Colorektal cancer Flashcards
1
Q
Vilka är de vanligaste kolorektala cancarna?
A
Sporadisk cancer
- Koloncancer (60 %)
- Rectalcancer (40 %)
- Appendixcancer - ovanlig
- Analcancer (från hudcellerna)
2
Q
Sporadisk cancer
- Koloncancer (60 %)
- Rectalcancer (40 %)
- Appendixcancer - ovanlig
- Analcancer (från hudcellerna)
Vilka är de vanligaste hereditära cancarna?
A
- Koloncancer 3-5 %
- FAP (Familial Adenamatous Polyposis)
- HNPCC (Lynch syndrome)
3
Q
Cancerutveckling
- Tumörer utvecklas från benigna till maligna förändringar genom en serie mutationer över tid, varje ny mutation gör vävnaden mer instabil och än mer mottaglig för fler mutationer, celldelning över tid ger upphov till detta, främst därför hos äldre
- Kolorektal cancer är ett bra exempel på detta
Femårsöverlevnad?
A
- 60-70 % överlevnad (5 år) genom bättre kirurgi, cellgiftbehandling och hälsa
4
Q
Mutationer
- 22 000 proteinkodande gener och närmare 300 000 beskrivna mutationer
- 125 Mut-driver genes
- 71 tumör supressor genes
- 54 onkogener
Vad är dessa korrelerade till?
A
Ålder
5
Q
Vad är ”Mut driver gene”?
A
- Drivers mutations som skapar tillväxtfördel och räcker med fördel på 0,4 % gentemot andra celler
6
Q
- Utgör de flesta av mutationerna och på platser i genomet där det inte kodas för något protein, påverkar därför inte utveckling av neoplasier
Kallas för?
A
- Passengermutationer
7
Q
- De flesta mutationerna i en tumör kommer tidigt i förloppet, vanligtvis 30-60 gener muterade och 95 % av dessa är enkla basparsmutationer
Hur många drivers krävs i regel för att utveckla cancer kolorektalt?
A
5-8
8
Q
Vilken är den vanligaste mutationen?
A
Basparsmutation
9
Q
Vad är en proto-oncgen och hur kan den ge upphov till cancer?
A
- Proto-oncgen är en normal gen som stimulerar tillväxt
- Oncgen är en gen som ger upphov till cancer
- En muterad proto-oncgen blir en onc-gen
10
Q
- Gen som normalt bromsar tillväxt. En muterad eller utslagen supressorgen kan leda till ohämmad celldelning och dessutom då ackumulering av mutationer
Kallas för?
A
Tumörsupressor
11
Q
När det blir upp till 100 kopior på genen (istället för två)
A
Amplikation
12
Q
När delar av kromosomer bryts av och byter plats?
A
Translokation
13
Q
Mutation där en del av kromosom eller DNA-sekvens förloras, ex P53 som plockas bort
A
Deletion
14
Q
- När en stor del av kromosom kapas. Kan ge förlust eller ge tillväxtfördel. Ex att tumörsupressorgen inaktiveras genom att den separeras från sin promotor
A
Trunkering
15
Q
Hur påverkar mutationerna celltillväxten, ge tre exempel
A
- Cellutveckling – påverkar balans mellan differentiering och celldelning (sker vid APC)
- Cellöverlevnad – muterade celler har bättre förmåga att leva med begränsad tillgång till näring och syre (KRAS, BRAF)
- Genomunderhåll – Muterade celler skyddar sina skadade genom mot apoptos (p53, MLH1, MSH2)
16
Q
Normal mukosa
Hur sker differentiering?
Vad skyddar stamcellerna?
Vad händer vid cellskada?
A
- Stamcellerna i botten som vandrar uppåt, differentierar för att sedan avstötas (apoptos) på toppen
- 5-7 dagar
- Epiteliala stamceller ligger skyddade under mucus i botten på kryptorna.
- Vid DNA-skada initierar stamcellerna apoptos snarare än reparation
17
Q
Tre huvudvägar att skapa instabilitet i genomet vid kolorektal cancer, vilka är detta?
A
- Kromosominstabilitet (CIN), adenoma-carcinoma pathway
- MSI och MMR pathway
- Epigenetisk instabilitet/mutationer och CpG island methylator pathway
18
Q
Huvudvägar att skapa instabilitet i genomet
- Kromosominstabilitet (CIN), adenoma-carcinoma pathway, hur kan detta gå till?
A
- Stegvis progression av genetiska förändringar från adenom till cancer
- Oftast mutation av APC-genen tidigt (Gatekeeper) i botten på krypta – ger tillväxtfördel
- Relativt långsam tillväxt fram till mutation av proto-oncgen – ex KRAS vilka utkonkurrerar cellerna med endast APC-mutation – accelererar
- Nästa mutation kan vara tumörsupressorer; p53, PIK3CA, SMAD4 och LOH (loss of heterozygocity) som driver processen mot malignitet som passerar basalmembran och metastas
19
Q
Vilka huvudvägar för att skapa genomisk instabilitet används vid de olika typerna av cancer?
A
20
Q
Tre huvudvägar att skapa instabilitet i genomet
- MSI och MMR pathway, vad är mekanismen?
A
- Under normal cellreplikation läser DNA-polymeras av en intakt DNA-sträng och använder den som en mall för att skapa en kopia
- Polymeras tittar bakåt under processen för att leta efter fel som korrigeras genom att använda ett endonukleas för att ta bort felaktiga bitar – missmatch repair (MMR)
- När detta inte fungerar ger det upphov till MSI och är den helt uteslutande orsaken till Lynch syndrom (HNPCC) och utgör 15-20 % av sporadisk cancer
21
Q
Tre huvudvägar att skapa instabilitet i genomet
- Epigenetisk instabilitet/mutationer och CpG island methylator pathway, vad är mekanismen?
A
- Förändringar i genuttryck som inte beror på förändringar i DNA-sekvens
- Kemisk process som påverkas av kost, motion, stress vilket leder till att genen uttrycks mer eller mindre
- Oftast metylering (är reversibelt) som styr promotorn framför gen – oftast inaktivering av tumörsupressor
- Påverkar främst fenotyp hos enskild individ och nedärv inte. Finns dock fall – transgenerationell epigenetisk nedärvning – krävs då att förändringarna skett i könsceller
- Vanlig del i utveckling av kolorektal cancer
22
Q
APC-genen (Adenomatous Polyposis Coli)
Både vid spontan och hereditär cancer – tumörsupressor, vad är mekanismen
A
- APC-genen fungerar genom WNT-signalväg. Den normala genen bryter ned Catenin. I den muterade genen ansamlas Catenin vilket stimulerar till proliferation och leder till att adenom eller polyp bildas
- Den ligger också kvar i kryptan vilket skyddar den (genom mucin ovanför) från apoptos och tumörutveckling kan fortsätta
23
Q
- Mutation i APC-gen – utgör 1 % av all CRC
- Ärftligt syndrom men 30 % spontanmuterar
- Sjukdomen debuterar i ungdom med mer än 100 kolonpolyper och leder till cancer (bilden)
Vad beskrivs?
A
- FAP – familial adenomatosis polyposis coli
24
Q
KRAS
- Gener som styr cellproliferation och celldöd
- Muterad i 40 % av sporadisk colorectal cancer
Muterat KRAS gör att LM mot EGFR blir ineffektiva, varför är det så?
A
Längre ned i kedjan
25
Q
- Stoppar celldelningen vid fel i DNA-replikation för reparation. Lyckas inte detta ackumuleras proteinet och apoptos sker
- Vid inaktivering fortsätter skadade celler delas
- Avgörande steg i utveckling från adenom till cancer
Vilket protein?
A
p53
26
Q
Lynch syndrom
- 3-5 % av kolorektal cancer
- Tjocktarmscancer (2-4 %), livmoder, äggstockar och urinvägar
Vad är mekanismen bakom Lynch syndrom?
A
- Dominant ärftlig mutation i flera MMR-gener – 60-80 % risk för kolorektal cancer
- Short tandem repeats (mikrosateliter) är små enheter av repetitivt DNA, om dessa felkodas vid replikation samt att det finns defekt i MMR-systemet kommer dessa ansamlas och ackumuleras och ge MRI och kan ge felaktig funktion i gen om det är proteinkodande del
- Kan avläsas genom analys av MSI i specifika gener för MMR-systemet
27
Q
Metastasering
- Tar årtionden att utveckla
- Tumören släpper iväg miljontals cancerceller dagligen men de flesta dör snabbt
- Kräver många mutationer och förmågor
Ge några exempel på egenskaper som ska utvecklas
A
- Måste lämna klon, gå igenom basalmembran, kärl/lymfbana samt överleva i dessa systemet (ex aggregat med trombocyter) samt ta sig ut från blodkärl, in i nytt organ och klona och tillväxa med egen kärltillväxt
28
Q
Vad kan Loss of heterozygocity/Knudsens innebära vid kolorektal cancer?
A
- Så, DCC(genen) är receptor (och tumörsupressor) för Netrin, och låter cellerna dra iväg på äventyr då den är bunden. Utan bindning hämmar den proliferation och äventyr
- Vid tumörutveckling då LOH sker (deletion av region 21q på kromosom 18), så försvinner DCC, och cellen tappar sina bindningar och kan proliferera och pipa iväg
- Celler som närmar sig ytan inte går i apoptos
