Syndromes myélodysplasiques (Item 313) Flashcards
Définition du sd myélodysplasique ?
= hémopathies clonales : atteinte clonale et acquise de la C souche hématopoïétique médullaire
Phsyiopathologie ?
- Anomalies cytogénétiques et génétiques (portant entre autre sur gènes de la régulation épigénétique et l’épissage) => apoptose excessive => défaut de prod de C matures => 1 ou pls cytopénies périph (hématopoïèse inefficace par avortement intramédullaire)
Epidémiologie :
A partir de quel âge est-il freq ?
Incidence globale ? incidence de 70-80ans ?
Age médian du diagnostic ?
- Adulte >60 ans
- Incidence globale : 4cas/100000/an mais → 70cas/100000/an de 70-80 ans
- Médiane au diag = 65-70 ans
Quels peuvent être les signes révélateurs ? (6)
-
Anémie à 80 % : pas de tableau spécifique
* Svt anémie progressive, symptomatique chez ces sujets âgés
Rarement :
- Tableau hémorragique sur thrombopénie (avec ou sans thrombopathie)
- Etat infectieux sur neutropénie
Parfois, tableau +général de maladie à composante dysimmunitaire, association à :
- Polychondrite atrophiante
- Vascularite systémique
- Tableau de polyarthrite séro(-)
A l’examen clinique (hors signes d’insuffisance médullaire) : quel signe peut-on retrouver ?
- SplénoM => évoque un groupe particulier : sd myélodysplasiques / myéloprolifératifs
Quel examen d’orientation ?
Quel examen pour confirmer le diag ?
Orientation : hémogramme
Confirmation : myélogramme
Quels caractéristiques de l’hémogramme d’une MDS ? (4)
Anémie presque constante :
- Importance variable : 50% Hb<100g/L
- Caractéristiques : Normochrome, normo/macrocytaire, non régénérative en maj
Thrombopénie :
- Freq, modérée, rarement < 50G/L
- Nbre N ou ↑é n’exclut pas sd myélodysplasique
- Si modérée et saignements : évoquent thrombopathie
Leucocytes:
- Nbre N ou ↓é car neutropénie (< 1,5 G/L)
- Nbre monocytes est impt, car si : >1 G/L => leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), mtn classée dans un groupe nommé «sd myélodysplasiques/ myéloprolifératifs »
- Anomalies morphologiques des leucocytes freq, ex :
* PNN dégranulés ou avec noyau peu segmenté
Petit nbre de blastes: svt <5% présent 1/4
Myélogramme :
Quelles analyses sont faites ? (4)
- Cytomorphologie
- Cellularité
- Technique cytochimique
- Caryotype
Myélogramme :
Que met-on en évidence en cytomorphologie ?
A quel % ?
Quelles anomalies évoquent la myélodysplasie ?
- Anomalies morphologiques<=> à dysmyélopoïèse
- Dans 75 %
Anomalies :
- Anomalies érythroblastes (dysérythropoïèse) : anomalies nucléaires diverses, cytoplasmes mal hémoglobinisés
- Anomalies précurseurs granulocytaires (dysgranulopoïèse) : cytoplasme pauvre en granulations, neutrophiles matures mal segmentés
- Anomalies mégacaryocytes (dysmégacaryopoïèse) : taille réduite, petit noyau
Myélogramme, Cellularité : => classification OMS
Comment est la cellularité ?
Les blastes sont augmentés dnas quel % de MDS ? en quelle quantité ?
- N ou ↑é contrastant avec cytopénies périph<=> hématopoïèse inefficace
-
1/4 : nbre des blastes ↑é : 5-19%
Rq : blastes > 20 % dans MO ou sang = LAM
Myélogramme, Cytochimie :
Que met-elle en évidence ? par quelle coloration ?
Cela est caractéristique de quelle forme de sd MDS ?
- Sidéroblaste “en couronne”= érythroblaste surchargé en fer non lié à l’Hb dans la mitochondrie
- Coloration de Perls
- Anémie réfractaire sidéroblastique
Myélogramme, Caryotype : indispensalbe au diag + pronostic
Existe-t-il des anomalies spécifiques des sd MDS ?
Propotion de caryotype anormale dans les MDS primitives ? secondaires ?
Quelle anomalies objective-t-il ? (2) sur quels K ? (3)
Quelle technique est recommandée si échec du caryotype conventionnel ?
- Non
- Primitives : 50%, secondaires : 80%
- Délétion+++, translocation
- K 5, 7, 8 : Délétion bras du long du K5, ou del(5q), monosomie 7 et trisomie 8
- FISH :montre anomalies aggravant le pronostic (monosomie 7, trisomie 8)
Quelles autres recherches pour le pronostic ? (2)
- Recherche mutations géniques acquises : surtout sur gènes impliqués dans la régulation épigénétique (TET2, ASXL 1), l’épissage de l’ARN messager (SF3B1), ainsi que les gènes RAS et TP53
- Cytométrie de flux : recherche anomalie des Ag de surface des C médullaires
Quelles sont les différentes catégories de MDS d’après la classification OMS 2008 ? (4)
- Anémie (ou cytopénie) réfractaire, simple ou avec dysplasie multilignée si 1/pls cytopénies
- Anémie réfractaire sidéroblastique : sidéroblastes «en couronne» dans la MO > 15 %
- Anémie réfractaire avec excès de blastes : si excès de blastes dans MO, mais < 20 % avec ou sans la présence d’un % limité de blastes circulants
- Sd myélodysplasiques avec del(Sq) (ou « syndrome sq-» )
Quels facteurs sont de mauvais pronostics ? (3)
- Blastes dans le sang et/ou
- Excès de blastes dans la MO et/ou
- Dysmyélopoïèse morphologique
Sd myélodysplasiques avec del(Sq) (ou « syndrome sq-» ) :
Atteint +quelle sexe ?
Quelle tranche d’âge ?
Caractéristiques hémogramme ? (2)
Aspect morpho particulier ?
Caractéristique caryotype ?
Quel % des MDS ?
Ttt spécifique ?
Pronostic ?
- Atteint les femmes ++ à partir de 60 ans
- Hémogramme : Anémie, svt macrocytaire et non régénérative + Hplaquettose → 1 000 G/L
- Aspect morpho particulier : mégacaryocytes, géants et monolobés
- Caryotype (mégacaryocytes): délétion du bras long du K5
- 5 % des sd myélodysp lasiques
- Ttt spécifique = lénalidomide
- Pronostic : svt favorable
Anémie réfractaire sidéroblastique :
Caractéristique hémogramme ? (1)
Définition ?
% des MDS ?
Médiane de survie ?
- Anémie isolée
- Nbre impt de sidéroblastes «en couronne» dans la MO >15%
- 5 % des sd myélodysplasiques
- Médiane de survie : élevée
Quand évoque-t-on une LMMC ?
A quel groupe particulier de sd appartient cette pathologie ?
Devant une monocytose > 1G/L confirmée sur pls hémogramme sucessif
- Sd myélodysplasiques/myéloprolifératifs
Quelle survie ?
Causes du décès dans la MDS du sujet âgé :
Liées à la MDS ? (3)
Autres ?
Survie : de qq mois à pls années
- Insuffisance médullaire progressivement croissante (aggravation cytopénies), prolongée et relativement indolente 70%
- Complications de la surcharge ferrique hépatique ou cardiaque (posttransfusionnelle)
- Evolution à 30% → LAM (par Hméthylation génique)
- 50% décèdent d’autres maladies : ++ si formes de «faible risque»
Quel est le score pronostique de la MDS ?
Quels en sont les 3 critères ?
Permet de les classer en 5 groupes, lesquels ?
Score IPSS
Critères :
- Présence et la nature des anomalies cytogénétiques : classées par cytogénéticiens spécialistes en anomalies de pronostic «bon», « intermédiaire » ou «mauvais»)
- % de blastes médullaires
- Nombre de cytopénie(s)
Groupes pronostics :
- «favorable», «intermédiaire 1 » : svt regroupés en «faible risque»
- «intermédiaire 2 », «élevé» et «très élevé» : svt regroupés en « haut risque »
Quels autres facteurs aggravent le pronostic ? (4)
- Dépendance transfusionnelle en concentrés érythrocytaires
- Surcharge en fer
- La myélofibrose
- Certaines mutations géniques (ASXLJ , RAS, TP53)
Etiologies :
Quel % sont primitives/idiopathiques ?
Quel % sont secondaires ?
- Primitives : 85%
- Secondaires : 15%
Quels sont les catégories de facteurs étiologiques de MDS secondaires ? (5)
- ChimioT
- RadioT
- Toxiques
- Maladies hématologiques acquises
- Maladies constiutionnelles
Quelles chimioT ? (5)
- Agents alkylants prolongés ou
-
Analogues de purine ou conditionnements d’autogreffe (+récemment), 4-10 ans après ttt
* +svt d’anomalies cytogénétiques (acquises) caractéristiques (svt K5 ou 7, svt complexes) - Pipobroman, azathioprine +exceptionnellement incriminés
- Inhibiteurs des topoisomérases II (anthracyclines, VP16) => plutôt LAM IIR, non précédées d’un sd myélodysplasique*
- MTX n’induit habituellement pas de sd myélodysplasique*
Quels toxiques ? (2)
- Benzène (rôle le mieux établi)
- Tabagisme très probablement (par le biais des hydrocarbures benzéniques qu’il contient)
Irradiations :
D’autant + impte que … ? (2)
Maladies pro si … ?
- Débit est impt et le champ d’irradiation large
- l’exposition pro aux radiations ionisantes, benzène et essais nucléaires effectués par la France de 1960-1995
Quelles maladies hématologiques acquises ? (2)
- Aplasie médullaire
- Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Quelles maladies constitutionnelles ? (4)
Représentent quel % des MDS de l’enfant ?
- T21, anémie de Fanconi, neutropénie de Kostmann, neurofibromatose
- Ces maladies (hors T21) : toutes très rares, mais => 1/3 des sd myélodysplasiques enfant
Quels diagnostics différentiels faut-il savoir éliminer ?
- Aplasies ou hypoplasies médullaires (de toutes origines)
Autres causes d’insuffisance médullaire qualitative
- Carence en vitB12 ou en folates +++: indispensable au diag de sd MDS
- Certains ttt (RimifonR, chimioT) ou exposition à des toxiques (plomb, cuivre)
- Hépatopathie ou effets toxiques de l’alcool
- Infection virale : VIH, parvovirus B 19
- Maladie infl chro
- Infiltration médullaire par C leucémiques, lymphomateuses ou tumeur solide méta
- Myélofibrose
(cytopénie(s) et MO de richesse N ou↑ée)
Quelles stratégies thérapeutiques en fct° su score IPSS ?
- «faible risque» (IPSS faible ou intermédiaire 1) => correction des cytopénies (anémie++)
- «haut risque» (IPSS intermédiaire 2 ou élevé et très élevé) => retarder l’évolution, voire éliminer la maladie (allogreffe de moelle)
Traitements des cytopénies des sd myélodysplasiques de faible risque :
Quels ttt médicamenteux pour l’anémie ? (2)
Quelle solution si échec de ces mlc ? quel objectif ?
- *EPO recombinante** ou ses dérivés (darbépoiétine) à fortes doses => :
- Correction ‘anémie chez 50% des patients
- Durée médiane de 2 ans (/!\ : indication hors AMM)
Lénalidomide (immunomodulateur) : correction anémie dans sd Sq- 2fois/3
Après échec de ces produits :
- Transfusions itératives en concentrés érythrocytaires phénotypés
- Maintenir en permanence : Hb > 100-110g/L
- => qualité de vie la +normale possible
Rq: la qualité de vie est très corrélée au d° d’anémie
Quelle est la complication des transfusions itératives à long terme ?
Comment et quand la prévient-on ?
- Surcharge en Fer
- Prévention si : taux ferritine sérique> 1 000-2 000ng/ml par agent chélateur du fer
Traitements des cytopénies des sd myélodysplasiques de faible risque, thrombopénie :
Quel ttt ?
Peut-on utiliser la transfusion plaquettaire itérative comme ttt de fond ?
- Facteurs de croissance plaquettaires (NPLATE) mimant l’action de la thrombopoïétinesont en dvpmt avec efficacité à 50% des cas
- Non : éviter transfusion de plq pour éviter l’allo-immunisation, sauf si :
Hémorragies ou gestes chir
Traitements des cytopénies des sd myélodysplasiques de faible risque, Neutropénie :
Quel ttt de fond ?
Quelle attitude si infection ou fièvre ?
- Facteurs de croissance granulocytaires : peu efficaces
-
Si infection : ttt est identique aux patients neutropéniques :
=> ATB large spectre couvrant en 1ère intention BGN (car risque de choc septique) - Si fièvre : ttt comparable aux patients en agranulocytose toxique (cf item 293)
Traitement spécifique des sd myélodysplasiques de haut risque :
Quels sont-ils ? (3)
- Agents hypométhylants
- ChimioT
- Greffe de moelle allogénique
Agents hypométhylants :
Quel agent ?
- *Azacytidine** (+rarement décitabine) :
- ↓° Hméthylation qui inactive de nombreux gènes et semble => progression → LAM
- Ttt de réf même si anomalies chromosomiques
- 60% répondent
- Durée moyenne : 15-16mois, et survie allongée de façon significative
Chimiothérapie :
Quelles mlc conventionelles ? (2)
Plutôt réservée à quels types de patients ?
ChimioT conventionnelle : anthracycline et cytosine arabinoside => résultats < aux LAM primitives en termes de rémission complète et de survie
Réservée à: des patients jeunes surtout si caryotype normal++
Greffe de moelle allogénique :
Indications ?
Indications, svt limitée aux :
- Patients avec sd MDS de haut risque, ≥70 ans, avec donneur HLA identique (familial ou non) => 10-15% des sd myélodysplasiques
- Age svt élevé des patients => +svt greffes à conditionnement atténué, moins toxiques que celles à conditionnement myéloablatif
