- exclusao de outras etiologias
prevencao
- ident fatores risco e elimina los
avaliacao risco de recorrencia (tabelas de risco)
- risco empirico nas tabelas
- variavel nas populacoes
- depende inumeroes fatores
conclusões
- baixo risco de recorrência (<25)
- risco variável entre dif populacoes
- consulta tabelas empirricas
- risco variavel com n familaires, sexo portadores…
- identificar portadores de variantes geneticas de risco associa se a aumento de suscetibilidade da doenca (quem n tem, tem menor suscetibilidade de desenvolver doenca)
ou seja, testes geneticos p doencas monogenicas sao preditivos e p multifatoriais sao de suscetibilidade (sem interesse clinico comprovado)
RISCO
gravidade
- fator gravidade do fenotipo (qnt mais grave maior risco recorrencia) so tem influencia em algumas doencas como fenda labial, mas pe n infuencia defeitos tubo neural
risco de recorrência e consanguinidade
- reduz rapido p familiares mais afastados
- se prevalencia for “f”, p descendetes e irmaos risco é “(raiz)f”
consaguinidade
- fator risco p doencas multifatorias e autossomicas recessivas
n familiares
- quanto maior numero familiares, maior probabilidade de recorrencia (pe, se fosse recessiva nao teria influencia)
genero do familiar doente e do descendente
- so p situacoes onde freq seja dif entre generos
- riscos variam entre populacoes
- risco recorrencia aumenta quando descendente e do genero onde doenca e mais freq e quando familiar que tem doenca e do sexto oposto ao mais freq
