- Anomalies cytogénétiques et génétiques (portant entre autre sur gènes de la régulation épigénétique et l'épissage) =\> apoptose excessive =\> défaut de prod de C matures =\> 1 ou pls cytopénies périph (hématopoïèse inefficace par avortement intramédullaire)

Syndromes myélodysplasiques (Item 313) Flashcards by Jack Tortuga

Définition du sd myélodysplasique ?

= hémopathies clonales : atteinte clonale et acquise de la C souche hématopoïétique médullaire

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Phsyiopathologie ?

Anomalies cytogénétiques et génétiques (portant entre autre sur gènes de la régulation épigénétique et l’épissage) => apoptose excessive => défaut de prod de C matures => 1 ou pls cytopénies périph (hématopoïèse inefficace par avortement intramédullaire)

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Epidémiologie :

A partir de quel âge est-il freq ?

Incidence globale ? incidence de 70-80ans ?

Age médian du diagnostic ?

Adulte >60 ans
Incidence globale : 4cas/100000/an mais → 70cas/100000/an de 70-80 ans
Médiane au diag = 65-70 ans

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Quels peuvent être les signes révélateurs ? (6)

Anémie à 80 % : pas de tableau spécifique
* Svt anémie progressive, symptomatique chez ces sujets âgés

Rarement :

Tableau hémorragique sur thrombopénie (avec ou sans thrombopathie)
Etat infectieux sur neutropénie

Parfois, tableau +général de maladie à composante dysimmunitaire, association à :

Polychondrite atrophiante
Vascularite systémique
Tableau de polyarthrite séro(-)

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A l’examen clinique (hors signes d’insuffisance médullaire) : quel signe peut-on retrouver ?

SplénoM => évoque un groupe particulier : sd myélodysplasiques / myéloprolifératifs

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Quel examen d’orientation ?

Quel examen pour confirmer le diag ?

Orientation : hémogramme

Confirmation : myélogramme

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Quels caractéristiques de l’hémogramme d’une MDS ? (4)

Anémie presque constante :

Importance variable : 50% Hb<100g/L
Caractéristiques : Normochrome, normo/macrocytaire, non régénérative en maj

Thrombopénie :

Freq, modérée, rarement < 50G/L
Nbre N ou ↑é n’exclut pas sd myélodysplasique
Si modérée et saignements : évoquent thrombopathie

Leucocytes:
- Nbre N ou ↓é car neutropénie (< 1,5 G/L)
- Nbre monocytes est impt, car si : >1 G/L => leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), mtn classée dans un groupe nommé «sd myélodysplasiques/ myéloprolifératifs »
- Anomalies morphologiques des leucocytes freq, ex :
* PNN dégranulés ou avec noyau peu segmenté

Petit nbre de blastes: svt <5% présent 1/4

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Myélogramme :

Quelles analyses sont faites ? (4)

Cytomorphologie
Cellularité
Technique cytochimique
Caryotype

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Myélogramme :

Que met-on en évidence en cytomorphologie ?

A quel % ?

Quelles anomalies évoquent la myélodysplasie ?

Anomalies morphologiques<=> à dysmyélopoïèse
Dans 75 %

Anomalies :

Anomalies érythroblastes (dysérythropoïèse) : anomalies nucléaires diverses, cytoplasmes mal hémoglobinisés
Anomalies précurseurs granulocytaires (dysgranulopoïèse) : cytoplasme pauvre en granulations, neutrophiles matures mal segmentés
Anomalies mégacaryocytes (dysmégacaryopoïèse) : taille réduite, petit noyau

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Myélogramme, Cellularité : => classification OMS

Comment est la cellularité ?

Les blastes sont augmentés dnas quel % de MDS ? en quelle quantité ?

N ou ↑^é contrastant avec cytopénies périph<=> hématopoïèse inefficace
1/4 : nbre des blastes ↑é : 5-19%
Rq : blastes > 20 % dans MO ou sang = LAM

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Myélogramme, Cytochimie :

Que met-elle en évidence ? par quelle coloration ?

Cela est caractéristique de quelle forme de sd MDS ?

Sidéroblaste “en couronne”= érythroblaste surchargé en fer non lié à l’Hb dans la mitochondrie
Coloration de Perls
Anémie réfractaire sidéroblastique

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Myélogramme, Caryotype : indispensalbe au diag + pronostic

Existe-t-il des anomalies spécifiques des sd MDS ?

Propotion de caryotype anormale dans les MDS primitives ? secondaires ?

Quelle anomalies objective-t-il ? (2) sur quels K ? (3)

Quelle technique est recommandée si échec du caryotype conventionnel ?

Non
Primitives : 50%, secondaires : 80%
Délétion+++, translocation
K 5, 7, 8 : Délétion bras du long du K5, ou del(5q), monosomie 7 et trisomie 8
FISH :montre anomalies aggravant le pronostic (monosomie 7, trisomie 8)

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Quelles autres recherches pour le pronostic ? (2)

Recherche mutations géniques acquises : surtout sur gènes impliqués dans la régulation épigénétique (TET2, ASXL 1), l’épissage de l’ARN messager (SF3B1), ainsi que les gènes RAS et TP53
Cytométrie de flux : recherche anomalie des Ag de surface des C médullaires

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Quelles sont les différentes catégories de MDS d’après la classification OMS 2008 ? (4)

Anémie (ou cytopénie) réfractaire, simple ou avec dysplasie multilignée si 1/pls cytopénies
Anémie réfractaire sidéroblastique : sidéroblastes «en couronne» dans la MO > 15 %
Anémie réfractaire avec excès de blastes : si excès de blastes dans MO, mais < 20 % avec ou sans la présence d’un % limité de blastes circulants
Sd myélodysplasiques avec del(Sq) (ou « syndrome sq-» )

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Quels facteurs sont de mauvais pronostics ? (3)

Blastes dans le sang et/ou
Excès de blastes dans la MO et/ou
Dysmyélopoïèse morphologique

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Sd myélodysplasiques avec del(Sq) (ou « syndrome sq-» ) :

Atteint +quelle sexe ?

Quelle tranche d’âge ?

Caractéristiques hémogramme ? (2)

Aspect morpho particulier ?

Caractéristique caryotype ?

Quel % des MDS ?

Ttt spécifique ?

Pronostic ?

Atteint les femmes ++ à partir de 60 ans
Hémogramme : Anémie, svt macrocytaire et non régénérative + Hplaquettose → 1 000 G/L
Aspect morpho particulier : mégacaryocytes, géants et monolobés
Caryotype (mégacaryocytes): délétion du bras long du K5

- 5 % des sd myélodysp lasiques

Ttt spécifique = lénalidomide

- Pronostic : svt favorable

Anémie réfractaire sidéroblastique :

Caractéristique hémogramme ? (1)

Définition ?

% des MDS ?

Médiane de survie ?

Anémie isolée
Nbre impt de sidéroblastes «en couronne» dans la MO >15%
5 % des sd myélodysplasiques
Médiane de survie : élevée

Quand évoque-t-on une LMMC ?

A quel groupe particulier de sd appartient cette pathologie ?

Devant une monocytose > 1G/L confirmée sur pls hémogramme sucessif

Sd myélodysplasiques/myéloprolifératifs

Quelle survie ?

Causes du décès dans la MDS du sujet âgé :

Liées à la MDS ? (3)

Autres ?

Survie : de qq mois à pls années

Insuffisance médullaire progressivement croissante (aggravation cytopénies), prolongée et relativement indolente 70%
Complications de la surcharge ferrique hépatique ou cardiaque (posttransfusionnelle)
Evolution à 30% → LAM (par Hméthylation génique)
50% décèdent d’autres maladies : ++ si formes de «faible risque»

Quel est le score pronostique de la MDS ?

Quels en sont les 3 critères ?

Permet de les classer en 5 groupes, lesquels ?

Score IPSS

Critères :

Présence et la nature des anomalies cytogénétiques : classées par cytogénéticiens spécialistes en anomalies de pronostic «bon», « intermédiaire » ou «mauvais»)
% de blastes médullaires
Nombre de cytopénie(s)

Groupes pronostics :

«favorable», «intermédiaire 1 » : svt regroupés en «faible risque»
«intermédiaire 2 », «élevé» et «très élevé» : svt regroupés en « haut risque »

Quels autres facteurs aggravent le pronostic ? (4)

Dépendance transfusionnelle en concentrés érythrocytaires
Surcharge en fer
La myélofibrose
Certaines mutations géniques (ASXLJ , RAS, TP53)

Etiologies :

Quel % sont primitives/idiopathiques ?

Quel % sont secondaires ?

Primitives : 85%
Secondaires : 15%

Quels sont les catégories de facteurs étiologiques de MDS secondaires ? (5)

ChimioT
RadioT
Toxiques
Maladies hématologiques acquises
Maladies constiutionnelles

Quelles chimioT ? (5)

Agents alkylants prolongés ou
Analogues de purine ou conditionnements d’autogreffe (+récemment), 4-10 ans après ttt
* +svt d’anomalies cytogénétiques (acquises) caractéristiques (svt K5 ou 7, svt complexes)
Pipobroman, azathioprine +exceptionnellement incriminés
- Inhibiteurs des topoisomérases II (anthracyclines, VP16) => plutôt LAM IIR, non précédées d’un sd myélodysplasique*
- MTX n’induit habituellement pas de sd myélodysplasique*

Quels toxiques ? (2)

- **Benzène** (rôle le mieux établi) - **Tabagisme** très probablement (par le biais des hydrocarbures benzéniques qu'il contient)

_Irradiations :_ D'autant + impte que ... ? (2) Maladies pro si ... ?

- **Débit** est **impt** et le **champ d'irradiation large** - l'exposition pro aux radiations ionisantes, benzène et essais nucléaires effectués par la France de 1960-1995

Quelles maladies hématologiques acquises ? (2)

- **Aplasie médullaire** - **Hémoglobinurie paroxystique nocturne**

Quelles maladies constitutionnelles ? (4) Représentent quel % des MDS de l'enfant ?

- **T21**, anémie de Fanconi, neutropénie de Kostmann, neurofibromatose - Ces maladies (hors T21) : toutes très rares, mais =\> **1/3** des sd myélodysplasiques enfant

Quels diagnostics différentiels faut-il savoir éliminer ?

- Aplasies ou hypoplasies médullaires (de toutes origines) _Autres causes d'insuffisance médullaire qualitative_ - **Carence en vitB12** ou en **folates +++**: indispensable au diag de sd MDS - Certains ttt (RimifonR, chimioT) ou exposition à des toxiques (plomb, cuivre) - Hépatopathie ou effets toxiques de l'alcool - Infection virale : VIH, parvovirus B 19 - Maladie infl chro - Infiltration médullaire par C leucémiques, lymphomateuses ou tumeur solide méta - Myélofibrose | (cytopénie(s) et MO de richesse N ou↑ée)

Quelles stratégies thérapeutiques en fct° su score IPSS ?

- «faible risque» (IPSS faible ou intermédiaire 1) =\> **correction** des **cytopénies** (anémie++) - «haut risque» (IPSS intermédiaire 2 ou élevé et très élevé) =\> **retarder l'évolution**, voire **éliminer la maladie** (allogreffe de moelle)

_Traitements des cytopénies des sd myélodysplasiques de faible risque :_ Quels ttt médicamenteux pour l'anémie ? (2) Quelle solution si échec de ces mlc ? quel objectif ?

* *_EPO recombinante_** ou ses dérivés (darbépoiétine) à fortes doses =\> : - Correction 'anémie chez 50% des patients - Durée médiane de 2 ans (/!\ : indication hors AMM) **_Lénalidomide_** (immunomodulateur) : correction anémie dans **sd Sq- 2fois/3** _Après échec de ces produits :_ - **Transfusions itératives** en concentrés érythrocytaires phénotypés - Maintenir en permanence : **Hb \> 100-110g/L** - =\> qualité de vie la +normale possible *Rq: la qualité de vie est très corrélée au d° d'anémie*

Quelle est la complication des transfusions itératives à long terme ? Comment et quand la prévient-on ?

- **Surcharge en Fer** - _Prévention si :_ **taux ferritine sérique\> 1 000-2 000ng/ml** par **agent chélateur** du fer

_Traitements des cytopénies des sd myélodysplasiques de faible risque, thrombopénie :_ Quel ttt ? Peut-on utiliser la transfusion plaquettaire itérative comme ttt de fond ?

- **Facteurs de croissance plaquettaires** (NPLATE) mimant l'action de la thrombopoïétinesont en dvpmt avec **efficacité à 50%** des cas - Non : **éviter transfusion** de plq pour **éviter l'allo-immunisation**, sauf si : Hémorragies ou gestes chir

_Traitements des cytopénies des sd myélodysplasiques de faible risque, Neutropénie :_ Quel ttt de fond ? Quelle attitude si infection ou fièvre ?

- Facteurs de croissance granulocytaires : peu efficaces - _Si infection_ : ttt est i**dentique** aux **patients neutropéniques** : =\> **ATB large spectre** couvrant en 1ère intention **BGN** (car risque de choc septique) - _Si fièvre :_ ttt comparable aux patients en **agranulocytose toxique** (cf item 293)

_Traitement spécifique des sd myélodysplasiques de haut risque :_ Quels sont-ils ? (3)

- Agents hypométhylants - ChimioT - Greffe de moelle allogénique

_Agents hypométhylants :_ Quel agent ?

* *_Azacytidine_** (+rarement décitabine) : - ↓° Hméthylation qui inactive de nombreux gènes et semble =\> progression → LAM - Ttt de réf même si anomalies chromosomiques - **60%** répondent - Durée moyenne : **15-16mois**, et **survie allongée** de façon significative

_Chimiothérapie :_ Quelles mlc conventionelles ? (2) Plutôt réservée à quels types de patients ?

_ChimioT conventionnelle :_ **anthracycline** et **cytosine arabinoside** =\> résultats \< aux LAM primitives en termes de rémission complète et de survie _Réservée à:_ des **patients jeunes** surtout **si caryotype normal++**

_Greffe de moelle allogénique :_ Indications ?

_Indications, svt limitée aux :_ - Patients avec sd MDS de **haut risque**, **≥70 ans**, avec **donneur HLA identique** (familial ou non) =\> **10-15%** des sd myélodysplasiques - Age svt élevé des patients =\> +svt **greffes à conditionnement atténué**, moins toxiques que celles à conditionnement myéloablatif