Syndromes myéloprolifératifs (Item 314) Flashcards
Définition ?
Sd myéloprolifératifs = hémopathies malignes chro caractérisées par Hproduction de C myéloïdes matures par la MO
Quels sont les 4 sd myéloprolifératifs ? Eléments de l’hémogramme ?
Quel est le risque commun à long terme ?
Quel élément clinique est commun ?
Quelle complication commune initale ?
- Leucémie myéloïde chronique (LMC) : neutrophiles => Hleucocytose avec myélémie
- Maladie de Vaquez : érythroblastes => ↑° prod des GR => ↑° Hb/Ht => polyglobulie
- Thrombocytémie essentielle : mégacaryocytes => ↑° prod des plaquettes => hyperplaquettose
- Myélofibrose primitive/splénoM myéloïde : fibrose médullaire + Hproduction médullaire
A long terme : tous ont un risque de transformation en leucémie aiguë (LA)
- SplénoM
- Augmentation du risque de thrombose veineuse et artérielle
Physiopathologie commune ?
Y a-t-il un blocage de la maturation ?
- Activation anormale signalisation intraCaire et dérégulation de la prolifération des C médullaires qui deviennent indépendantes des facteurs de croissance
- C sanguines prod en excès : morphologiquement N, pas de blocage de maturation
Epidémiologie :
Quel tranche d’âge ?
Quels sd myéloprolifératifs peuvent se voir chez l’adulte jeune (rarement enfant) ?
- Adulte 2nd moitié de vie
- Thrombocytémie essentielle/LMC peuvent se voir : chez adulte jeune et même, très rarement chez l’enfant
Quel examen systématique devant une suspicion d’un sd myéloprolifératif ?
2 principales circonstances évoquant un tel sd ?
- Hémogramme
- **SplénoM
- Thrombose**
Comme se caractérise leur survie ?
Quelle est la forme la +grave ?
- Survie prolongée : progré ttt + évolution lente
- Myélofibrose primitive = forme clinique la +grave mais aussi la +rare de sd myéloprolifératif
Leucémie myéloïde chronique
Quelle est l’anomalie oncogénétique tjrs présente ? (2)
Quelle est sa conséquence ?
- Translocation K réciproque et équilibrée t(9;22) et/ou équivalent moléculaire le gène de fusion BCR-ABL
- Gène ABL code : ptn tyrosine kinase cytoplasmique dont l’activité devient permanente par fusion avec gène BCR=> prolifération excessive des C de la lignée granuleuse + ↓° de l’apoptose + perte de l’adhérence Caire => Hleucocytose et myélémie
Epidémiologie :
Prédomine dans quelle tranche d’âge ?
Sex ratio ?
- 30-50ans, mais à tout age, très rarement cas pédiatrique
- un peu +freq chez l’homme
Devant quels tableaux cliniques peut-on évoquer la LMC ?
- Bilan de : splénoM, dlr abdo à type de pesanteur de l’hypochondre G
- Bilan de goutte, d’hyperuricémie
- +rarement : asthénie, AEG
Quels examens permettent le diagnostic de la LMC ? (2)
Une fois le diag(+) posé, quels sont les 2 autres examens systématiques et pourquoi ?
- Hémogramme évocateur + détection BCR-ABL sur sang=> confirmation diag
-
Myélogramme obligatoire :
* Vérifie l’abs d’excès de blastes (phase chro)
* Examen cytogénétique complet : recherche anomalies complexes ou additionnelles
- Bilan métabolique : uricémie, fct° hépatique/rénale
Rq: biopsie médullaire non nécessaire
Quelles anomalies à l’hémogramme ?
Comment évolue la CRP ?
Quelles sont les présentations atypiques d’une LMC à l’hémogramme ? (2)
Hleucocytose
- Svt > 50-100G/L, parfois bcp +impte
- PNN+++ et basophiles
- Myélémie abondante, équilibrée= constituée avant tout de métamyélocytes,
myélocytes, puis rares promyélocytes
- Faible % de blastes circulants possible mais pas de hiatus leucémique
Hplaquettose : svt modérée freq
Petite anémie normochrome normocytaire possible mais inconstante
Basophilie : signe impt devant évoquant LMC même si leucocytose modérée
Pas de blocage de maturation (comme tous les sd myéloprolifératifs)
- CRP négative: abs de sd infl
Rarement, LMC peut se présenter à l’hémogramme comme :
- Hplaquettose prédominante voire isolée ou
- Hleucocytose à PNN sans myélémie
Quelles sont les complicatins de la LMC ?
- Crise de goutte sur Huricémie freq au diag
- Rarement : thromboses
Quelles étaient les phases d’évolution avec les nouveaux traitements ? (3)
Phase chro : en moyenne 5 ans (majorité à cette phase au diag)
Phase d’accélération: (5-10% des diag)
- +inconstante (12-18 mois) et précède la phase de transformation aiguë
- Cliniquement : amaigrissement, fièvre sans INF, dlr osseuses, sueurs nocturnes, splénoM
- Hémogramme : basophilie, blastes sanguins qui réapparaissent >10% +++, thrombopénie 100G/L sont des signes évocateurs d’évolution
Phase de transformation aiguë, ou blastique <=> évolution → : (qq diag à ce stade possible, très mauvais pronostic)
- LA myéloblastiques aiguë : 2/3
- LA lymphoblastiques B : 1/3
=> Blastes >20% +++
Rq: les nouveaux ttt anti-tyrosine kinase permettent de maintenir la phase chronique <10ans
Quel % des LMC est secondaire ? quels étiologies ? (2)
- 5% des LMC sont IIR, le reste est d’étiologie inconnue
Etiologies :
- Expo chro au benzène
- Radiations ionisantes
Quels peuvent être les diagnostics différentiels devant :
Hleucocytose modérée avec ou sans myélémie ?
Hplaquettose prédominante ?
Hleucocytose avec myélémie déséquilibrée +/- éléments érythroblastique circulants (érythromyélémie) ?
Devant Hleucocytose modérée avec ou sans myélémie :
- Causes infl, infectieuses et iatrogènes recherchées par interrogatoire avec ExCl précis
- Régénération médullaire peut être évoquée selon le contexte clinique
Devant Hplaquettose prédominante :
- Thrombocytoses réactionnelles
- Thrombocytémie essentielle
Rarement : pb d’une splénoM isolée
- Hémogramme évocateur conduira à rechercher de BCR-ABL
Devant Hleucocytose avec myélémie déséquilibrée (= constituée d’un excès de C immatures (blastes) p/r aux C matures) +/- éléments érythroblastique circulants (érythromyélémie) :
- Spécialiste évoquera autre sd myéloprolifératif : myélofibrose primitive ou sd atypique
- Recherche de BCR-ABL (-)
Quel est le ttt symptomatique de la LMC ?
Quel est le ttt étiologique de la LMC ? quelles indications ? (3)
Traitement symptomatique:
- Inhibiteurs de BCR-ABL : (année 2000) = ttt ciblés type inhibiteur de TK (ITK) anti-ABL (ont supplanté myélosuppresseurs)
- VO
- 1ere génération = imatinib (GlivecR) : tjrs largement utilisé en 1ère intention
* Dose initiale : 400mg/j VO
- 2ème génération : dasatinib, nilotinib (apparus 5 ans + tard)
* +puissants et spécifiques : commencent à être utilisés en 1ère intention
* Mais parfois des EI graves
* Après qq années, chez certains patients en très bonne réponse : peuvent être arrêtés sans rechute de la maladie
* Trop tôt pour savoir s’ils sont potentiellement guéris mais cet objectif est ajd crédible
Ttt étiologique :
- Allogreffe de C souches ou de MO
- Seul ttt curateur jusqu’il y a 15ans, presque plus utilisée depuis l’ère des ttt ciblés par ITK
- Qq indications si :
* Transformation aiguë
* Résistance aux ttt ciblés
* Chez les enfants
Quel suivi propose-t-on ? (4)
- ExCl, avec palpation splénique
- Hémogramme, freq au début, pour suivre la ↓° puis disparition de la leucocytose, myélémie et autres anomalies présentes au diag → normalisation complète
- Surveillance cytogénétique : caryotype sur moelle /6mois → t(9;22) soit indétectable
- Surveillance moléculaire de la décroissance du taux de transcrit BCR-ABL sur prélèvement sanguin /3M puis /6M en principe poursuivie à vie, même si taux indétectable
Maladie de Vaquez
Définition ?
Physiopathologie ?
Quelle mutation est le +svt responsable ?
Quelles anomalies cytogénétiques retrouve-t-on le +svt ?
- Maladie de Vaquez = sd myéloprolifératif prédominant sur la lignée érythroblastique <=> polyglobulie primitive (=érythrocytose) +/- Hplaquettose, Hleucocytose et splénoM
- Progéniteurs hématopoïétiques autonomes vis-à-vis de I’EPO => formation de colonies érythroblastiques in vitro même lorsque C hématopoïétiques sont cultivées dans un milieu sans EPO
- Ces anomalies de prolifération Caire sont liées à : mutation du gène codant ptn TK JAK2 : mutation JAK2 V617F => Ptn JAK2 mutée : activité TK constitutive => dvpmt de la maladie
- Pas d’anomalie cytogénétique spécifique (caryotype svt normal) contrairement à la LMC
Epidémiologie:
Quelle tranche d’âge ?
Sex ratio ?
- svt > 50ans
- un peu +freq ches l’homme
Quels éléments cliniques peuvent faire évoquer une maladie de Vaquez ?
Quels signes en faveur d’une hémoconcentration ? (2)
Quels signes sont en faveur d’une polyglobulie IIR ? (2)
Signes liés à l’hyperviscosité : céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies, thrombose veineuse ou artérielle (phlébite, AIT, AVC)
Signe lié au sd myéloprolifératif : prurit aquagénique (prurit à l’eau) ou splénoM
Erythrose cutanéomuqueuse d’apparition progressive, +visible niv visage/mains, prurit
Signes d’hémoconcentration : déshydratation, diurétiques
Signes en faveur d’une polyglobulie II R :
Signes d’IRespi : hypoxie
Signes d’une tumeur sécrétant de l’EPO : tumeur du rein/cervelet
Eléments de l’hémogramme faisant suspecter ou pouvant faire partie d’une maladie de Vaquez :
- Comment évoluent l’Hb et l’Ht ?
- Quels seuils de l’Hb chez l’homme et la femme pour suspecter une polyglobulie ?
- 2/3 quelles autres anomalies retrouve-t-on ?
Comment évolue la VS ?
Hémogramme :
- ↑° proportionnelle : Hb et Ht
- Chiffres à partir desquels on suspecte une polyglobulie :
* Homme: Hb > 185 g/L
* Femme : Hb > 165 g/L
- Ht svt utilisé pour parler de polyglobulie
- Mesure de la masse sanguine également : on parle de polyglobulie vraie si vol globulaire total >125 % de la valeur normale
- 2/3 : Hleucocytose modérée avec polynucléose neutrophile et Hplaquettose
VS : faussement nulle ou très basse (du fait du grand excès de GR)
Grâce à quels critères confirme-t-on le diagnostic de la maladie de Vaquez ?
Confirmation sur la présence de :
- 2 critères majeurs + 1 critère mineur
- 1 critère majeur + 2 critères mineurs
Critères majeurs :
- Hb >18,5g/L (homme) ou 165g/L (femme) ou ↑° de la masse sanguine
(critère obligatoire)
- Présence de la mutation V617F deJAK2 (ou d’une autre mutation
deJAK2)
Critères mineurs:
- EPO sanguine basse
- Pousse spont des progéniteurs érythroblastiques
- Hplasie des lignées myéloïdes à la biopsie ostéomédullaire
Quelle est la prévalence de la mutation JAK 2 ?
Dans quelles autres sd myéloprolifératifs la retrouve-t-on ?
- > 95%
- Thrombocytémie essentielle
- Myélofibrose primitive
Ordre de recherche des critères mineurs ?
Du +simple au +invasif :
- Dosage de l’EPO sérique (réalisé avant toute saignée)
- Cultures des progéniteurs érythroblastiques in vitro (réalisé à partir des C sanguines
ou médullaires) : recherche d’une« pousse spontanée» (cad sans EPO)
- Biopsie ostéomédullaire : hyperplasie des 3 lignées myéloïdes +/- myélofibrose
Quelle démarche si mutation JAK 2 absente ? (4 étapes)
1/ affirmation la polyglobulie vrai par détermination isotopique du vol globulaire
2/ Recherche d’éléments cliniques et bio en faveur d’une maladie de Vaquez
3/ Examens nécessaires pour rechercher les critères mineurs (cf supra)
4/ Rechercher une cause de polyglobulie IIR
Détermination isotopique du volume globulaire, ou masse sanguine :
Quand cet examen n’est il pas nécessaire ? (homme/femme)
Comment définit-il la polyglobulie vraie ?
Quelle méthode ?
Examen non nécessaire si : Ht >60 % (homme) ou >56% (femme)
Polyglobulie vraie = volume globulaire >125 % volume théorique
Réalisée par médecine nucléaire : tech de dilution isotopique d’hématies autologues marquées au chrome 51 ou au technétium 99
Eléments cliniques et bio en faveur d’une maladie de vaquez ? (5)
Cliniques :
- Abs de signes en faveur d’une polyglobulie IIR
- Prurit à l’eau
- SplénoM
Biologie :
- Hyperleucocytose
- Thrombocytose
Quels examens à la recherche d’une cause de polyglobulie IIR ? (2)
- Imagerie abdominale : svt écho recherchant tumeur, avec mesure de la rate
- GDS artériels ou au minimum mesure saturation artérielle périphérique
Quelles sont les complications de la maladie de Vaquez ? (4)
- Thromboses veineuses et artérielles : 1ère complication, 1ère cause de mortalité/morbidité, Hviscosité
-
Hémorragies : +=si thrombocytose impte, favorisé par anti-agrégant
* Si à bas bruit => carence martiale => diag initiale parfois un peu difficile - Myélofibrose IIR : après 10-20 ans, ne touche pas la majorité des patients
- LA myéloblastique : idem
Pronostic :
Survie médiane ?
- 75% à 10ans : survie reste globalement diminuée par rapport à la pop générale
Diagnostics différentiels :
Quelles sont les fausses polyglobulies ?
Fausses polyglobulies :
- Hémoconcentration :
* ↑° // de l’Hb, de l’Ht et du nombre d’hématies
* Tableaux cliniques particuliers : grande déshydratation, brûlures étendues, diurétiques, réanimation
- Etat de pléthore, ou sd de Gaisbock:
* Svt hommes jeunes, sédentaires, avec surcharge pondérale et autres FRCV associés
* Mesure de la masse globulaire : normale
- Sd thalassémiques hétérozygotes :
* ↑° isolée des hématies, mais microcytose associée (VGM ↓) et Ht/Hb non ↑
* Diag repose sur : origine géographique, enquête fam et l’électrophorèse de l’Hb
* Ne doit pas être confondu avec : maladie de Vaquez associée à carence martiale => ici bilan martial normal
Diagnostics différentiels :
Quelles sont les autres vraies polyglobulies ?
Autres sd myéloprolifératifs peuvent porter la mutation JAK 2 ?
Polyglobulie IIR :
- Cause hypoxiques :
* Toutes les hypoxémies prolongées et impte qq soit la cause
* IRespi chro +++ mais aussi :
- Sd d’apnées du sommeil
- Cardiopathies cyanogènes
- Polyglobulies d’altitude
- Tabac impt
- Shunts artérioveineux
- Hb hyperaffines pour l’oxygène
-
Causes tumorales :
* Rein : KC surtout, avec peu de signes cliniques
* Foie : surtout le KC IIR du foie sur cirrhose parfois des tumeurs bénignes
* Fibrome utérin et autres tumeurs utérines ou ovariennes
* Hémangioblastome du cervelet : exceptionnel, avec signes cliniques d’HTIC et sd
Polyglobulies consitutionnelles :
- Exceptionnelle : polyglobulies congénitales parfois héréditaires liées à :
* Mutations du gène du R de l’EPO
* Mutations gènes impliqués dans la réponse à l’hypoxie
* Hb hyperaffines pour l’oxygène déjà cités
Autres sd myéloprolifératifs :
- Mutation V61 7F de JAK2 retrouvée dans d’autres sd myéloprolifératifs hors LMC, retrouvée à 50%, mais pas de polyglobulie associée:
* Thrombocytémie essentielle
* Myélofibrose primitive (splénoM myéloïde)
Quels sont les objectifs du traitement ? (2)
Quels moyens de ttt et quelles indications ? (4)
Objectifs : prévenir accidents thromboemboliques
- Maintenir l’Ht <45 %
- Contenir l’hyperplaquettose
Moyens thérapeutiques
Saignées :
- ttt d’urgence si patient symptomatique + 1er ttt de fond de tout patient
Aspirine : systématique en association avec ttt de fond
Anticoagulants : si 1er épisode de thrombose veineuse
Myélosuppresseurs :
- Patients >60 ans et/ou ayant ATCD de thrombose (patients de «haut risque»)
- Patients ne tolérant pas les saignées au long cours ou dvpant une thrombocytose impte
+ tjrs ttt des FRCV
Saignéees:
Quelles en sont les CI ?
Quels sont les inconvénients en ttt de fond ? (3)
Quelle quantité à chaque saignée ? quelle fréquence ?
- Pas de CI
Inconvénients en ttt de fond :
- => carence martiale qu’il conviendra de respecter (prévenir patient et médecin référent) car => freinage de l’érythropoïèse
- Favorisent l’hyperplaquettose qui peut en soi justifier ttt cytoréducteur
- Parfois difficiles à maintenir en ttt au long cours
Chaque saignée = pct° veineuse de 300-400 ml :
- 2-3x/semaine en ttt d’attaque→ Ht<45%
- Puis /1 à 3 mois fct° de l’Ht
Myélosuppresseurs :
Quel inconvénient commun ?
Quelles molécules ? (3)
- Inconvénient : potentiel leucémogène à long terme
Molécules :
- Hydroxyurée ou hydroxycarbamide (Hydrea®)
- Pipobroman (Vercyte®)
- interféron alpha : mais pas d’AMM
- inhibiteur de TKanti-JAK2 si évolution en myélofibrose IIR
Quelle modalité de ttt pour l’hydroyurée et quelle surveillance ?
Quels principaux EI ?
Gélules de 500 mg :
- 2-4gélules/j en ttt d’attaque
- Contrôle hémogramme : 1x/semaine au début
- Puis poso fct° de l’hémogramme (contrôle NFS 1x/mois)
=> macrocytose sans conséquences particulières
Principaux EI :
Cutanés : sécheresse cut, ulcères de jambe, favorise dvpmt tumeurs cut
Thombocytémie essentielle
Définition ?
Physiopathologie :
Quelles mutations possibles ? (2)
Quelles anomélies cytogénétiques ?
- = sd myéloprolifératif prédominant sur lignée mégacaryocytaire => thrombocytose/hyperplaquettose
Physiopathologie:
- Mutation JAK2 : 50%
- Mutation gène CALR pour les non mutés JAK2 : 25%
- Pas d’anomalie cytogénétique spécifique, caryotype médullaire +svt normal
Démarche diagnostiques ? (3étapes)
1/ S’assurer la nature chronique de la thrombocytose : antériorité
2/ éliminer cause simple : sd infl / carence martiale
3/ Rechercher mutation sur pélèvement sang : JAK2, CALR
Quels éléments cliniques peuvent évoquer une thrombocytémie essentielle ? (4)
Signes vasculaires :
- Erythromélalgies (très évocatrices) = dlr des extrémités très intenses, type de brûlure + rougeur de la peau :
* Dues à des occlusions de la microcirculation artérielle
* Disparaissent immédiatement après prise d’aspirine
- Thromboses artérielles : cérébrales, coronaires, membres
- Thromboses veineuses
- Rarement : sd hémorragique
Discrète splénoM possible
Quelles anomalies à l’hémogramme ?
- Thrombocytose > 450 G/L : +svt isolée, parfois très impte → 2 000/3 000 G/L
- +/- discrète Hleucocytose à PNN
- Hb normal
Quelles peuvent être les complications ? (4)
- Thromboses veineuses et artérielles
- Hémorragies
- LA
- Myélofibrose
Thromboses: le risque existe uniquement pour une thrombocytose élevée, vrai ou faux ?
Hémorragies : le risque est impt si ?(2)
Transformation en LA ou myélofibrose : le risque est-il +impt ou -impt dans les thrombocytémie essentielle p/r aux autres sd myéloprolifératifs ?
- Faux : Hplaquettose participe au risque, mais le risque est présent même pour une augmentation modérée des plaquettes car anomalies qualitatives
- Hplaquettose extême : >1500G/L
- antiagrégants
- Risque < autres sd myéloprolifératifs : minorité de patients après pls 10aine d’années d’évolution
Quelle espérance de vie ?
Espérance de vie normale si bonne PEC
Quelles peuvent être les diagnostic différentiels ? (7)
Thrombocytose IIR : rarement >600-800G/L
- carence martiale
- Sd infl (contexte infectieux, KV, VS/CRP augmentée)
- splénoM => thrombocytose modéré chro + crops de Jolly sur frottis sanguin
Autres sd myéloprolifératifs :
- LMC : rarment thrombocytose au 1er plan
- Maladie de Vaquez : carence martiale associée ou certaines thromboses
- Myélofibrose primitive : différence par érythromyélémie sur frottis (erythroblaste + myélémie) et slénoM freq, BOM confirme le diag
Sd myélodysplasiques
Quel ttt pour la thrombocytémie essentielle ? (7) avec indications
- Ttt des FRCV systématiquement
- Aspirine : 75-100mg/j (pas d’étude montrant bénéfice)
-
Anticoag si 1er épisode thrombotique (curée mal codifiée)
- Myélosuppresseur :
* > 60ans
* ATCD thrombotique/hémorragique
* Plaquettes > 1500G/L - *Hydroxyurée** : potentiel leucémogène (macrocytose sans conséquence)
- *Anagrélide** : 2ème intention si intolérance/résistance hydroxyurée
- EI : inotropes (+) => palpitations, IC => surveillance cardio étroite
Interféron alpha : parfois sujets jeunes, femmes enceintes (pas d’AMM)
Rares myélofibrose : ruxolitnib = inhibteur de TK anti-JAK2
