Steroidy Nadnerczowe Teoria

Question 1

Warstwy kory nadnerczy i co wytwarzają

Answer 1

od zewn:

1. Warstwa kłebkowata (zona glomerulosa) -> Mineralokortykoidy
2. Warstwa pasmowata (zona fasciculata) -> Glikokortykoidy
3. Warstwa siatkowata (zona reticularis) -> androgeny nadnerczowe -> DHEA i androstenedion

Question 2

DHEA charakterystyka

Answer 2

1. DHEA ma słabe właściowośći androgenowe
2. Nie wykryto dla niego receptora -> uważa się że jest prohormonem, ktory na obwodzie (głównie w wątrobie) ulega konwersji do testosteronu
3. Istotne źródło testosteronu u kobiet -> odpowiada m.in. za ich owłosienie łonowe w czasie pokwitania
4. DHEA nie jest stosowane terapeutycznie ale popularny składnik suplementów diety (bez recepty)
   - > efekt anaboliczny
5. Badania nie potwierdzają jednoznacznie korzystnego wpływu DHEA na choroby krążenia i nowotworowe
6. Przy nowotworze prostaty użycie niebezpieczne -> może stymulować ↑ tego nowotworu

Question 3

Wrodzony przerost kory nadnerczy

Answer 3

1. zwykle niedobór 21-hydroksylazy -> enzymu niezbędnego do syntezy GKS i MKS
2. Ze względu na niski poziom kortyzolu -> odhamowanie przysadki i ↑ ACTH -> metabolizm produktów posrednich GKS i MKS w stronę androgenów
3. objawy -> nadmiar androgenów
   1) u mężczyzn brak poważniejszych skutków
   2) u kobiet maskulinizacja
   3) przy wiekszym niedoborze zaburzenia spowodowane brakiem MKS i GKS

Question 4

Działanie molekularne aldosteronu

Answer 4

A) typowe

1. receptor zlokalizowany w cytoplaźmie -> wiaże się z nim
2. kompleks ten przenika do jądra komórkowego
3. wiąże sie tam z promotorami na DNA
4. Jednym z najwazniejszych działań jest ↑ ekspresji genów Na+/K+-ATP-azy

B) niegenomowe

1. receptor błonowy (najprawdopodobniej)
2. wg niektórych autorów ten receptor jest odpowiedzialny za remodeling serca po zawałach

Question 5

Działanie aldosteronu

Answer 5

1. NERKI
   1) ↑ resorbcji Na+ i ↑ wydalania K+ w kanaliku dystalnym i cewce zbiorczej przez ↑ ekspresji Na+/K+-ATP-azy i kanałów Na/K/Cl
   2) pobudza produkcję ATP w mitochodriach nerek
   3) zmniejsza produkcję reniny -> pośrednio przez ↑ Na+ i spadek K+ w osoczu
2. INNE
   1) ↑ wchłaniania Na+ i ↑ wydzielania K+ w gruczołach potowych, śliniankach i jelicie (głownie okrężnicy)
   2) ↑ ECF i BP

Question 6

Spironolakton

Answer 6

1. Nieselektywny antagonista receptorów: MR, testosteronowego i progesteronowego
2. Również diuretyk z grupy leków oszczędzających potas
3. Z tego powodu efekt uboczny: ginekomastia u mężczyzn

Question 7

Eplerenon

Answer 7

1. Inhibitor wyłącznie MR

Question 8

Antagoniści MR zastosowanie i uwagi kliniczne

Answer 8

1. Nadczynność kory nadnerczy np. w wyniku gruczolaka, czy przerostu
2. Zmniejszają remodeling i włóknienie w sercu po zawałach i w efekcie zmniejszają śmiertelność pacjentów
3. Podczas stosowania należy monitorować stężenie K+

Question 9

Leczenie niedobórów aldosteronu

Answer 9

1. Wymaga podawania egzogennych MKS a czasem też GKS gdy duże uszkodzenie nadnerczy
2. Aldosteron-> nie wygodny doustnie w użyciu -> szybko ulega inaktywacji w wątrobie
3. Dlatego podawany Fludrokortyzon
   1) fluorowana pochodna kortyzolu
   2) Średnio silne własciowości GKS
   3) Bd silne właściowości MKS

Question 10

Fludrokortyzon działania niepożądane i przeciwwskazania

Answer 10

A) MKS:

1. zaburzenia elektrolitowe -> hipokaliemia
2. obrzęki
3. nadciśnienie tętnicze
4. niewydolność serca

B) GKS -> typowe
-> z tego powodu lek ten należy odstawiać powoli aby nie wywołać niewydolności nadnerczy

C) przeciwwskazania -> jak GKS

Question 11

Mechanizmy działania GKS

Answer 11

1. Pierwszy -> klasyczny, genomowy

2. Drugi -> szybki, niegenomowy

Question 12

Mechanizm klasyczny działania GKS

Answer 12

1. GKS przenikają do cytoplazmy i łaczą się tam ze swoim receptorem -> co wymaga odłączenia się od niego białek opiekuńczych - białek szoku cieplnego
2. Kompleks GKS-receptor ulega fosforylacji, dimeryzacji i przemieszczeniu wzdłuż mikrotubul do jądra komórkowego
3. Tam działa jako czynnik transkrypcyjny
   - > GKS mają wpływ na poziom ekspresji aż ok 10% genów człowieka

Question 13

Przykładowe geny na których ekspresję wpływają GKS

Answer 13

1. ↑ ekspresji aneksyny 1 (=LIPOKORTYNA 1)
   - > hamuje aktywność fosfolipazy A2
2. represja genu proopiomelanokortyny -> ↓ ACTH

Question 14

Inne niż ekspresja genów mechanizmy klasyczne działania GKS

Answer 14

• > wchodzenie w interakcje kompleksu GKS-receptor z białkami będącymi częścią kompleksu transkrypcyjnego
• > w tych reakcjach kompleks GKS-receptor ma troche inna konformację niż gdy oddziałuje z DNA

1. Transrepresja
2. Transaktywacja

Question 15

Transaktywacja przykłady

Answer 15

1. Interakcja kompleksu GKS-receptor z czynnikiem transkrypcyjnym Stat-5 -> ↑ ekspresji genów stymulowanych przez GH

Question 16

Transrepresja przykłady

Answer 16

Wchodzi w reakcje z:

1) białkiem aktywacyjnym 1 (AP-1)
2) czynnikiem jądrowym κB (NF-κB)
3) czynnikiem regulującym interferon 3 (IRF-3) - > skutkuje to ↓ produkcji prozapalnych cytokin, molekuł adhezyjnych czy ekspresji iNOS i iCOX

Question 17

Mechanizm niegenomowy działania GKS

Answer 17

1. Może do niego dochodzić przez:
   1) Nieswoiste oddziaływanie GKS z błoną komórkową
   2) Translokacja GKS-GR do błony komórkowej z cytozolu
   3) Działanie za pośrednictwem dodatkowego recpetora błonowego -> albo przypiętego do bł. kom. wariantu GR -> inaczej przycięty (split wariant)
   - > przez SRP -> signal recognition particle i SRP receptor= docking protein w ER
   - > rozpoznaje to białko w ER

I stop-transfer sequence -> zatrzymuje się w błonie i bd transportowany na zewnątrz

Question 18

Niegenomowe działania GKS - przykłady

Answer 18

1. Szybki rozkurcz mięśniówki gładkiej w drogach oddechowych
2. Szybkie zahamowanie wydzielania insuliny z komórek beta trzustki
3. Szybka aktywacja eNOS

Question 19

Działanie GKS

Answer 19

1) Na układ immunologiczny
1. przeciwzapalne
2. przeciwuczuleniowe
3. immunosupresyjne (w większych dawkach)
4. przeciwobrzękowe (uszczelniają naczynia krwionośne)

2) Metaboliczne
1. ↑ glikogenolizy
2. ↑ glukoneogenezy (diabetogenne)
3. Nasilenie lipolizy wywołanej katecholaminami
4. Rozpad białek mięśni i uwolnienie aminokwasów

3) Na inne hormony
1. resztkowe MKS -> zatrzymanie Na+ i utrata K+
2. antagonistyczne do wit. D (↑ wydalania Ca2+)
3. ↓ wewnątrzwydzielniczej funkcji gonad
4. poprawiają reaktywność naczyń i oskrzeli na aminy katecholowe

4) na krew i naczynia
1. ↑ PLT
2. przejściowy ↑ WBC
3. długoterminowo: leukopenia
4. ↓ Limfocytów i Eozynofili

5) na inne układy
1. Antyproliferacyjne
2. Euforyzujące, a przewlekle stosowane propsychotyczne
- > ↓ reaktywności ustroju -> ↑ możliwości radzenia sb ze stresem
3. Przeciwwymiotne
4. ↑ wydzielania żołądkowego
5. ↓ znolności osteoblastów do syntezy nowej kości

Question 20

Wskazania do stosowania GKS

Answer 20

1) Choroby o tle immunologicznym
1. choroby autoimmunologiczne np. kolagenozy (w tym RA), plamica małopłytkowa, anemie autoimmuno
2. wstrząs anafilaktyczny
3. uczulenia np. na leki, nieżyt nosa
4. choroba posurowicza
5. pacjenci po przeszczepach
6. choroby o tle zapalnym
7. zespół nefrotyczny
8. choroby skóry np. egzema, łuszczyca
2) Astma oskrzelowa
3) Choroba Addisona (terapia substytucyjna)
4) Choroba Crohna
5) Nowotwory np. białaczki i chłoniaki
6) Obrzęk mózgu -> powodują ↓ ciśnienia śródczaszkowego
7) ARDS i niekardiogenny obrzęk płuc

Question 21

Działania niepożądane po długim stosowaniu GKS

Answer 21

1. jatrogenny zespół Cushinga
2. Nadkażenia bakteryjne lub grzybicze i uaktywnienie zakażeń utajonych
3. zaostrzenie przebiegu choroby wrzodowej
4. HORMONALNE I METABOLICZNE
   1) osteoporoza
   2) rozstępy skórne
   3) atrofia mięśni
   4) cukrzyca
5. KREW i KARDIO
   1) obrzęki
   2) Nadciśnienie tętnicze i hipokaliemia ( przez działanie MKS)
   3) zakrzepica
   4) upośledzenie gojenia się ran
6. Z oczu i CNS
   1) jaskra
   2) zaćma
   3) objawy nadciśnienia śródczaszkowego -> przewlekle, w duzych dawkach
   - > mogą wywoływać obj. tzw. pseudoguza mózgu -> aktywacja wykrzepiania
   4) zmiany psychiczne -> stany hipomaniakalne, depresja, euforia
7. Po nagłym odstawieniu długo stosowanych-> niewydolność kory nadnerczy przez ↓ CRH i ACTH

Question 22

Przeciwwskazania do podania/stosowania GKS

Answer 22

1. ZAKAŻENIA
   1) Ostre choroby zakaźne
   2) Czynna postać gruźlicy -> ale są wyjątki np gruźlicze ZOMR czy zapalenie osierdzia
2. ZAGROŻENIE KRWAWIENIEM
   1) stany pooperacyjne
   2) choroba wrzodowa dwunastnicy
3. ENDOKRYNY
   1) obrzęk śluzowaty w niedoczynności tarczycy
   2) choroba Cushinga
   3) cukrzyca
   4) osteoporoza
4. NERWOWY I OKO
   1) jaskra
   2) zaćma
   3) psychozy
   4) Myasthenia gravis
5. INNE
   1) nadciśnienie tętnicze
   2) ciąża

Question 23

Zasady kliniczne stosowania GKS

Answer 23

1. W terapii długoterminowej optymalnie GKS podaje się co 48h w jednorazowej dawce rano
2. Drogi podania:
   1) doustna
   2) i.m.
   3) i.v.
   4) wziewnie
   5) miejscowo np. w postaci maści

Question 24

Aminoglutetymid

Answer 24

1. Inhibitor CYP11A1 i aromatazy
   - > hamuje powstawanie pregnenolonu z cholesterolu i syntezę wszystkich hormonów steroidowych
   - > przez aromatazę hamuje dodatkowo powstawanie estrogenów
2. Zastosowanie:
   1) rak sutka z przerzutami
   2) nowotwory kory nadnerczy
   3) wraz z innymi lekami w chorobie Cushinga

Question 25

Metyrapon

Answer 25

1. Inhibitor 11beta-hydroksylazy
   - > hamuje powstawanie GKS i MKS
   - > przesuwa syntezę hormonów nadnerczy w kierunku androgenów
2. Zastosowanie:
   1) czasem w chorobie Cushinga

Question 26

Ketokonazol

Answer 26

1. Inhibitor 17,20-liazy steroidowej
   - > lek przeciwgrzybiczny
   - > hamuje powstawanie androgenów nadnerczowych -> może wywołać ginekomastię
2. Zastosowanie:
   1) pomocniczo w leczeniu nowotworów prostaty
   2) pomocniczo w leczeniu endogennego zespołu Cushinga

Question 27

Trilostan

Answer 27

1. Inhibitor dehydrogenazy 3beta-hydroksysteroidowej
2. Zastosowanie:
   1) wycofany u ludzi
   2) dawniej stosowany w terapii choroby Cushinga