Strukturförändringar vid kronisk leversjukdom Flashcards
Levercirros – definition
- Levercirros är slutstadiet av många olika leversjukdomar
Med levercirros menas?
- en ombyggnad av leverparenkymet (ej regelbundna rader, mer runt) med förekomst av regenerationsnoduli (mönster av hepatocyter)
- omgivna av fibros
- även intrahepatiska vaskulära förändringar
Är det färre celler vid levercirros?
- Ej färre celler men sämre fungerande mkt pga fibros som du ser runt om noduli men också subendotelial
Kronisk skada leder till regeneration av epitelceller, om kronisk inflammation fortgår kan vad hända?
- Ses mutationer med risk för malignitet (hepatocellulär cancer)
Vad utgörs leverfibros av?
- Utgörs av kollagen typ I, kollagen typ III samt ECM (sulfaterade proteoglykaner och glykoproteiner)
Mest iögonfallande som fibrösa stråk omgivande regenerationsnoduli men den subendoteliala deposistionen korrelerar mest med nedsatt leverfunktion
Vad handlar ovan om?
Fibros
- Ligger emellan hepatocyter och endotel – de lagrar också vit-A.
Vad kallas dessa för och vad brukar börja här?
Stellatceller, här brukar fibros börja bildas
Canaliculi
Vad gör att proteiner osv kan passera på enkelt sätt?
Vad har hepatocyterna på sin yta?
Endotelet är fenestrerat
Hepatocyterna har mikrovilli på sin yta (ökar ytan)
Stellatcellens transformation till myofibroblast
- Reversibel process, så leverskada kan läka ut
Hur sker detta?
-
Initiering/aktivering av stellatcellen– sker genom att
- skadade hepatocyter utsöndrar diverse substanser
- även gallepitel (vid kolestas ex) kan ge substanser,
- immunkompetenta celler som makrofager kan utsöndra faktorer som aktiverar
- Fett i levern som oxiderar och ger ROS
- Ökad tarmpermeabilitet för G- (som har LPS) kan aktivera stellatcellerna direkt eller via att först ha aktiverat Kupffercellerna
- Ev hyperinsulinemi
- Medför att stellatcellen blir mottaglig för extracellulära signaler (induktion av receptorer till tillväxtfaktorer)
- Utveckling av kontraktil och fibrinogen fenotyp
- Proliferation startar här
-
Perpetuering
- Förstärker den aktiverade fenotypen
- Ger proliferation av aktiverade stellatcellerna
- Stellatcellen kan svara på cytokiner och tillväxtfaktorer, speciellt från makrofager vilket medför kollagensyntes, kontraktillitet och proinflammatorisk aktivitet
- Sämre förmåga att bryta ner ECM (normalt utsöndrar den MMPs, nu sämre förmåga, dessutom börjar den utsöndra TIMP-1 som hämmar MMPs
- Utsöndrar också cytokiner som kan verka kemotaktiskt (lockar dit lymfocyter, granulocyter osv som kan förvärra den kroniska leverskadan)
Fibrosen gör att utbyte mellan hepatocyter och blodbana blir sämre, på vilket sätt?
- Mkt kollagen och ECM
- Sinusoiden blir mindre, (mekanisk mekanism eftersom fibros trycker), sker också vasokonstriktion
- Mellanrummen (fenestration) sluts vilket gör att blodtransporten blir sämre, mikrovilli reduceras också
- Sammantaget blir utbytet mellan hepatocyter och blodbana sämre
Kronisk leverskada – fibrosutveckling, ja hur sker detta?
- Stadie 1 – börjar runt portatriaderna/centralvenerna, mellan levercellerna finns också fibros
- Stadie 2 – Får utllöpare och sträcker sig mer ut mot lobuli
- Stadie 3 – Sträcker sig ännu längre med överbryggande fibros mellan portatriad/centralven och centralven/portatriad
- Stadie 4 – Fiibros omsluter stora områden av hepatocyter/noduli - cirros
Biopsier kan avgöra stadie
Vad krävs för att konstatera cirros?
- På bilden ses fibros omsluta hela runda formationen
- Krävs minst två noduli för att histologiskt konstatera cirros
Vad visar bilden?
Lever med mkt fett och fibros
Morfologi
- Mkt kollagen och ECM
- Sinusoiden blir mindre, (mekanisk mekanism eftersom fibros trycker), sker också vasokonstriktion
- Mellanrummen (fenestration) sluts vilket gör att blodtransporten blir sämre, mikrovilli reduceras också
- Sammantaget blir utbytet mellan hepatocyter och blodbana sämre
Vad är det som leder till det minskade blodflödet och konstriktionen?
Vaskulära förändringar vid kronisk leverskada (ses ej histologiskt)
-
Venösa mikrotromboser, obstruktion (pga fibros också), rekanalisering
- Tänkt på att det blir viss stas i blodflödet (Wirchows triad) som ger mikrotromboserna
- Det minskade blodflödet ger lokal hypoxi leder till neoangiogenes och kollateralbildning – VEGF, angiopoietin-1
- Angiogenesen ger nya blodkärl (typ vanliga) som inte är fenestrerade och blodflödet blir ännu sämre
- Dysfunktionella sinusoidala endotelceller utsöndrar mer ET-1 (konstrigerande) och mindre NO (dilaterande)
- Sammantaget mindre blodgenomflöde, mer hypoxi perifert eftersom flödet är långsammare också
Vad kan användas innan biopsi av levern?
Elastografi
- Stötvåg som skickas in och tillbaka – snabbare vid fibros
- Blodprover och denna innan leverbiopsi
